Преждевременные роды (ПР) остаются главной причиной перинатальной заболеваемости, инвалидности и младенческой смертности [1, 2]. Многочисленные исследования в области репродуктивной физиологии и расширение спектра медикаментозных средств для профилактики и лечения угрозы прерывания беременности не привели к снижению частоты ПР (5–18%), вследствие чего в мире ежегодно рождается 15 млн недоношенных детей [3, 4]. В России этот показатель составляет 5–6,5% всех родов. За последние 5 лет частота ПР в стране закономерно возросла за счет перехода с 2012 г. на стандарты ВОЗ, определяющей ПР с 22 недель беременности [5].
В настоящее время вопросы этиологии, патогенеза и профилактики ПР все еще до конца не решены. Согласно существующим представлениям, факторы риска ПР могут значительно различаться в зависимости от медикоорганизационных, климатогеографических и социальноэкономических особенностей региона [6]. Общепризнано, что перинатальные исходы при ПР во многом обусловлены тактикой ведения. Поэтому поиск методов эффективной профилактики и лечения, способствующих их улучшению, остается чрезвычайно актуальной проблемой современного акушерства и перинатологии.
Целью настоящего исследования явилось улучшение перинатальных исходов у женщин с ПР.
Материалы и методы
Исследование было проведено в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» по теме научноисследовательской работы «Профилактика и лечение акушерской, экстрагенитальной и гинекологической патологии женщин» (номер государственной регистрации — 0110U002967).
В проспективное клиническое исследование, проведенное на базе ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н. А. Семашко», СП «Перинатальный центр» в 2013–2014 гг., были включены 355 женщин с диагнозом угрожающих ПР, подтвержденным при помощи антенатальной кардиотокографии (КТГ) (зарегистрированная сократительная активность матки — более 4 сокращений в течение 30 минут) и при помощи трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии (укорочение шейки матки менее 30 мм) в сроках гестации от 24 до 33 недель. Все беременные были стратифицированы на группы: основная группа — 107 женщин (из них 18 (16,8%) с многоплодной беременностью двойней), получивших полный трехэтапный курс токолиза блокатором окситоциновых рецепторов атозибаном; группа сравнения — 248 женщин (из них 31 (12,5%) — с беременностью двойней), получивших β2-адреномиметик гексопреналина сульфат по двухэтапной схеме.
Все беременные женщины обеих групп были обследованы в соответствии с Приказом Минздрава России № 572н [7]. Для определения достоверных признаков угрозы ПР, согласно рекомендациям Fetal Medicine Foundation [8], использовали ультразвуковую цервикометрию, а также регистрацию частоты сердечных сокращений плода и сократительной деятельности матки с помощью КТГ.
При подтвержденном диагнозе угрозы ПР беременным в сроке от 24 до 33 недель проводили токолитическую терапию. Профилактику респираторного дистресссиндрома (РДС) плода начинали параллельно с токолизом. Лечебнопрофилактические мероприятия соответствовали клиническим рекомендациям по ведению беременных с ПР [9]. Всем пациенткам одновременно с токолитической терапией для оценки эффективности и целесообразности продолжения токолиза выполняли клиническую и динамическую ультразвуковую цервикометрию через 1 час, 48 часов и через 7 суток после начала лечения.
Во всех случаях перинатальной смертности с согласия женщин было проведено патологоанатомическое исследование новорожденных.
Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Все полученные количественные данные были обработаны методом вариационной статистики. Для сравнения дихотомических показателей между независимыми выборками и установления достоверных различий между ними использовали метод χ2. При невозможности применения критерия χ2 (все ожидаемые числа > 5) использовали tкритерий Стьюдента, а статистически значимыми считали различия при р < 0,05 (95% уровень значимости).
Результаты и обсуждение
Беременные с угрожающими ПР в сравниваемых группах были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, гинекологическим заболеваниям, акушерскому анамнезу (p > 0,05). Средний срок гестации в группе получавших атозибан составил 29,1 ± 0,4 недели, в группе леченных гексопреналина сульфатом — 28,7 ± 0,2 недели (р > 0,05).
