Особенности фетоплацентарного комплекса и перинатальные исходы у беременных, перенесших СOVID-19

ВВЕДЕНИЕ

Пандемия СOVID-19, продолжавшаяся с марта 2020 г. по май 2023 г., стала серьезнейшим вызовом не только для систем здравоохранения различных стран и медицинской науки, но, безусловно, для всего человечества. СOVID-19 может иметь целый спектр негативных и не всегда предсказуемых последствий для здоровья переболевших, в том числе для беременных, плодов и новорожденных детей. В начале пандемии СOVID-19 точная степень рисков во время беременности была весьма неопределенной[1–3].

Многочисленные исследования подтверждают, что беременные и новорожденные относятся к группам особого риска осложнений[1–4]. Во время беременности отмечается пониженный статус иммунной системы матери, при котором иммунореактивность женщины подавлена, что делает мать уязвимой для инфекционных заболеваний и повышает риск заражения, включая SARS-CoV-2[1, 4]. Исследования косвенных побочных эффектов COVID-19 показали, что беременные женщины подвергаются бо́льшему потенциальному риску[5]. Материнская летальность, мертворождение, прерывание беременности, эктопическая локализация плодного яйца и послеродовые осложнения, в том числе депрессия, во время пандемии значительно выросли, хотя симптомы и тяжесть COVID-19 в основном соответствовали легкой и среднетяжелой формам заболевания[1, 5]. Примерно у трети беременных инфекция протекает бессимптомно.

В проспективном исследовании INTERCOVID, проведенном консорциумом INTERGROWTH-21^st для оценки связи между COVID-19 и материнскими и неонатальными исходами, участвовали 43 госпиталей из 18 стран[1]. Всего были проанализированы исходы у 706 беременных с диагнозом COVID-19 и 1424 беременных женщин без диагноза COVID-19, все пациентки — со схожими демографическими характеристиками (средний возраст 30,2 ± 6,1 года). Избыточная масса тела к началу беременности имела место у 323 (48,6%) женщин с диагнозом COVID-19 и 554 (40,2%) без этого заболевания. Женщины с COVID-19 подвергались более высокому риску преэклампсии/эклампсии (OP = 1,76; 95% ДИ 1,27–2,43), тяжелых инфекций (ОР = 3,38; 95% ДИ 1,63–7,01), госпитализации в ОРИТ (ОР = 5,04; 95% ДИ 3,13–8,10), летальности (ОР = 22,3; 95% ДИ 2,88–172), преждевременных родов (ОР = 1,59; 95% ДИ 1,30–1,94), досрочного родоразрешения по медицинским показаниям (ОР = 1,97; 95% ДИ 1,56–2,51), тяжелой неонатальной заболеваемости (ОР = 2,66; 95% ДИ 1,69–4,18) и перинатальной смертности (ОР = 2,14; 95% ДИ 1,66–2,75). Лихорадка и одышка любой продолжительности при COVID-19 были связаны с повышенным риском тяжелых осложнений у матери (ОР = 2,56; 95% ДИ 1,92–3,40) и неонатальных осложнений (ОР = 4,97; 95% ДИ 2,11–11,69). При бессимптомном течении заболевания отмечался более высокий риск только материнской заболеваемости (ОР = 1,24; 95% ДИ 1,00–1,54) и преэклампсии (ОР = 1,63; 95% ДИ 1,01–2,63). В этом же исследовании установлено, что среди женщин с положительным ПЦР-результатом (98,1%) положительный тест также был у 54 (13%) их новорожденных. Причем кесарево сечение (ОР = 1,63; 95% ДИ 1,01–2,63), даже без грудного вскармливания новорожденных, ассоциировалось с повышенным риском положительного результата теста у новорожденных[1].

