ВВЕДЕНИЕ
Бронхиальная астма (БА) — самое распространенное хроническое заболевание в мире, как среди взрослых, так и среди детей. По данным 2015 г., в мире 358,2 млн человек страдают БА, не менее 14% из которых — дети. БА, начавшись в раннем детстве, чаще всего продолжается и во взрослом и в пожилом возрасте, становясь причиной пропусков учебных занятий, потерь рабочего времени, обращений за скорой и неотложной помощью, госпитализаций, инвалидности, и существенно снижает качество жизни пациентов в любом возрасте и их семей[1, 2]. Кроме того, астма остается тем коварным заболеванием, которое в случае отсутствия контроля и высоких рисков обострений может стать причиной летального исхода.
Благодаря существенному прорыву в подходах к диагностике и лечению БА в мировом врачебном сообществе за последние десятилетия, удалось значительно снизить показатели смертности от данного заболевания (в период с 1990 по 2006 г. смертность уменьшилась на 26,7%), но дальнейшее снижение данного показателя с 2006 г. по настоящее время не наблюдается[3–6].
Особого внимания заслуживает тяжелая неконтролируемая БА. Тяжелая БА — это отдельное заболевание, развивающееся по своим внутренним законам, а не утяжелившаяся легкая астма[7, 8]. По данным European Respiratory Society/American Thoracic Society guidelines[9], тяжелая БА — это БА, для достижения контроля которой в течение предшествующего года требуются препараты, соответствующие 4–5-й ступеням лечения по Global Initiative for Asthma (GINA): высокие суточные дозы ингаляционных ГКС (ИГКС), длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) или антилейкотриеновых препаратов либо системных ГКС более 50% времени в году.
Тяжелой может быть контролируемая БА, течение которой ухудшается после отмены высоких доз ИГКС или системных ГКС. Лечение тяжелой БА также является серьезным экономическим бременем для многих экономически развитых стран и может отнимать до 29% семейного дохода[2, 3].
Использование современных высокоэффективных комбинированных препаратов в базисной терапии БА у детей изменило ситуацию при тяжелой БА. Крайне редкими стали в этой группе тяжелые обострения, требующие госпитализации в реанимационное отделение, редко используются системные ГКС для базисной терапии, однако существенное снижение качества жизни семей, а также постоянная зависимость от определенных дозировок лекарственных препаратов, резкие ограничения в физической нагрузке, невозможность обучения в школе, бесконтрольное использование короткодействующих бронходилататоров — вот те особенности данной группы пациентов, повлиять на которые значительно труднее[1, 2, 9, 10].
В связи с этим назрела необходимость разработки и внедрения в клиническую практику новых биологических препаратов для лечения БА, основными цельями которых являются полный контроль, снижение риска обострений и высокое качество жизни у всех пациентов независимо от степени тяжести заболевания. Одним из таких препаратов стал омализумаб (анти-IgE-терапия)[11–13].
Опыт применения омализумаба в мире начинается с 2003 г.[2], в России — с 2008 г.[1]. Действие препарата изучено более чем у 20 000 пациентов с БА[3]. Эффективность и безопасность использования омализумаба в мире оценены в многочисленных контролируемых исследованиях.
Большинство исследований показали значимое снижение частоты и тяжести обострений заболевания, улучшение качества жизни по шкалам AQLQ у больных, получавших омализумаб, по сравнению с таковыми в группе плацебо. На фоне лечения появилась возможность снизить дозу или отменить ИГКС у значительной части пациентов.
Применение омализумаба при тяжелой БА уменьшало риск смерти от тяжелых обострений БА[11, 12, 14–19].
Опыт использования омализумаба в клинике пульмонологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева с 2008 по 2018 г. показал существенное снижение частоты сезонных ОРЗ и связанных с ними обострений БА — от 6–8 до 2–3 раз в год. Отмечен положительный эффект в виде уменьшения симптомов круглогодичного аллергического ринита и атопического дерматита. У большинства пациентов отмечена стойкая ремиссия от 6 месяцев, максимальная продолжительность ремиссии составила 8 лет[13].
