Инертный газ ксенон (Xe) входит в фармакопейные списки многих стран, где он определен как средство для анальгезии и наркоза. Интерес к Xe носит волнообразный характер [1]. Если в середине XX века были предприняты первые попытки изучения ксеноновой анестезии, но широкого применения эта методика не нашла, то 90е годы прошлого столетия ознаменовались рядом новых работ, посвященных как изучению механизмов действия Xe, так и его использованию в анестезиологии, и было получено разрешение на медицинское применение Xe в России и в ряде европейских стран [2]. Внедрение системы рециклинга сделало ксеноновую анестезию более доступной [3, 4], но до сих пор относительная дороговизна Xe затрудняет повсеместное распространение этого уникального анестетика, близкого по своим свойствам к идеальному. Однако идет XXI век и не за горами 2030 год, когда согласно Киотскому протоколу человечество должно будет отказаться от применения практически всех веществ, содержащих атомы фтора, хлора или углерода, а следовательно, и всех ингаляционных анестетиков, за исключением Xe — благородного газа, содержащегося в обычном атмосферном воздухе.
Несмотря на наличие достаточно большого количества экспериментальных и клинических работ, в том числе двух рандомизированных мультицентровых контролируемых исследований по проведению ксеноновой анестезии [5], механизмы действия Xe на организм человека изучены недостаточно. Клинические эффекты ксеноновых наркозов настолько хороши, что в ряде случаев практическое использование Xe опережает экспериментальное обоснование свойств этого вещества, и многие теории его воздействия на человеческий организм остаются пока неподтвержденными. Именно этот диссонанс вызвал наш интерес к данной проблеме и побудил провести анализ современных экспериментальных работ, посвященных изучению анестетических, анальгетических и протекторных свойств Xe.
ИСТОРИЯ ПРИМЕНЕНИЯ КСЕНОНА В МЕДИЦИНЕ
Изучение Xe, элемента 18й группы таблицы Менделеева, началось в XIX веке, когда W. Ramsay открыл инертные газы. Оказалось, что он может вступать в межмолекулярные взаимодействия посредством сил ВандерВаальса, а точнее лондонских дисперсионных сил, возникающих между мгновенно поляризованным атомом и наведенным им вновь возникшим диполем. Спонтанная поляризация частиц позволяет Xe связываться с активными центрами ферментов и рецепторов, взаимодействуя с остатками аминокислот в их составе [6], поэтому, несмотря на то что Xe — инертный газ, он способен оказывать значительное влияние на биологические организмы [7].
J. Lawrence и W. F. Loomis (1946) впервые опубликовали результаты экспериментальной работы, продемонстрировавшие наркотический эффект Xe [8], в России такой же результат получил Н. В. Лазарев в эксперименте с мышонком [9]. S. Cullen и E. Gross (1951) были первыми, кто провел анестезию Xe у человека [10]. В нашей стране первый ксеноновый наркоз был выполнен профессором В. П. Смольниковым в 1962 г. [11]. История внедрения Xe в практику российской медицины от экспериментальных исследований до клинического использования блестяще изложена в нескольких монографиях профессора Н. Е. Бурова и соавт. [2, 12]. Н. Е. Буров, заслуженный деятель науки, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии Российской медицинской академии непрерывного медицинского образования, стал тем ученымэнтузиастом, который сумел преодолеть трудности, обычно сопутствующие продвижению любого инновационного метода, и сделать ксеноновый наркоз неотъемлемым достижением отечественной анестезиологии. Именно в России впервые было официально разрешено медицинское применение Xe в качестве средства для наркоза.
В исследованиях Н. Е. Бурова были получены важнейшие результаты, которые впоследствии позволили обосновать безопасное использование этого анестетика. Прежде всего к ним относятся данные об отсутствии у Xe токсических, мутагенных и канцерогенных свойств. В то же время, несмотря на внедрение ксеноновой анестезии в медицинскую практику, в механизмах действия Xe оставалось и остается много неизвестного.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОНА НА ОРГАНИЗМ
В настоящее время известно, что Xe может поразному влиять на организм человека в зависимости от его концентрации: при концентрации от 25% до 50% во вдыхаемой смеси он проявляет анальгетический, анксиолитический эффекты, а в концентрации 60–70% и выше обладает наркотическим действием и обеспечивает общую анестезию. Известны и другие, дополнительные, воздействия Xe: противовоспалительное, ноотропное, нейропротекторное, иммуностимулирующее, вазодилатирующее, антиаритмическое, кардиотоническое [12].
