Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Значение эндотелиального фактора роста в контроле бронхиальной астмы у детей

DOI:10.31550/1727-2378-2020-19-3-40-43
Библиографическая ссылка: Потапова Н.Л., Гаймоленко И.Н., Терешков П.П. Значение эндотелиального фактора роста в контроле бронхиальной астмы у детей. Доктор.Ру. 2020; 19(3): 40–43. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-3-40-43
Значение эндотелиального фактора роста в контроле бронхиальной астмы у детей
19 Мая 10:53

Цель исследования: изучить уровень эндотелиального фактора роста сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF-A) у детей с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы (КБА и НБА).

Дизайн: одномоментное исследование.

Материалы и методы. Проведено обследование 71 ребенка с БА (37 детей со среднетяжелым и 34 с тяжелым течением болезни), включавшее анализ анамнеза, клинический осмотр, определение количества эозинофилов в периферической крови, уровня общего сывороточного иммуноглобулина Е, спирометрию. Средний возраст пациентов — 9,0 ± 2,5 года. Концентрацию VEGF-A измеряли в двух независимых выборках: с удовлетворительным контролем БА (n = 26) и с НБА (n = 25).

Результаты. При среднетяжелой БА концентрация VEGF-A выше в 1,4 раза у пациентов с неконтролируемым течением заболевания, чем у больных с хорошим контролем. Отмечено увеличение уровня VEGF-A в 1,8 раза (р < 0,05) при тяжелой НБА в сравнении с таковым при КБА, что предполагает инициацию его синтеза у детей с длительным хроническим воспалением дыхательных путей и, несомненно, демонстрирует его включение в процессы ремоделирования, наиболее выраженные при неконтролируемом варианте БА. Анализ взаимоотношений VEGF-А с показателями легочной вентиляции выявил значимую умеренной силы отрицательную связь с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (rs = –0,34) и форсированной жизненной емкостью легких (rs = –0,51) при тяжелой НБА (р < 0,05).

Заключение. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей, характеризующих VEGF-A как биомаркер ангиогенеза в ремоделировании бронхов. Это позволяет рассматривать его в качестве потенциальной терапевтической мишени при разработке антиангиогенных препаратов для контроля БА.

Вклад авторов: Потапова Н.Л. — отбор, обследование и лечение пациентов, обзор публикаций по теме статьи; Гаймоленко И.Н. — разработка дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Терешков П.П. — лабораторное исследование, анализ и интерпретация данных.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Потапова Наталья Леонидовна (автор для переписки) — к. м. н., доцент, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии с курсом медицинской реабилитации ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 7460-4199. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9670-9211. E-mail: nataliapotap@yandex.ru

Гаймоленко Инесса Никандровна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 7875-0742. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8771-5230. E-mail: ingaim@mail.ru

Терешков Павел Петрович — к. м. н., старший научный сотрудник НИИ медицинской экологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 5228-8808. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8601-3499. E-mail: tpp69156@mail.ru

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы накоплено немало сведений о причинах неконтролируемого течения бронхиальной астмы (БА). Приоритетными направлениями в современной диагностике и терапии БА являются поиск и выделение биомаркеров аллергического воспаления и ремоделирования дыхательных путей[1, 2].

Репозиция внеклеточного матрикса дыхательных путей приводит к изменению архитектуры стенки бронхов и прогрессирующему снижению вентиляционной функции легких. Время развития ремоделирования (до, параллельно или после манифестации заболевания), его темпы, факторы, определяющие выраженность деструктуризации бронхиальной стенки, освещены во многих клинических исследованиях[3–5]. Установлено, что ремоделирование характеризуется сложными механизмами эпителиально-мезенхимального перехода, гиперплазии гладкомышечных элементов, развития новых сосудов.

Активация эндотелиальных клеток, включающихся в ангиогенез, контролируется факторами роста, в частности фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF-A). В результате действия проангиогенных факторов образуется новая капиллярная сеть, что приводит к усилению механизма обструкции за счет нарастания отека и гиперсекреции слизи в дыхательных путях[6–8].

Получены данные о взаимосвязи уровня VEGF-A с нарушением бронхиальной проходимости и степенью контроля над заболеванием. Однако на настоящий момент мало данных о статусе VEGF-A при контролируемом и неконтролируемом течении БА[5, 9].