Цель исследования: анализ эффективности и безопасности применения препарата омализумаб у детей с тяжелым неконтролируемым течением БА.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
С 2016 по 2019 г. проводилось проспективное когортное исследование детей с тяжелым неконтролируемым течением БА, получавших препарат омализумаб. Базой для проведения исследования было детское аллергологическое отделение МАУЗ ОТКЗ «ГКБ № 1» г. Челябинска. Работа одобрена локальным этическим комитетом.
Критериями включения в исследование стали наличие тяжелой персистирующей БА, плохо контролируемой с помощью базисной терапии, соответствующей 4-й ступени по GINA (высокие дозы ИГКС в сочетании с ДДБА, антилейкотриеновыми препаратами); возраст пациентов от 6 до 18 лет.
В исследование вошли 10 детей с тяжелой неконтролируемой БА из 33 детей с тяжелой БА, зарегистрированных на момент начала проведения исследования в г. Челябинске.
Статистический анализ полученных результатов проводился при помощи пакета статистических программ Statistica 10.0. Описание полученных результатов и анализ выполнены с указанием медианы (25-й; 75-й перцентили) при распределении данных, отличном от нормального, и с указанием средних значений и стандартных отклонений при нормальном распределении данных (M ± σ). Анализ динамики значений количественных показателей проведен с применением критерия знаковых рангов Вилкоксона.
Доза и режим введения препарата рассчитывались в соответствии с инструкцией (в зависимости от уровня общего IgЕ и массы тела ребенка на момент начала терапии). Введение препарата осуществлялось подкожно 1 раз в 2 или в 4 недели. Во время каждой госпитализации у всех детей проводились общеклинические, биохимические исследования, спирометрия, исследование пиковой скорости выдоха, ЭКГ, рентгеновское исследование грудной клетки 1 раз в год, контроль сатурации кислородом. Для оценки степени контроля БА использовались опросники АСТ и ASQ.
В исследовании участвовали 3 девочки и 7 мальчиков. Средний возраст детей составил 10,5 года (7–14 лет). Возраст постановки диагноза БА: до 3 лет — 8 детей, до 7 лет — 1 ребенок, до 14 лет — 1 ребенок. Тяжелое течение БА установлено в возрасте от 1 года до 3 лет у 2 детей, с 4 до 7 лет — у 3, до 14 лет — у 5. Средняя длительность заболевания составила 8,3 года (6–12 лет).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех 10 участников диагностирован персистирующий аллергический ринит, атопический дерматит отмечался у 2 детей. Все дети имели поливалентную сенсибилизацию, подтвержденную лабораторно (специфические IgЕ и кожное аллерготестирование). У 7 человек была аллергия на бытовые аллергены, у 5 — на пыльцу, у 4 — пищевая аллергия и у 4 — эпидермальная.
Средний уровень общего IgE составил 403 (36–1075) МЕ/мл.
Базисная терапия, назначенная пациентам, состояла из сочетаний фиксированных комбинаций ИГКС с ДДБА с антилейкотриеновым препаратом. Доза ИГКС в пересчете на флутиказона пропионат составила 800 ± 279,73 мкг/сутки, по флутиказону пропионату/будесониду — 1000/914,2 (800–960). Получаемая доза омализумаба — 333 (75–600) мг/месяц. Режим дозирования: 1 раз в 2 недели — 1 пациент; 1 раз в 4 недели — 9 пациентов.