Что касается наиболее частого и грозного осложнения гестации — гипертензивных нарушений, в том числе преэклампсии, у беременных с COVID-19 интересным представляется исследование J.I. Rosenbloom и соавт.[6], в котором из состоявшихся с 1 июня по 30 ноября 2020 г. 1856 родов 83 (4,5%) рожениц были инфицированы COVID-19. В исходных характеристиках (возраст, раса, паритет, табакокурение, наличие хронической артериальной гипертензии, диабета) между инфицированными и COVID-19-негативными женщинами различий не было. Пациенты с инфекцией COVID-19 имели почти двукратный риск развития гестационной гипертензии и преэклампсии (ОШ = 1,93; 95% ДИ 1,13–3,31). Однако инфекция COVID-19 не была связана с тяжестью гипертензивных нарушений, а тяжесть течения болезни не была связана с развитием гипертензии. Среди пациентов с COVID-19 и преэклампсией в родах средний интервал от постановки диагноза COVID-19 до родов составлял 3,8 нед (0,29–11,5).

Интересные данные были получены J.E. Triebwasse и соавт., использовавшими в качестве маркера инфицирования COVID-19 не только ПЦР-тест, который, по мнению авторов, не отражает роль вируса в патогенезе осложнений, а уровень антител к SARS-CoV-2[7]. У серопозитивных пациентов вероятность диагностирования гипертензивных осложнений во время беременности была не выше (ОР = 0,93; 95% ДИ 0,80–1,08) по сравнению с серонегативными пациентами. Не было различий ни в тяжести преэклампсии в зависимости от серологического статуса, ни в риске гестационной артериальной гипертензии в зависимости от тяжести COVID-19. При анализе чувствительности (n = 3324) не было обнаружено связи между серопозитивностью и преэклампсией (ОР = 0,91; 95% ДИ 0,60–1,38). ПЦР-тест был положительным у 37,1% серопозитивных пациентов против 1,1% серонегативных пациентов. Инфекция SARS-CoV-2 с помощью ПЦР также не была связана с гестационной артериальной гипертензии (скорректированный ОР = 0,99; 95% ДИ 0,80–1,22). Авторами установлено, что риск гипертензивных нарушений при беременности не зависит от времени заражения по триместрам между пациентами с положительными и отрицательными результатами ПЦР.

Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно публикаций на тему особенностей состояния фетоплацентарной системы на протяжении беременности у женщин, перенесших данную инфекцию при пролонгировании беременности.

Цель данного исследования — анализ особенностей комплексной лабораторно-инструментальной оценки состояния фетоплацентарного комплекса и перинатальные исходы у беременных, перенесших COVID-19, в разные сроки гестации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 700 беременных: 625 женщин, перенесших COVID-19 разной степени тяжести на разных сроках гестации (основная группа) и 75 беременных, не болевших COVID-19 и не иммунизированных (группа сравнения). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), протокол № 01-21 от 22.01.2021, соответствует этическим стандартам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013). Все участницы исследования подписывали информированное согласие.

Беременные, перенесшие COVID-19, были разделены на группы в зависимости от срока гестации: I триместр — 32 (5,1%) женщины, II триместр — 168 (26,9%), III триместр — 425 (68,0%).

Одноцентровое проспективное когортное сравнительное исследование осуществлено с апреля 2020 г. по март 2023 г. Проведено обследование 625 беременных, перенесших COVID-19 разной степени тяжести на разных сроках гестации, наблюдавшихся и родоразрешенных в ГКБ имени С.С. Юдина Департамента здравоохранения Москвы. Все пациентки обследованы в соответствии с утвержденными Минздравом России клиническими рекомендациями по профилю «Акушерство».

Критерии включения в основную группу: подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании; подтвержденная COVID-19 во время беременности; отрицательный результат ПЦР на SARS-CoV-2 на момент родоразрешения. Критерии включения в группу контроля: отсутствие COVID-19 во время беременности; подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование для всех пациенток: возраст моложе 18 лет и старше 45 лет, тяжелая соматическая патология, аутоиммунные заболевания, многоплодная беременность, хромосомные аномалии плода.