Целью настоящего исследования явилось изучение концентрации VEGF-A при контролируемом (КБА) и неконтролируемом течении БА (НБА) у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено обследование 71 ребенка с верифицированным диагнозом БА: 37 детей со среднетяжелым и 34 с тяжелым течением болезни.

Одномоментное исследование уровня VEGF-А проводилось с учетом наличия контроля заболевания в двух независимых выборках: I группа — 26 детей с КБА, II группа — 25 пациентов с НБА. Сравнивали больных КБА и НБА отдельно в группах среднетяжелого и тяжелого течения БА. Соотношение среднетяжелая/тяжелая БА в группе I составило 17/9, в группе II — 11/14 (р > 0,05). Соотношение мальчиков и девочек значимо не различалось, средний возраст пациентов — 9,0 ± 2,5 года. Диагноз БА установлен, согласно клиническим рекомендациям, отечественным согласительным документам[10].

Исследование проведено в 2014–2015 гг. Участников отбирали в отделении пульмонологии Краевой детской клинической больницы г. Читы (главный врач — Комаров В.В.) при поступлении на лечение по поводу обострения.

Критериями включения явились:

  • возраст пациентов от 1 до 18 лет;
  • наличие информированного добровольного согласия пациентов старше 15 лет, у детей до 15 лет — согласия родителей.

Критерии невключения:

  • интеркуррентные воспалительные заболевания;
  • хронические заболевания в стадии обострения;
  • врожденные аномалии развития легких;
  • тяжелые и декомпенсированные заболевания печени и почек, сердечно-сосудистой системы.

Критерий исключения: отказ родителей или пациентов от участия в исследовании.

Протокол исследования включал стандартное клинико-лабораторное обследование с оценкой основных вентиляционных параметров: объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), скоростных потоков на уровне крупных, средних и мелких бронхов (МОС25, МОС50 и МОС75). Лабораторно определена концентрация VEGF-A.

Этическая экспертиза: исследование организовано в соответствии с этическими принципами, предъявляемыми Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964 г. с поправками 2011 г.) и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации». Протокол клинического исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США), Microsoft Office Excel с использованием методов непараметрического анализа. Для количественных данных определяли медиану, а также 25-й и 75-й процентили. Для всех видов анализа статистическую значимость различий констатировали при значениях p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно современным данным, контроль астмы складывается из двух параметров: текущий клинический контроль симптомов и будущие риски неблагоприятного исхода заболевания[10, 11]. НБА диагностируют при недостаточном контроле симптомов заболевания и/или частых обострениях (≥ 2 раз в год), когда требуется прием оральных кортикостероидов, или при тяжелых обострениях (≥ 1 раз в год) и необходимости госпитализации[11].

В соответствии с современными рекомендациями, оценка степени контроля проводится за последние 4 недели; меньший срок (1–2 недели) не является достоверным, так как может включать в себя симптомы будущего обострения[11].

Краткая клинико-анамнестическая характеристика пациентов групп I и II представлена в таблице.

Таблица
Клиническая характеристика пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы (КБА и НБА)

t7_1.jpg

* Отличие от группы тяжелой контролируемой бронхиальной астмы по критерию Манна — Уитни статистически значимо (р < 0,05).

Следует отметить, что значимых различий по возрасту не было, хотя наметилась тенденция к отсутствию контроля среди детей среднего и старшего школьного возраста как при среднетяжелой, так и при тяжелой БА — 8 (72,7%) и 8 (57,1%) соответственно.

Длительность заболевания 5 лет и более превалировала у детей с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой астмой: 7 (28%) против 3 (11,5%) в группе КБА. Более ранняя манифестация тяжелой НБА у 8 (57,1%) больных сочеталась с длительностью заболевания более 5 лет. Целевые показатели хорошего контроля имели место у 21 (80%) пациента, наблюдаемого по поводу БА в течение 1–5 лет.

Значимость наследственного анамнеза подтверждается наличием атопических заболеваний у родственников при неудовлетворительном контроле среднетяжелой астмы у каждого пятого пациента. Отягощенная наследственность по обеим родственным линиям отмечалась у 7 (50%) детей с неудовлетворительным контролем тяжелой БА и лишь у 2 (22,2%) обследуемых с тяжелой КБА.

