В настоящее время одной из наиболее актуальных мировых проблем является инфекция, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, которая сегодня приобретает не только медицинское, но и социальное значение. 11 марта 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения объявлена пандемия новой коронавирусной инфекции. Одним из важнейших и волнующих мировое сообщество вопросов является потенциальный вклад этой инфекции в формирование здоровья потомства. В связи с этим в качестве приоритетных рассматриваются научные исследования, посвященные изучению влияния COVID-19 на репродукцию, течение беременности, развитие плода и состояние новорожденного.
Крупномасштабный метаанализ, проведенный в 2021 г., включивший 128 176 небеременных женщин и 10 000 беременных с подтвержденными случаями заболевания COVID-19, показал, что для беременных пациенток характерны те же клинические проявления COVID-19, что и у небеременных женщин. Наиболее часто диагностируемым симптомом (89% случаев) у беременных явилась пневмония. Следует обратить особое внимание на более высокие показатели витальных нарушений и летальности в группе беременных женщин по сравнению с небеременными[1].
Первоначальные данные свидетельствовали об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития у плода и осложнений беременности у женщин, которые перенесли COVID-19 в I триместре[2], в то же время у переболевших на более поздних сроках гестации увеличивалась частота преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов, перинатальных потерь[3–5].
В настоящее время опубликованы результаты исследования о выявленных изменениях в плацентах после перенесенной COVID-19 вне зависимости от срока манифестации инфекции. К ним относятся децидуальные и тромботические васкулопатии, аваскулярные ворсины, отложения периворсинкового фибрина, межворсинковые тромбы и инфаркты ворсин, воспалительные изменения (виллит и интервиллузит), которые приводят к уменьшению перфузии крови в ворсинах плаценты, развитию хронической гипоксии плода и могут быть причиной возникновения инфекционно-воспалительного заболевания у новорожденного[6]. Последние данные свидетельствуют о том, что даже бессимптомное течение COVID-19 у беременной не исключает развития осложнений гестационного процесса и патологии фетоплацентарного комплекса (ФПК)[7]. Вопрос о трансплацентарной передаче вируса SARS-CoV-2 до сих пор обсуждается мировым сообществом, учитывая противоречивость имеющихся научных данных[8–13].
Представленные в литературе метаанализы о состоянии здоровья детей, рожденных у матерей с COVID-19, демонстрируют высокую частоту преждевременных родов (35,3%) и связанных с этим респираторных нарушений у новорожденных[14, 15], которые требуют госпитализации в отделение интенсивной терапии[16]. Вертикальная передача вируса от матери новорожденному не превышает 8% наблюдений, а в случае заражения SARS-CoV-2 новорожденные переносят инфекцию бессимптомно[17]. В некоторых исследованиях тяжесть состояния детей связывают с воспалительными изменениями в плаценте, вызвавшими фетоплацентарную недостаточность (ФПН) и снижение барьерной функции, васкулопатией на фоне гиперкоагуляции и тромботических изменений у матери, что приводит к гипоксии и инфицированию плода и развитию патологических состояний у новорожденного[18, 19].
Таким образом, беременные, инфицированные SARS-CoV-2, имеют высокий риск рождения детей с перинатальной патологией. Учитывая немногочисленные данные литературы о состоянии здоровья новорожденных у матерей с манифестацией COVID-19 в разные сроки беременности, необходимо проведение дальнейших исследований для определения механизмов влияния COVID-19 на беременность, плаценту и связанные с этим осложнения у плода и новорожденного.
Цель исследования — изучить состояние здоровья новорожденных у матерей, перенесших COVID-19 в разные сроки беременности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведена оценка состояния здоровья в раннем неонатальном периоде 162 новорождённых, родившихся у женщин, переболевших COVID-19 во время беременности и не имевших клинических проявлений заболевания к моменту родоразрешения. Все новорождённые были разделены на три группы в зависимости от сроков манифестации инфекции у матери. В 1-ю группу были включены 38 детей, матери которых перенесли COVID-19 в I триместре беременности; во 2-ю группу вошли 74 ребенка, родившихся у матерей с манифестацией инфекции вo II триместре беременности; 3-ю группу составили 50 новорождённых, матери которых заболели COVID-19 в III триместре беременности.