Всем беременным изучаемой когорты при поступлении в стационар для определения показаний к токолитической терапии выполняли клиническую и ультразвуковую оценку состояния шейки матки. Исходная длина шейки матки при поступлении у пациенток двух групп была сопоставима по средним показателям (соответственно 18,4 ± 1,2 мм и 19,2 ± 1,4 мм, р > 0,05). Каждая вторая пациентка с угрожающими ПР в обеих группах имела укорочение шейки матки менее 20 мм (р > 0,05).
У всех беременных перед токолитической терапией регистрировали сократительную активность матки при помощи КТГ. Средняя частота маточных сокращений у участниц основной группы составила 7,6 ± 0,4, у пациенток группы сравнения — 6,9 ± 0,2 (р > 0,05).
По данным ультразвуковой цервикометрии, средняя длина шейки матки в сравниваемых группах через один час от начала токолиза достоверно не различалась (15,3 ± 1,1 мм против 14,8 ± 1,3 мм, р > 0,05). Прогрессирование родовой деятельности отмечено на фоне токолиза у 15,0% женщин, получавших атозибан, и у 12,9% получавших гексопреналина сульфат (р > 0,05). Эти данные косвенно подтверждают постулат Европейской ассоциации перинатальной медицины по ведению самопроизвольных ПР о том, что УЗИ — более информативный и объективный метод исследования при угрожающих ПР [10, 11].
В результате исследования не были отмечены достоверные различия по данным динамической ультразвуковой цервикометрии и пролонгированию одноплодной беременности на протяжении 48 часов терапии (средняя длина шейки матки — соответственно 14,9 ± 1,3 мм и 14,3 ± 1,2 мм, р > 0,05). Однако при многоплодной беременности средняя длина шейки матки и доля женщин, не родивших на протяжении 48 часов от начала лечения, оказались выше в группе гексопреналина сульфата (9,6 ± 1,3 мм против 14,4 ± 1,1 мм; 66,7% против 90,3%, р ˂ 0,05).
Вместе с тем суммарное количество женщин, не родивших через 48 ч после начала лечения, в группе атозибана — 85,1%, в группе гексопреналина сульфата — 87,1% (р > 0,05), удельный вес не родивших в течение 7 суток после начала лечения — соответственно 77,6% и 71,0% (р > 0,05). Полученные нами данные согласуются с результатами рандомизированных исследований [12] и клинических испытаний препарата [13].
Проведенный анализ показал, что доля женщин, не родивших через 7 дней после монотерапии одним из препаратов, была значимо выше в группе получавших атозибан по сравнению с группой леченных гексопреналинома сульфатом: 59,8% против 47,2% (p < 0,05). Таким образом, показатель эффективного преодоления комплексной конечной точки исследования («эффективность плюс безопасность») в группе атозибана оказался в 1,3 раза выше (p < 0,05).
Через 7 суток от начала токолиза монопрепаратом средняя длина шейки матки у пациенток сравниваемых групп достоверно отличалась, составив 14,6 ± 1,2 мм в группе получавших атозибан и 11,2 ± 1,4 мм в группе гексопреналина сульфата (p < 0,01).
Побочные эффекты у беременных на фоне приема блокатора окситоциновых рецепторов возникали достоверно реже (р < 0,05), чем на фоне приема β2адреномиметика: тахикардия — соответственно у 5,6% и 75,4% женщин; рвота — у 6,5% и 21,7%; головная боль — у 9,3% и 18,5%; тремор — у 1,8% и 15,7%; одышка — у 0,9% и 7,2%; загрудинная боль — у 0,9% и 4,8%. Частота наличия одного побочного эффекта у матери составила 8,4% в группе атозибана и 80,2% в группе гексопреналина сульфата (р < 0,05). Токолитическую терапию прекратили изза побочных эффектов 3,7% женщин в группе атозибана и 14,9% в группе гексопреналина сульфата (p < 0,01).
По данным антенатальной КТГ, тахикардия у плода на фоне токолиза атозибаном имела место в 3,7% наблюдений, на фоне токолиза гексопреналина сульфатом — в 27,8% (р < 0,01). Дистресс плода был зарегистрирован у 3,7% беременных в основной группе и у 4,8% пациенток группы сравнения (р > 0,05).