По мнению Н. Е. Бурова [12], разнообразные неспецифические эффекты Xe можно объяснить теорией клатратных соединений. Вступая во взаимодействие с молекулами воды, Xe образует псевдокристаллическую структуру — клатрат, где образуется много пустот, свободно заполненных различными веществами. К сожалению, это теоретическое положение до сих пор не доказано для биологических объектов, хотя теория клатратов могла бы объяснить протекторные свойства Xe и его способность нормализовать жизненно важные показатели деятельности организма (гемодинамические параметры, работу оксидантной и антиоксидантной систем, состояние ЦНС и др.).
Согласно современным представлениям, Xe, не вступая в химические реакции, временно и обратимо изменяет функции нейронов по передаче ноцицептивных и неноцицептивных стимулов. Клинические исследования показали, что уже в малой концентрации Xe влияет на синаптическую передачу, предположительно в области желатинозной субстанции и 2й пластины Рекседа задних рогов спинного мозга [12].
Описанные процессы могут лежать в основе разнонаправленного влияния Xe на возбуждающие и тормозящие ионные каналы с лиганд и потенциалзависимыми «воротами», определяющими, в свою очередь, функциональное состояние клеток [13].
Таким образом, современные представления о наркозе значительно отличаются от ранее существовавших теорий: общая анестезия может рассматриваться как полностью обратимое взаимодействие белкарецептора и анестетикалиганда [14]. Основной точкой приложения действия Xe, как и других анестетиков, является постсинаптическая мембрана [13, 15].
Значительное количество работ посвящено влиянию Хе на NMDAрецепторы [16, 17]. Механизмы влияния этого газа на NMDAрецепторы включают конкурентное ингибирование при взаимодействии с центрами связывания глицина и неконкурентное ингибирование — более мощное, чем конкурентное. В процессе этого связывания важную роль играет взаимодействие Хе с ароматическим кольцом фенилаланина. Выявлены мутации аминокислот триптофана и тирозина, которые могут предотвращать ингибирование Хе NMDAрецепторов [18]. В отсутствие агонистов NMDAрецепторов Xe способствует открытию щели в лигандсвязывающем домене и сохранению ионных каналов в закрытой конформации. В минимальной альвеолярной концентрации Xe селективно подавляет (на 60%) возбуждающие постсинаптические токи, вызванные активацией NMDAрецепторов [19]. NMDAрецепторы являются ионотропными рецепторами, активируемыми глутаматом [20, 21]. Избыточная или постоянная активация глутаматом NMDAрецепторов вызывает гибель нейронов в результате ишемии, например при ОНМК, вследствие повышения концентрации цитоплазматического кальция [22]. Ток кальция внутрь клетки через стимулированные NMDAрецепторы вызывает повышение продукции оксида азота (NO) и активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в составе клеточных мембран.
Повышенная продукция NO становится причиной нарушений работы митохондрий. NO и супероксид (O2—) реагируют между собой с образованием значительных количеств пероксинитрита (ONOO—), который, в свою очередь, повреждает ДНК посредством реакций окисления [23]. В дополнение к этому повышение концентрации внутриклеточного кальция способствует активации кальпаина, активирующего p38 (проапоптотическую киназу), и агрегации белков и нуклеиновых кислот, что впоследствии приводит к развитию нарушений липидного слоя клеточных мембран и, следовательно, к гибели клетки [22].
Предполагается также, что антагонистическое взаимодействие с NMDAрецепторами может предотвращать развитие феномена гипералгезии [23, 24]. Анальгетическое действие Xe реализуется на спинальном, супраспинальном и кортикальном уровнях, что является чрезвычайно важным для воздействия на различные формы боли.