В раннем возрасте у детей с тяжелой НБА чаще наблюдалось wheezing («свистящее» дыхание) (1–2 раза в месяц), связанное или не связанное с ОРВИ: 6 (42,9%) случаев против 3 (33,3%) в группе тяжелой КБА (р > 0,05). Дневные и ночные симптомы заболевания провоцировались комплексом триггеров: более трети больных тяжелой НБА (78,6%) и 54,5% со среднетяжелой реагировали на физическую нагрузку, аллергены и респираторную вирусную инфекцию. В структуре аллергенов при потере контроля над заболеванием в основном встречалась поливалентная сенсибилизация (n = 7, 28%).

Содержание общего сывороточного IgЕ превышало референсные значения при тяжелой и среднетяжелой НБА: 215,5 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 53,65–845,5 МЕ/мл) и 187,5 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 92,4–360,5 МЕ/мл) соответственно. В группах КБА уровни IgЕ составили 105,5 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 33,26–496,5 МЕ/мл) и 93,4 МЕ/мл (95%-ный ДИ: 32,3–462,9 МЕ/мл) соответственно.

В исследовании D. Lo и соавт. (2019) рекомендуется проводить КТ детям с длительным тяжелым течением БА в связи с вероятностью формирования структурных изменений в легких[12]. В нашем исследовании признаки гиперинфляции легочной ткани с неравномерностью вентиляции зарегистрированы только у 7 (28%) пациентов с неудовлетворительным контролем симптомов астмы, у остальных фиксировались признаки усиления легочного рисунка и гиперинфляции. Тяжелое течение БА сопровождалось признаками гиперинфляции при рентгенологическом обследовании у 8 (57,1%) детей с отсутствием контроля и только у 3 (33,3%) с хорошим контролем тяжелой астмы, неравномерность вентиляции описана у 5 (35,7%) из них.

Для оценки вентиляционных нарушений были выбраны показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ. Известно, что снижение ФЖЕЛ может отражать наличие воздушных «ловушек», имеющих обратную корреляцию с остаточным объемом легких и демонстрирующих феномен гиперинфляции. Высокая степень периферического сопротивления может быть обусловлена выраженными изменениями дыхательных путей вследствие субэпителиального фиброза, отека и гиперплазии гладкомышечных элементов[13]. У детей с отсутствием контроля при среднетяжелой и тяжелой астме мы наблюдаем более низкие показатели ОФВ1, что подтверждает тяжесть течения заболевания и прогрессирующие изменения вентиляционной функции легких. Параметры ФЖЕЛ практически одинаковы вне зависимости от степени контроля (см. табл.).

Определение концентрации VEGF-A имеет существенное значение для пациентов с плохим контролем заболевания или его отсутствием. Заметим, что значимость данного показателя обусловлена формированием неокапиллярной сети в стенке бронха за счет гипоксии, особенно выраженной при тяжелом течении астмы.

При среднетяжелой БА концентрация VEGF-A выше в 1,4 раза у пациентов с неконтролируемым течением заболевания, чем у больных с хорошим контролем. Отмечено увеличение уровня VEGF-A в 1,8 раза (р < 0,05) при тяжелой НБА в сравнении с таковым при КБА, что предполагает инициацию его синтеза у детей с длительным хроническим воспалением дыхательных путей и, несомненно, демонстрирует его включение в процессы ремоделирования, наиболее выраженные при неконтролируемом варианте БА.

Анализ взаимоотношений уровня VEGF-А с показателями легочной вентиляции выявил значимую умеренной силы отрицательную связь с ОФВ1 (rs = –0,34) и ФЖЕЛ (rs = –0,51) при тяжелой НБА (р < 0,05), что подтверждается данными о тесной взаимосвязи гиперплазии гладкомышечных элементов с повышенной васкуляризацией[17].

Таким образом, мы установили, что концентрация VEGF-А выше у пациентов с отсутствием контроля заболевания, а это предполагает его вклад в процессы ремоделирования при БА[9]. Полученный вывод дополняется сведениями о взаимосвязи VEGF-А со снижением параметров легочной вентиляции при отсутствии целевого уровня контроля БА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение уровня фактора ангиогенеза (VEGF-A) у детей при контролируемом и неконтролируемом течении бронхиальной астмы (БА) представляется нам очень важным. Неоваскуляризация усугубляет аномальную перестройку стенки бронха, а также увеличивает трансмиграцию клеток, участвующих в реализации аллергического воспаления в тканях, через эндотелий, создавая таким образом предпосылки для воспаления. В связи с этим с практической точки зрения VEGF-A можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень при разработке антиангиогенных препаратов для контроля БА. Однако в исследовании присутствуют ограничения, в частности небольшие размеры выборки, что обусловливает необходимость продолжения изучения данного вопроса.