Обследование детей включало выявление патологических состояний путем анализа клинико-анамнестических данных, результатов лабораторного и инструментального исследований.
В основу математической обработки материала положены методы медицинской статистики. Группы сравнивали с помощью непараметрических критериев (точный критерий Фишера, χ2) и определения отношения шансов. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Вычисления проводили с использованием пакета стандартных и оригинальных статистических программ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У 152 (93,8%) беременных отмечалось легкое течение заболевания, клинически проявляющееся гипертермией, кашлем, катаральными явлениями; 10 (6,2%) женщин переболели COVID-19 в среднетяжелой форме в виде одно- или двусторонней пневмонии, потребовавшей стационарного лечения. У подавляющего большинства матерей (92,6%) беременность протекала с осложнениями (табл. 1), наиболее частыми из них были угроза прерывания беременности (37%), гестационный сахарный диабет (ГСД) (32,1%), инфекционно-воспалительные заболевания (31,5%), анемия (25,9%), ранний токсикоз (23,4%) и ФПН (14,8%).
Таблица 1
Осложнения гестации у беременных
Примечание. р < 0,05: по сравнению с *1-й группой, со +2-й группой.
ГСД чаще встречался у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с беременными 3-й группы (табл. 1). Более чем у трети пациенток имела место угроза прерывания беременности, причем наиболее часто это осложнение гестации отмечалось в 3-й группе. Ранний токсикоз встречался чаще у беременных 1-й и 2-й групп по сравнению с 3-й группой. Вопрос о сочетанном влиянии раннего токсикоза и SARS-CoV-2 на формирование и функционирование ФПК требует проведения дополнительных исследований. Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности статистически значимо чаще диагностировались у матерей 2-й и 3-й групп по сравнению с пациентками 1-й группы. Анемия в 5–7 раз чаще выявлялась у женщин, перенесших COVID-19 во II и III триместрах беременности, по сравнению с пациентками, заболевшими в I триместре. ФПН имела место в 14,8% наблюдений, причем статистически значимо чаще это осложнение отмечалось у беременных 1-й и 3-й групп по сравнению с пациентками 2-й группы. Гестационная артериальная гипертензия и холестатические гепатозы беременных встречались в единичных наблюдениях, их частота не имела статистически значимых различий у пациенток 3 групп.
В целом, частота гестационных осложнений у беременных с COVID-19 не имела статистически значимых различий в зависимости от сроков манифестации заболевания. Однако при более раннем инфицировании SARS-CoV-2 чаще отмечались такие осложнения, как угроза прерывания, ГСД, ранний токсикоз, ФПН, что, по-видимому, связано с формированием васкулопатий в системе ФПК в эти сроки гестации. Позднее инфицирование беременной было сопряжено с высокой частотой инфекционно-воспалительных заболеваний, угрозы преждевременных родов, анемии, ФПН, которые были следствием воспалительных изменений в плаценте в сочетании с неблагоприятным воздействием вируса на иммунную систему матери и присоединением сопутствующих инфекционных заболеваний.
Роды были самопроизвольными в 108 (66,7%) наблюдениях, путем операции кесарева сечения были родоразрешены 54 (33,3%) пациентки, из них в 8 (14,8%) случаях она была проведена в экстренном порядке в связи со слабостью родовой деятельности или прогрессирующей ФПН. Преждевременные роды регистрировались только у пациенток 1-й и 3-й групп с частотой 10,5% и 8% соответственно, основной причиной которых у пациенток с COVID-19 в нашем исследовании явилась прогрессирующая ФПН.
При анализе состояния здоровья новорожденных выделенных групп (табл. 2) установлено, что частота патологических состояний составила от 59,4% до 64,0% и не имела статистически значимых различий в зависимости от сроков манифестации заболевания у матери.
Таблица 2
Патологические состояния у новорожденных (по группам)
Примечание. *р < 0,05 по сравнению со 2-й группой.