В клинической картине БА у всех детей до использования омализумаба отмечались обострения БА от 2–3 раз в неделю до ежедневных, ночные симптомы наблюдались 1–2 раза в неделю. Факторами, провоцирующими развитие обострений БА, были респираторная инфекция, пыльцевые аллергены. Приступы купировались короткодействующими бронхолитиками, производились внутривенные введения системных ГКС. Для купирования тяжелых приступов дети госпитализировались в стационар, на фоне обострений к базисной терапии добавляли ингаляции с будесонидом от 500 до 1000 мкг в сутки, длительность купирования приступов составила от 1 до 4–5 дней. Все дети плохо переносили физическую нагрузку.
На фоне лечения омализумабом у всех 10 детей отмечена положительная динамика. Снизились частота обострений в год, количество симптомов в неделю — с 3,6 ± 1,2 до 1,1 ± 0,6 (р < 0,05); у 30 % больных приступы стали более легкими, иногда купировались самостоятельно без использования бронхолитиков. У всех детей уменьшились частота дневных симптомов в неделю (с 5,5 ± 3,3 до 0,152 ± 0,2; р < 0,05), потребность в ингаляциях β2-агонистов короткого действия (с 3,75 ± 0,02 до 0,4 ± 0,2 в неделю; р < 0,05), исчезли ночные симптомы, улучшилась переносимость физической нагрузки, появилась возможность заниматься различными видами физической активности, практически исчезли обострения БА на фоне респираторной инфекции, во время поллинации приступы стали более редкими, не требующими увеличения объема базисной терапии.
Известно, что основным провокатором обострений БА вне сезона поллинации у детей всех возрастных групп является респираторная вирусная инфекция (РВИ). Существует связь между уровнем IgE и предрасположенностью к РВИ. В исследованиях ex vivo ранее показано, что омализумаб улучшал противовирусный ответ на внедрение риновируса в виде повышения секреции ИФН-α при обострении вирус-индуцированной БА. Возможно, это связано с подавлением активности рецепторов к IgE на плазмацитарных дендритных клетках, продуцирующих ИФН 1-го типа, что приводит к восстановлению способности этих клеток продуцировать ИФН-α, и в результате может осуществляться протективное действие омализумаба в отношении риска вирус-ассоциированных обострений БА[20, 21].
Объем базисной терапии был уменьшен через 6 и 12 месяцев (доза ИГКС снижена на 30–50% у 5 детей). Кроме того, у большинства участников уменьшились симптомы персистирующего аллергического ринита. Отсутствие ожидаемого более выраженного и стабильного улучшения течения атопического дерматита, возможно, связано с некоторым послаблением в строгой элиминационной диете и быте на фоне улучшения контроля заболевания в целом.
Показатели пикфлоуметрии улучшились у всех детей. Изменения же другого функционального показателя — объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) — в лучшую сторону не являлись существенно значимыми, что может быть связано с тем, что все дети получали адекватную тяжести заболеванию базисную терапию. По данным многих исследователей, и у детей, и у взрослых наблюдается слабая ассоциация между симптомами и показателем ОФВ1, незначительная корреляция показателей легочной функции и тяжести астмы[1, 2]. Поэтому спирометрия не может являться основным параметром для оценки эффективности терапии омализумабом.
Препарат хорошо переносился всеми пациентами, после подкожных инъекций не отмечалось ни одной общей или местной реакции, ни у одного ребенка не было нежелательных явлений после введения препарата.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Добавление омализумаба к базисной терапии тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмы существенно улучшает контроль над заболеванием, уменьшает риски будущих обострений и повышает качество жизни больных детей, то есть он является болезнь-модифицирующим лекарственным средством. Лечение омализумабом уменьшает тяжесть проявления коморбидной патологии в виде аллергического ринита. Терапия хорошо переносится всеми детьми.
Тактика снижения объема базисной терапии у детей требует дальнейшего тщательного мониторирования, но главная цель применения омализумаба — не столько уменьшение объема противовоспалительного лечения, сколько достижение полного контроля над заболеванием и существенное улучшение качества жизни пациентов.
Поступила: 03.02.2020
Принята к публикации: 18.02.2020