Достоверных различий в сроках беременности, при которых произошли роды, в исследуемых группах выявлено не было: у получавших атозибан — 35,8 ± 0,4 недели, у леченных гексопреналина сульфатом — 34,9 ± 0,3 недели (р > 0,05). Масса тела младенцев при рождении в обеих группах оказалась сопоставимой: 2643,5 ± 154,8 г и 2586,3 ± 147,4 г (р > 0,05). Частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения составила соответственно 13,0% и 16,1% (р > 0,05), что в сравнении с литературными данными значимо ниже типичной частоты кесарева сечения при ПР — 37,7% (p < 0,05) [14].
Выявлено, что частота РДС новорожденных была в 1,6 раза ниже у пациенток основной группы, чем в группе сравнения (соответственно 13,1% и 21,4%, p < 0,05), а частота гипоксии/асфиксии в родах — в 5,2 раза ниже (1,9% против 9,8%, p < 0,05). Значимых различий по другим нозологиям у недоношенных детей в исследуемых группах не было. Уровень перинатальной смертности, обусловленной инфекциями/сепсисом, РДС, некротизирующим энтероколитом и внутрижелудочковыми кровоизлияниями, подтвержденными патологоанатомическими исследованиями, составил 9,3‰ в основной группе и 16,1‰ в группе сравнения (р < 0,05).
Заключение
Подводя итоги проведенного исследования, можно заключить, что одним из резервов снижения перинатальной заболеваемости и смертности при преждевременных родах (ПР) является повышение эффективности токолитической терапии. Акушерская тактика при угрозе ПР на сроке от 24 до 34 недель, основанная на токолитической терапии и динамической ультразвуковой цервикометрии, позволяет провести полный курс профилактики респираторного дистресссиндрома и пролонгировать беременность более чем на 7 суток, что, в свою очередь, способствует повышению адаптационных возможностей недоношенных новорожденных и улучшает перинатальные исходы. Эффекты сравниваемых препаратов при беременности двойней требуют дальнейшего изучения.
При угрожающих ПР токолитическая терапия блокатором окситоциновых рецепторов атозибаном под контролем динамической ультразвуковой цервикометрии и кардиотокографии имеет ряд преимуществ по сравнению с аналогичной методикой с использованием β2-адреномиметика гексапреналина сульфата. Ее внедрение в клиническую практику позволяет снизить частоту побочных эффектов терапии в 9,6 раза (p < 0,05), повысить комплаентность токолиза в 4 раза (p < 0,05), с большей эффективностью пролонгировать беременность более чем на 7 суток, снизить частоту дыхательных расстройств у новорожденных, уменьшить перинатальную смертность.
В настоящее время вопросы этиологии, патогенеза и профилактики ПР все еще до конца не решены. Согласно существующим представлениям, факторы риска ПР могут значительно различаться в зависимости от медикоорганизационных, климатогеографических и социальноэкономических особенностей региона [6]. Общепризнано, что перинатальные исходы при ПР во многом обусловлены тактикой ведения. Поэтому поиск методов эффективной профилактики и лечения, способствующих их улучшению, остается чрезвычайно актуальной проблемой современного акушерства и перинатологии.
Целью настоящего исследования явилось улучшение перинатальных исходов у женщин с ПР.
Материалы и методы
Исследование было проведено в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» по теме научноисследовательской работы «Профилактика и лечение акушерской, экстрагенитальной и гинекологической патологии женщин» (номер государственной регистрации — 0110U002967).
В проспективное клиническое исследование, проведенное на базе ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н. А. Семашко», СП «Перинатальный центр» в 2013–2014 гг., были включены 355 женщин с диагнозом угрожающих ПР, подтвержденным при помощи антенатальной кардиотокографии (КТГ) (зарегистрированная сократительная активность матки — более 4 сокращений в течение 30 минут) и при помощи трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии (укорочение шейки матки менее 30 мм) в сроках гестации от 24 до 33 недель. Все беременные были стратифицированы на группы: основная группа — 107 женщин (из них 18 (16,8%) с многоплодной беременностью двойней), получивших полный трехэтапный курс токолиза блокатором окситоциновых рецепторов атозибаном; группа сравнения — 248 женщин (из них 31 (12,5%) — с беременностью двойней), получивших β2-адреномиметик гексопреналина сульфат по двухэтапной схеме.