Всем пациенткам проводилось ультразвуковое обследование, включающее эхографию с биометрией в соответствии с принятыми протоколами для срока гестации, 1-е и 2-е скрининговые исследования по программе Astraia и по протоколам, принятым в Москве; допплерометрия в маточных артериях, артерии пуповины, средней мозговой артерии, венозном протоке плода; оценка локализации, толщины и структурности плаценты; количества и качества околоплодных вод; кардиотокография. По результатам первичного ультразвукового обследования по показаниям проводили неинвазивное пренатальное тестирование, терапевтический амниоцентез и амниодренирование.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.6.5 («Статтех»). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при менее 50 обследуемых) или Колмогорова–Смирнова (при более 50 обследуемых). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁–Q₃). Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона и точного критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Возраст всех беременных основной и контрольной групп распределялся в диапазоне 19–39 лет. Медиана среднего возраста в основной группе составила 28 (Q₁–Q₃ 19–39), что достоверно не отличалось от женщин контрольной группы — 27 (20–39) лет (р > 0,05). Первородящих в основной группе было 283/625 (45,28%), в контрольной — 39/75 (52,0%). Показатели акушерско-гинекологического и соматического анамнеза были практически одинаковыми во всех группах. Предыдущие роды закончились у повторнородящих основной и контрольной групп путем операции кесарева сечения также с практически одинаковой частотой (39/342 (11,4%) и 5/36 (13,9%)) по слабости родовой деятельности, дистрессу плода, тазовому предлежанию. Из соматической патологии следует отметить прежде всего частоту нарушений жирового обмена с индексом массы тела > 30 кг/м², которая в основной группе составила 129/675 (19,1%), а в группе контроля — 5/75 (6,7%) (р = 0,020).

Степень тяжести заболевания COVID-19 в зависимости от триместра гестации различалась (табл. 1), но следует отметить, что в нашем исследовании не было пациенток с тяжелым течением COVID-19.

Таблица 1

Распределение женщин основной группы, перенесших COVID-19, по срокам гестации на момент заболевания

Наибольшая частота легкой формы COVID-19 отмечалась в I и III триместрах гестации (68,75 и 70,12%). Во II триместре у пациенток более чем в половине наблюдений отмечалось среднетяжелое течение заболевания. При анализе клинической симптоматики заболевания выявлено повышение температуры тела у 398/675 (63,7%) беременных (субфебрилитет — у 106/398 (39,45%), фебрилитет — у 241/398 (60,55%)), у большинства — озноб, недомогание и миалгия, у оставшихся 227/675 (36,32%) пациенток лихорадки не было. У 112 (17,9%) женщин возникло тахипноэ на фоне пневмонии (частота дыхания > 18 в минуту). По данным компьютерной томографии диагноз пневмонии подтвердился у 205/675 (32,8%) беременных, преимущественно пневмония была двусторонней (n = 123/205; 60,0%), односторонняя пневмония с локализацией в правом легком диагностирована у 78/205 (38,0%) пациенток, в левом легком — у 4 (2,0%), гидроторакс присоединился у 11 (5,4%).

После выздоровления пациентки продолжали наблюдение в амбулаторно-поликлинических условиях. Особенности течения гестации и особенностей состояния фетоплацентарной системы представлены в табл. 2. Статистически достоверно отличалась частота практически всех параметров нарушения состояния фетоплацентарного комплекса, причем наиболее значимыми по сравнению с контрольной группой оказались различия в частоте нарушений маточно-плацентарного кровотока, особенно среди женщин, перенесших COVID-19 в первую половину гестации, нарушений мозгового кровотока плода (признаки централизации в сроки более 32 нед), гестационного сахарного диабета (среди всех групп женщин с COVID-19), анемии разной степени тяжести. Значимой оказалась также частота маловодия, причем в 19 (16,1%) наблюдениях из 118 это было выраженное маловодие и ангидрамнион в III триместре гестации. Следует обратить внимание на достоверно более высокую частоту преждевременного созревания плаценты у беременных основной группы, ретрохориальных гематом среди болевших COVID-19 в ранние сроки гестации, преждевременного излития околоплодных вод при недоношенной беременности.