Одними из основных патологических состояний в раннем неонатальном периоде были преходящие нарушения углеводного обмена с преобладанием этой патологии в 1-й и 2-й группах (табл. 2), что коррелирует с более высокой частотой ГСД у матерей. Задержка внутриутробного роста и недостаточность питания имели место только у новорожденных 1-й и 3-й групп и коррелировали с ФПН. Перинатальные поражения центральной нервной системы, обусловленные в основном перенесенной гипоксией и асфиксией, чаще отмечались у детей 3-й группы по сравнению с новорожденными 1-й и 2-й групп. Симптомы дыхательной недостаточности на фоне течения респираторного дистресс-синдрома, транзиторного тахипноэ и врожденной пневмонии имели место только у новорожденных 1-й и 3-й групп и коррелировали с угрозой прерывания беременности, ФПН и частотой преждевременных родов. Клинико-лабораторные симптомы внутриутробной инфекции достоверно чаще выявлялись у новорожденных 1-й и 3-й групп по сравнению с детьми 2-й группы. Наибольшая частота врожденных пороков развития имела место у детей, чьи матери перенесли COVID-19 в I триместре беременности, они в основном были представлены врожденными пороками сердца и почек.
Необходимость проведения этапного лечения в профильных неонатальных стационарах была выше у новорожденных, матери которых перенесли COVID-19 в I или III триместрах беременности (табл. 2), что свидетельствует о более серьезных нарушениях в состоянии их здоровья и потребности в более длительном лечении и реабилитации по сравнению с детьми от матерей, переболевших COVID-19 во II триместре.
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на то что Всемирная организация здравоохранения официально объявила о завершении пандемии COVID-19, научные исследования, направленные на анализ характеристик вируса SARS-CoV-2 и его влияния на организм человека, продолжаются. Изучение воздействия COVID-19 на репродуктивное здоровье, течение беременности и состояние новорожденного сохраняет свою актуальность для врачей акушеров и неонатологов.
По данным многочисленных обзоров, у беременных COVID-19 чаще протекает бессимптомно или в легкой форме, а клинические проявления такие же, как и у небеременных женщин[1, 21, 22], что было подтверждено в нашем исследовании. Во всем мире зафиксировано, что беременные женщины, которые заболели COVID-19 и находились в острой стадии заболевания, имели высокий риск госпитализации в отделения интенсивной терапии и развития таких осложнений гестации, как преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды, развитие ФПН и преэклампсии, которые способствовали увеличению частоты оперативных родоразрешений путем операции кесарева сечения[23]. По нашим данным, у женщин, переболевших COVID-19 в разные сроки беременности и не имеющих клинических проявлений инфекции к моменту родов, также отмечалась высокая частота угрозы прерывания беременности или преждевременных родов (52%). Частота преждевременных родов у женщин, которые переболели COVID-19 в I и III триместрах беременности, была сопоставима с общепопуляционным значением, однако во всех случаях причиной досрочного родоразрешения была прогрессирующая ФПН.
Наиболее частое развитие ФПН у женщин, которые перенесли COVID-19 в I и III триместрах, можно объяснить, с одной стороны, более высоким уровнем ко-экспрессии рецепторов для SARS-CoV-2 в клетках плаценты в I триместре беременности[20]; с другой стороны — воспалительными изменениями в плаценте, характерными для COVID-19 и приводящими к нарушению функционирования ФПК, которые, по данным литературы, чаще возникают в III триместре беременности[24]. Частота ФПН в нашем исследовании коррелировала с задержкой внутриутробного роста новорожденного.
Мы выявили значимое увеличение частоты развития ГСД у женщин, которые переболели COVID-19 в I и II триместрах беременности, и рождение у них детей с признаками диабетической фетопатии и/или гипогликемией. Эти данные не исключают возможного влияния SARS-CoV-2 на углеводный обмен у беременных женщин. Описаны случаи манифестации сахарного диабета на фоне инфицирования SARS-CoV-2[25], что может быть связано с прямым цитолитическим повреждением бета-клеток поджелудочной железы, учитывая высокую экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2 в перицитах микроциркуляторного русла поджелудочной железы, на клетках протоков и бета-клетках[26]. Помимо прямого, возможно и опосредованное повреждающее действие за счет повышения активности ангиотензина II, которое возникает в связи со снижением экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 ввиду его связывания с вирусными вирионами, что ведет к подавлению секреции инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы[27]. Нельзя исключать и того, что инфицирование SARS-CoV-2 может быть триггером для развития сахарного диабета.