Поступила: 26.12.2019
Принята к публикации: 20.01.2020

Значение эндотелиального фактора роста в контроле бронхиальной астмы у детей
19 Мая 10:53
ЛИТЕРАТУРА
  1. Овсянников Н.В., Белевич О.А., Зинченко Л.М., Козлова Е.А. Новые возможности достижения контроля над течением тяжелой бронхиальной астмы. Вестн. современной клинической медицины. 2019; 12(4): 63–8. [Ovsyannikov N.V., Bileviсh O.A, Zinchenko L.M, Kozlova E.A. New opportunities in achievement control over the course of severe bronchial asthma. Bull. of Contemporary Clinical Medicine. 2019; 12(4): 63–8. (in Russian)]. DOI: 10.20969/VSKM.2019.12(4).63-68
  2. Pavord I.D., Afzalnia S., Menzies-Gow A., Heaney L.G. The current and future role of biomarkers in type 2 cytokine-mediated asthma management. Clin. Exp. Allergy. 2017; 47(2): 148–60. DOI: 10.1111/cea.12881
  3. Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С. Эндотелиальная дисфункция и обструктивная патология легких. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2016; 102(12): 1420–32. [Titova O.N., Kuzubova N.A., Lebedeva E.S. Endothelial dysfunction and obstructive lung pathology. Russian Journal of Physiology. 2016; 102(12): 1420–32. (in Russian)]
  4. Лебеденко А.А., Семерник О.Е., Аванесян А.А. Роль фактора роста эндотелия сосудов в генезе хронического аллергического воспаления у детей с бронхиальной астмой. Журн. фундаментальной медицины и биологии. 2014; 3: 24–8. [Lebedebko A.A., Semernik O.E., Avanesyan A.A. The role of vascular endothelial growth factor in genesis of allergic inflammation in children with asthma. Journal of Fundamental Medicine and Biology. 2014; 3: 24–8. (in Russian)]
  5. Fehrenbach H., Wagner C., Wegmann M. Airway remodeling in asthma: what really matters. Cell Tissue Res. 2017; 367(3): 551–69. DOI:10.1007/s00441-016-2566-8
  6. Lee H.Y., Min K.H., Lee S.M., Lee J.E., Rhee C.K. Clinical significance of serum vascular endothelial growth factor in young male asthma patients. Korean J. Intern. Med. 2017; 32(2): 295–301. DOI: 10.3904/kjim.2014.242
  7. Zou H., Fang Q.H., Ma Y.M., Wang X.Y. Analysis of growth factors in serum and induced sputum from patients with asthma. Exp. Ther. Med. 2014; 8(2): 573–8. DOI: 10.3892/etm.2014.1759
  8. Green C.E., Turner A.M. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir. Res. 2017; 18(1): 20. DOI: 10.1186/s12931-017-0505-1
  9. Kim J.H. Serum vascular endothelial growth factor as a marker of asthma exacerbation. Korean J. Intern. Med. 2017; 32(2): 258–60. DOI: 10.3904/kjim.2017.066
  10. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.: Оригинал-макет; 2017. 160 с. [State Program “Bronchial asthma in children. Management and prevention strategy.” M.: Original Market; 2017. 160 p. (in Russian)]
  11. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2019. URL: www.ginasthma.com (дата обращения — 15.02.2020).
  12. Lo D., Maniyar A., Gupta S., Gaillard E. High prevalence of bronchiectasis on chest CT in a selected cohort of children with severe Asthma. BMC Pulm. Med. 2019; 19(1): 136. DOI: 10.1186/s12890-019-0900-0
  13. Фассахов Р.С. Большая роль малых дыхательных путей: новые возможности циклесонида в терапии бронхиальной астмы. Мед. совет. 2017; 18: 56–60. [Fassakhov R.S. Significant role of small respiratory tracts: new possibilities of cyclesonide in therapy of bronchial asthma. Medical Council. 2017; 18: 56–60. (in Russian)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-18-56-60

Партнеры