Таблица 2

Особенности состояния фетоплацентарной системы у беременных после перенесенного COVID-19

Обращает на себя внимание большая частота тромботических осложнений у женщин, особенно перенесших COVID-19 в сроки 22–28 нед беременности, что требует расширения показаний к профилактике данного вида патологии у женщин, перенесших даже легкие и среднетяжелые формы заболевания, в том числе с применением подкожно препаратов низкомолекулярного гепарина в профилактической дозировке. Трем (5,4%) женщинам с многоводием потребовалось проведение амниодренирования.

При анализе перинатальных исходов нами были получены данные, представленные в табл. 3. Следует отметить, что у 91 (14,56%) новорожденного, матери которых перенесли COVID-19 в III триместре гестации, при рождении были признаки внутриутробного инфицирования и рентгенологически подтверждена внутриутробная пневмония.

Таблица 3

Перинатальные исходы у обследованных женщин

Интересным представляется анализ спектра выявленных антенатально или при рождении пороков развития (табл. 4) в зависимости от тяжести заболевания. Все женщины с выявленными аномалиями болели COVID-19 в первой половине беременности.

Таблица 4

Спектр выявленных пороков развития у детей от матерей, перенесших COVID-19

Новорожденные с выявленной хирургической патологией были переведены для оперативного лечения в профильные учреждения.

ОБСУЖДЕНИЕ

В связи с высокой медико-социальной значимостью последствий пандемии COVID-19 безусловно важно продолжать исследования по определению как краткосрочного непосредственного влияния перенесенного заболевания на течение беременности и исходы родов для матери и плода, так и долгосрочных последствий для здоровья женщины и ребенка[12–15].

Особенностям состояния фетоплацентарной системы у переболевших женщин (так называемый «постковидный» период гестации) посвящено не так много исследований, как изучению непосредственно острого заболевания[4, 5, 8, 12, 13, 15].

Что касается риска для плода не только вертикальной передачи вируса, но и других нарушений внутриутробного состояния, то в этой связи интересны данные У.Л. Петровой и соавт., установивших, что «перенесенная инфекция COVID-19 во время беременности в бессимптомной, легкой и среднетяжелой форме повышает вероятность рождения недоношенных новорожденных, развитие геморрагического синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний, специфичных инфекций для неонатального периода, образования церебральных кист, межпредсердных сообщений и госпитализации в отделение патологии новорожденных, но не вызывает тяжелые аномалии развития и летальный исход у новорожденных. Трансплацентарная передача вируса SARS-CoV-2 происходит в единичных случаях и не характерна для новой коронавирусной инфекции»[8]. Авторы также предложили алгоритм ведения беременных после перенесенной коронавирусной инфекции с учетом возможного негативного влияния на состояние плода: через 14–21 день после выписки из стационара рекомендуется проведение дополнительного допплерометрического и ультразвукового исследований с целью своевременного выявления фетоплацентарных и/или маточно-плацентарных нарушений, задержки роста плода, оценки индекса амниотической жидкости. Данные, полученные Н.Р. Гашимовой и соавт. на основании исследования в пуповинной крови новорожденных интерлейкинов-1α, -6, -8, -10, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли-α, интерферона-γ, клеточных маркеров (CD86, CD80, CD4, CD25, CD25, CCR7), показали, что при COVID-19 имеет место синдром фетального воспалительного ответа, который характеризуется активацией фетальной иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Тяжесть заболевания у беременной не коррелирует с тяжестью течения синдрома фетального воспалительного ответа в неонатальном периоде и может варьировать от минимальных изменений на уровне лабораторных показателей до развития осложнений со стороны органов и систем[9]. Было также обнаружено снижение размеров вилочковой железы у новорожденных на фоне COVID-19 у матери.