Как показали наши исследования, анемия значимо чаще встречалась у женщин, которые перенесли COVID-19 во II (37,8%) и III (24,0%) триместрах. Анемия является одним из самых распространенных осложнений гестации, её частота варьирует от 15 до 30%, причем около 90% — это железодефицитные анемии. Понятно, что присоединение инфекции может ещё более отрицательно сказаться на состоянии системы крови. По данным литературы, существует несколько причин развития этого патологического состояния во время течения COVID-19 и в постковидный период. Во-первых, как доказали китайские ученые, вирус SARS-CoV-2 может атаковать 1-b-цепь гемоглобина, что приводит к снижению объема эритроцитов[28]. Во-вторых, при COVID-19, особенно тяжелого течения, характерно полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, легочных артерий и вен со сладжами эритроцитов, фибриновыми тромбами и периваскулярными кровоизлияниями, которые стимулируют разрушение эритроцитов. В-третьих, COVID-19 нарушает метаболизм железа, утяжеляет течение железодефицитной анемии, усиливает гемосидероз тканей легких вследствие пропотевания эритроцитов (микроцитов) через капилляры и последующего их цитолиза. При инфекционном заболевании также отмечается повышение уровня белков острой фазы, которые приводят к разрушению эритроцитов[29]. Нельзя забывать и о латентном дефиците железа, который может повышать риск тяжелого течения COVID-19 у беременных[30]. В связи с вышесказанным можно заключить, что развитие анемии связано не только с повышением потребности в железе с увеличением срока гестации и наличием хронических заболеваний у беременных, но и с более сложными механизмами воздействия вируса SARS-CoV-2 и течением самой инфекции на эритроциты.
Частота патологических состояний в нашем исследовании у новорожденных не имела значимых различий в зависимости от срока манифестации COVID-19 у матери. Однако Ю.А. Косолапова и соавт. сообщили о более высокой частоте перинатальных осложнений у детей, матери которых перенесли COVID-19 в I триместре[31]. Обращает на себя внимание высокая частота внутриутробной инфекции у детей, матери которых перенесли COVID-19 в I и III триместрах. В их основе могут лежать структурные и функциональные нарушения плаценты, вызываемые SARS-CoV-2, в сочетании с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями у матери. Достаточно высокая частота врожденных пороков развития у новорожденных, чьи матери переболели в I триместре, требует проведения дальнейших исследований для уточнения причины их формирования, учитывая отсутствие убедительных данных о тератогенности вируса SARS-CoV-2 на сегодняшний день.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Частота гестационных осложнений у беременных с СOVID-19 не имеет статистически значимых различий в зависимости от сроков манифестации заболевания. Однако более раннее инфицирование SARS-CoV-2 способствует развитию таких осложнений, как ГСД (до 40,5%), угроза прерывания беременности (36,8%), ранний токсикоз (29,7%), ФПН (21%). Позднее инфицирование беременной сопряжено с высокой частотой угрозы преждевременных родов (52%), инфекционно-воспалительных заболеваний (36%), анемии (24%), ФПН (24%).
Наиболее выраженные нарушения ФПК в виде декомпенсированной ФПН отмечаются у беременных с перенесенной COVID-19 в I или III триместрах беременности, которая в 21 и 16% наблюдений соответственно является показанием для досрочного родоразрешения. При отсутствии различий в частоте патологических состояний у новорожденных в зависимости от сроков манифестации СOVID-19 у матерей их тяжесть выше у новорожденных, матери которых перенесли COVID-19 в I или III триместрах беременности, что подтверждается более высокой частотой таких заболеваний, как внутриутробная инфекция (42,1%), перинатальные повреждения центральной нервной системы (36%), задержка внутриутробного роста и недостаточность питания (12%), дыхательная недостаточность (20%), врожденные пороки развития (15,8%), для лечения которых достоверно чаще требуется перевод детей в профильные неонатальные отделения.
Поступила: 17.04.2023
Принята к публикации: 08.06.2023