Все беременные женщины обеих групп были обследованы в соответствии с Приказом Минздрава России № 572н [7]. Для определения достоверных признаков угрозы ПР, согласно рекомендациям Fetal Medicine Foundation [8], использовали ультразвуковую цервикометрию, а также регистрацию частоты сердечных сокращений плода и сократительной деятельности матки с помощью КТГ.
При подтвержденном диагнозе угрозы ПР беременным в сроке от 24 до 33 недель проводили токолитическую терапию. Профилактику респираторного дистресссиндрома (РДС) плода начинали параллельно с токолизом. Лечебнопрофилактические мероприятия соответствовали клиническим рекомендациям по ведению беременных с ПР [9]. Всем пациенткам одновременно с токолитической терапией для оценки эффективности и целесообразности продолжения токолиза выполняли клиническую и динамическую ультразвуковую цервикометрию через 1 час, 48 часов и через 7 суток после начала лечения.
Во всех случаях перинатальной смертности с согласия женщин было проведено патологоанатомическое исследование новорожденных.
Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Все полученные количественные данные были обработаны методом вариационной статистики. Для сравнения дихотомических показателей между независимыми выборками и установления достоверных различий между ними использовали метод χ2. При невозможности применения критерия χ2 (все ожидаемые числа > 5) использовали tкритерий Стьюдента, а статистически значимыми считали различия при р < 0,05 (95% уровень значимости).
Результаты и обсуждение
Беременные с угрожающими ПР в сравниваемых группах были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, гинекологическим заболеваниям, акушерскому анамнезу (p > 0,05). Средний срок гестации в группе получавших атозибан составил 29,1 ± 0,4 недели, в группе леченных гексопреналина сульфатом — 28,7 ± 0,2 недели (р > 0,05).
Всем беременным изучаемой когорты при поступлении в стационар для определения показаний к токолитической терапии выполняли клиническую и ультразвуковую оценку состояния шейки матки. Исходная длина шейки матки при поступлении у пациенток двух групп была сопоставима по средним показателям (соответственно 18,4 ± 1,2 мм и 19,2 ± 1,4 мм, р > 0,05). Каждая вторая пациентка с угрожающими ПР в обеих группах имела укорочение шейки матки менее 20 мм (р > 0,05).
У всех беременных перед токолитической терапией регистрировали сократительную активность матки при помощи КТГ. Средняя частота маточных сокращений у участниц основной группы составила 7,6 ± 0,4, у пациенток группы сравнения — 6,9 ± 0,2 (р > 0,05).
По данным ультразвуковой цервикометрии, средняя длина шейки матки в сравниваемых группах через один час от начала токолиза достоверно не различалась (15,3 ± 1,1 мм против 14,8 ± 1,3 мм, р > 0,05). Прогрессирование родовой деятельности отмечено на фоне токолиза у 15,0% женщин, получавших атозибан, и у 12,9% получавших гексопреналина сульфат (р > 0,05). Эти данные косвенно подтверждают постулат Европейской ассоциации перинатальной медицины по ведению самопроизвольных ПР о том, что УЗИ — более информативный и объективный метод исследования при угрожающих ПР [10, 11].
В результате исследования не были отмечены достоверные различия по данным динамической ультразвуковой цервикометрии и пролонгированию одноплодной беременности на протяжении 48 часов терапии (средняя длина шейки матки — соответственно 14,9 ± 1,3 мм и 14,3 ± 1,2 мм, р > 0,05). Однако при многоплодной беременности средняя длина шейки матки и доля женщин, не родивших на протяжении 48 часов от начала лечения, оказались выше в группе гексопреналина сульфата (9,6 ± 1,3 мм против 14,4 ± 1,1 мм; 66,7% против 90,3%, р ˂ 0,05).
Вместе с тем суммарное количество женщин, не родивших через 48 ч после начала лечения, в группе атозибана — 85,1%, в группе гексопреналина сульфата — 87,1% (р > 0,05), удельный вес не родивших в течение 7 суток после начала лечения — соответственно 77,6% и 71,0% (р > 0,05). Полученные нами данные согласуются с результатами рандомизированных исследований [12] и клинических испытаний препарата [13].
Проведенный анализ показал, что доля женщин, не родивших через 7 дней после монотерапии одним из препаратов, была значимо выше в группе получавших атозибан по сравнению с группой леченных гексопреналинома сульфатом: 59,8% против 47,2% (p < 0,05). Таким образом, показатель эффективного преодоления комплексной конечной точки исследования («эффективность плюс безопасность») в группе атозибана оказался в 1,3 раза выше (p < 0,05).