По результатам метаанализа 2021 г., включившего обзор 39 исследований, перинатальные исходы при COVID-19 у матери имеют очень широкий разброс частоты: дистресс плода — 7,8–61,1%, задержка роста плода — 1,2–9,0%; мертворождение — 0,6–2,4%; низкая масса тела при рождении — 5,3–47,4%; оценка по шкале Апгар на 5-й минуте менее 7 баллов — 2,2%; неонатальная асфиксия — 0,6–1,8%; поступление новорожденных в отделение реанимации и интенсивной терапии — 10,0–76,9%; неонатальная летальность — 0,3–2,4%; положительный ПЦР-тест у новорожденных (при острой инфекции у матери) — 2–7%[10]. В нашем исследовании задержка роста плода (ранняя и поздняя) была выявлена в 162 (25,92%) наблюдениях против 8 (10,67%) среди женщин контрольной группы. При этом среди нарушений гемодинамики у переболевших COVID-19 преобладали нарушения маточно-плацентарного кровотока (211 (34,24%) случаев), что в 3,7 раза больше, чем среди женщин контрольной группы.

Частота дистресса плода (по данным кардиотокограммы) была достоверно выше в группе женщин, перенесших COVID-19, — 62 (9,92%) против 1 (1,33%) случая в контрольной группе, причем наиболее часто это отмечалось при заболевании во II и III триместрах, но и среди беременных, болевших в ранние сроки, у которых гестация осложнилась признаками плацентарной недостаточности (задержка развития плода, нарушения гемодинамики, нарушение структурности плаценты и т.д.), данное осложнение также имело место. Тяжелая неонатальная асфиксия была у 4 (0,64%) новорожденных основной группы, всем была проведена терапевтическая гипотермия.

Интересен тот факт, что у 14 (2,24%) новорожденных были выявлены пороки развития и структурные аномалии, на возможность которых также указали S. Hernández-Díaz и соавт.[5]. Авторы показали, что частота пороков развития у беременных с инфекцией SARS-CoV-2 составила 4,4% против 1,8% у женщин с отрицательными серологическими тестами на данную инфекцию. Причем и в нашем исследовании, и по данным S. Hernández-Díaz и соавт.[5] спектр мальформаций не был специфичен.

Ю.А. Косолаповой и соавт. (2022) установлено, что частота перинатальных осложнений у детей, матери которых перенесли COVID-19, зависит от срока беременности и была выше у новорожденных, матери которых перенесли новую коронавирусную инфекцию в 1 триместре[16]. При этом частота инфекционно-воспалительных заболеваний была выше у детей, чьи матери перенесли COVID-19 в III триместре. Нарушения ранней неонатальной адаптации новорожденных у женщин, перенесших COVID-19 во время беременности, могут быть обусловлены как инфекционными, так и неинфекционными факторами, осложняющими течение беременности и родов. Нами также установлено, что у 91 (14,56%) новорожденного, матери которых перенесли COVID-19 в III триместре гестации, при рождении были признаки внутриутробного инфицирования и рентгенологически подтверждена внутриутробная пневмония, в отличие от женщин, переболевших до 28 нед гестации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из полученных нами данных и анализа данных литературы можно сделать заключение, что краткосрочные и долгосрочные последствия для развития детей от матерей, переболевших во время беременности COVID-19, являются настораживающими, требующими дополнительного диагностического поиска и динамического постнатального наблюдения. Особого внимания заслуживает возможность влияния не только вируса, но и цитокинового воздействий, нарушений тканевой оксигенации, микроциркуляции, гипертермии и, наконец, диагностических и терапевтических воздействий на беременную как факторов риска пороков развития и аномалий строения.

После перенесенного заболевания женщины нуждаются по меньшей мере в тщательном постковидном наблюдении, профилактике возможных тромботических осложнений, мониторировании роста и состояния плода, проведении экспертного ультразвукового исследования в сроки проведения скрининга, а также в 30 и 36 нед.

Поступила: 03.07.2023

Принята к публикации: 11.08.2023