Через 7 суток от начала токолиза монопрепаратом средняя длина шейки матки у пациенток сравниваемых групп достоверно отличалась, составив 14,6 ± 1,2 мм в группе получавших атозибан и 11,2 ± 1,4 мм в группе гексопреналина сульфата (p < 0,01).
Побочные эффекты у беременных на фоне приема блокатора окситоциновых рецепторов возникали достоверно реже (р < 0,05), чем на фоне приема β2адреномиметика: тахикардия — соответственно у 5,6% и 75,4% женщин; рвота — у 6,5% и 21,7%; головная боль — у 9,3% и 18,5%; тремор — у 1,8% и 15,7%; одышка — у 0,9% и 7,2%; загрудинная боль — у 0,9% и 4,8%. Частота наличия одного побочного эффекта у матери составила 8,4% в группе атозибана и 80,2% в группе гексопреналина сульфата (р < 0,05). Токолитическую терапию прекратили изза побочных эффектов 3,7% женщин в группе атозибана и 14,9% в группе гексопреналина сульфата (p < 0,01).
По данным антенатальной КТГ, тахикардия у плода на фоне токолиза атозибаном имела место в 3,7% наблюдений, на фоне токолиза гексопреналина сульфатом — в 27,8% (р < 0,01). Дистресс плода был зарегистрирован у 3,7% беременных в основной группе и у 4,8% пациенток группы сравнения (р > 0,05).
Достоверных различий в сроках беременности, при которых произошли роды, в исследуемых группах выявлено не было: у получавших атозибан — 35,8 ± 0,4 недели, у леченных гексопреналина сульфатом — 34,9 ± 0,3 недели (р > 0,05). Масса тела младенцев при рождении в обеих группах оказалась сопоставимой: 2643,5 ± 154,8 г и 2586,3 ± 147,4 г (р > 0,05). Частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения составила соответственно 13,0% и 16,1% (р > 0,05), что в сравнении с литературными данными значимо ниже типичной частоты кесарева сечения при ПР — 37,7% (p < 0,05) [14].
Выявлено, что частота РДС новорожденных была в 1,6 раза ниже у пациенток основной группы, чем в группе сравнения (соответственно 13,1% и 21,4%, p < 0,05), а частота гипоксии/асфиксии в родах — в 5,2 раза ниже (1,9% против 9,8%, p < 0,05). Значимых различий по другим нозологиям у недоношенных детей в исследуемых группах не было. Уровень перинатальной смертности, обусловленной инфекциями/сепсисом, РДС, некротизирующим энтероколитом и внутрижелудочковыми кровоизлияниями, подтвержденными патологоанатомическими исследованиями, составил 9,3‰ в основной группе и 16,1‰ в группе сравнения (р < 0,05).
Заключение
Подводя итоги проведенного исследования, можно заключить, что одним из резервов снижения перинатальной заболеваемости и смертности при преждевременных родах (ПР) является повышение эффективности токолитической терапии. Акушерская тактика при угрозе ПР на сроке от 24 до 34 недель, основанная на токолитической терапии и динамической ультразвуковой цервикометрии, позволяет провести полный курс профилактики респираторного дистресссиндрома и пролонгировать беременность более чем на 7 суток, что, в свою очередь, способствует повышению адаптационных возможностей недоношенных новорожденных и улучшает перинатальные исходы. Эффекты сравниваемых препаратов при беременности двойней требуют дальнейшего изучения.
При угрожающих ПР токолитическая терапия блокатором окситоциновых рецепторов атозибаном под контролем динамической ультразвуковой цервикометрии и кардиотокографии имеет ряд преимуществ по сравнению с аналогичной методикой с использованием β2-адреномиметика гексапреналина сульфата. Ее внедрение в клиническую практику позволяет снизить частоту побочных эффектов терапии в 9,6 раза (p < 0,05), повысить комплаентность токолиза в 4 раза (p < 0,05), с большей эффективностью пролонгировать беременность более чем на 7 суток, снизить частоту дыхательных расстройств у новорожденных, уменьшить перинатальную смертность.