Помимо NMDAрецепторов, существуют еще два типа рецепторов глутамата, которые называются также неNMDAрецепторами, — рецепторы αамино3гидрокси5метил4изоксазололпропионата (AMPAрецепторы) и каинатные рецепторы. В исследовании A. Plested и соавт. изучались чувствительность AMPAрецепторов Xenopus к Xe, а также ее изменение в результате десенситизации путем введения Xe с последующим регистрированием изменений ионных токов. При введении каината как искусственного агониста рецепторов происходила десенситизация, и Xe блокировал только AMPAрецепторы. Во второй части исследования глутамат, натуральный агонист AMPAрецепторов, вводился вместо каината с использованием системы ультрабыстрого введения, моделирующей быстрое высвобождение значительного количества глутамата в синапсах. В этой ситуации Xe не блокировал AMPAрецепторы вследствие отсутствия десенситизации [25].
Однако в другой экспериментальной работе [26] на кортикальных нейронах мышиных эмбрионов было показано, что десенситизация развивается и при быстром введении глутамата. На основании этих данных был сделан вывод, что блокирование AMPA и каинатных рецепторов кортикальных нейронов также вносит свой вклад в наркотическое действие Xe.
Необходимо отметить, что влияние Xe на организм не ограничивается воздействием на возбуждающие рецепторы нервной системы. В исследовании наших коллег [27], проведенном на крысах линии Wistar, было показано, что Xe способен эффективно предупреждать негативные эффекты активации ПОЛ, вызванной вдыханием гипероксической смеси, по крайней мере двумя путями: с помощью уменьшения активности индуцированных окислительных процессов и за счет активации собственных антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы) в тканях печени. Кроме того, авторами были получены данные поведенческого теста в крестообразном лабиринте, указывающие на анксиолитическое действие Xeкислородной смеси.
В работах последних лет показаны также другие механизмы действия Xe: уменьшение транскрипции активнозависимого нейропротективного протеина, снижение уровня IL1β, изменение уровней некоторых белков семейства HSP (HSP72 и HSP27), снижение продукции эндотелиального фактора роста, уменьшение содержания TNFα и увеличение продукции HIF1α [28].
НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ КСЕНОНА
Уже около 20 лет известно, что ксеноновая анестезия сопровождается нейропротекторным эффектом [29].
Предположения о наличии нейропротективных свойств Xe способствовали проведению исследований эффективности его применения при остановке сердца. M. B. Fries и соавт. [30] утверждают, что на фоне ингаляций Xe после остановки сердца у свиней наблюдается снижение периваскулярного воспаления в скорлупе и хвостатом ядре. J. Dingley и соавт. описали краткосрочные нейропротективные эффекты введения Xe у новорожденных крыс, подвергнутых гипоксииишемии [31].
Показано, что Xe снижает объем поражения головного мозга при введении до и во время ОНМК в эксперименте [32]. С. Bantel и соавт. продемонстрировали эффект нейронального прекондиционирования Xe путем воздействия 75%ным Xe на культуры нейронов и глиальных клеток в течение двух часов [33].
При моделировании фокальной церебральной ишемии, при которой тромб закрывает просвет кровеносного сосуда в головном мозге, с помощью окклюзии среднемозговой артерии (СМА) внутрисосудистым филаментом in vivo установлено, что применение Xe при окклюзии СМА у мышей снижает размер инфаркта и выраженность развивающихся при этом патологическом состоянии неврологических симптомов [34].
Проводятся исследования возможности совместного применения Xe с другими препаратами. По полученным данным, комбинация его с дексмедетомидином in vivo снижает степень повреждения ткани головного мозга, развивающегося на фоне гипоксии. Кроме того, выявлено снижение выраженности гипоксического повреждения нервной ткани при независимом прекондиционировании комбинацией Xe и севофлурана [35].
Нейропротекторные свойства Xe позволили предположить, что его применение будет перспективно в педиатрической анестезиологической практике, поскольку этот благородный газ лишен нейротоксических эффектов, которые могут привести к повреждению развивающегося мозга, что особенно важно для детей в возрасте до трех лет [36].
КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ КСЕНОНА
В эксперименте убедительно показано, что Xe обладает прекондиционирующим действием на миокард, сопоставимым с защитными эффектами изофлурана [37], это подтверждено также клиническими исследованиями [38]. Установлено, что под влиянием Xe происходит увеличение фосфорилирования миокардиальной изоформы протеинкиназы С и p38 митогенактивируемой протеинкиназы. При прекондиционировании Xe происходит транслокация белков теплового шока (HSP27) и увеличивается полимеризация актина [37]. Ученые из США показали, что кардиопротективные эффекты Xe связаны с фосфорилированием гликогенсинтазы киназы 3β, защитой митохондриальных функций и ингибицией кальцийзависимого открытия митохондриальных пор [39].
N. C. Weber и соавт. обнаружили, что поздний кардиопротекторный эффект прекондиционирования Xe связан с активностью циклооксигеназы 2, так как ее ингибирование снижает эффективность защитного действия на миокард [40]. В другой экспериментальной работе прекондиционирование Xe эндотелиальных клеток пупочной вены человека предотвращало индукцию TNFα и снижало транскрипционную активность ядерного фактора каппа В, который можно рассматривать как протоонкоген. В то же время Xe не влиял на индуцированную TNFα экспрессию Еселектина — гликопротеина, играющего важную роль в процессах воспаления, а именно адгезии нейтрофилов к эндотелиальной стенке [41].
Установлено, что ингаляционная смесь 70% Xe и 30% кислорода в первые 15 минут реперфузии после региональной ишемии у крыс снижает размеры инфаркта миокарда по сравнению с чистым кислородом [42]. Похожие данные были получены и в других работах. Показано, что применение Xe уменьшает размер участка некротизированного миокарда у различных животных [43].
Чрезвычайно важным фактом является благоприятное влияние ингаляций Xe на системную гемодинамику [44]. Пилотные клинические работы, посвященные применению ксеноновой анальгезии у пациентов с острым инфарктом миокарда, свидетельствуют об улучшении сократительной функции миокарда, антиаритмическом эффекте и ускорении элиминации маркеров некроза миокарда [45, 46]. В эксперименте показано, что Xe уменьшает захват норадреналина нейрональными клетками за счет ингибирования транспорта данного медиатора. Это ингибирование может приводить к повышению концентрации норадреналина в синаптической щели и плазме крови, что, в свою очередь, защищает от развития гипотензии во время ксеноновой анестезии [47].
А. Ю. Куликов и соавт. в обзоре, посвященном эффектам Xe в отношении гемодинамики, отметили противоречивые данные о его влиянии на вегетативный баланс организма [44]. Гемодинамическая стабильность, отсутствие гипотензии при ксеноновой анестезии сопровождаются вазоконстрикцией как в большом, так и в малом круге кровообращения. Увеличение постнагрузки может приводить к различным изменениям сердечного выброса в зависимости от функционального состояния миокарда, чем можно объяснить противоречивые данные о влиянии Xe на данный показатель. Так, в работах российских авторов преимущественно указывается на повышение сердечного выброса, но есть данные зарубежных исследователей, например A. B. Roehl и соавт. [48], свидетельствующие о его умеренном снижении. В то же время не отмечается отрицательного действия Xe на функцию правого желудочка, несмотря на констрикцию легочных сосудов.
Совсем недавно в работе J. H. Baumert и соавт. были получены новые данные о воздействии Xe на функциональное состояние миокарда [49]. В экспериментальном исследовании, выполненном на свиньях, было показано, что непрерывная ингаляция Xe животным во время ишемииреперфузии миокарда, вызванной окклюзией передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, уменьшает диастолическую дисфункцию. При этом отмечались благоприятное влияние на процессы активного расслабления левого желудочка и предотвращение увеличения ригидности стенок камер сердца после ишемии. Xe оказывал воздействие также на систолическую функцию сердца: несмотря на ишемию 40% массы левого желудочка, глобальная сократимость миокарда была сохранена. Последнее обстоятельство может служить обоснованием использования ксеноновых ингаляций в остром периоде инфаркта миокарда, в том числе при кардиогенном шоке. Это фактически первая работа, в которой детально проанализировано действие Xe на различные фазы сердечного цикла в сравнении с ишемическим прекондиционированием.
В некоторых экспериментальных работах получены результаты, которые могут быть положены в основу понимания ренопротективного действия Xe, менее всего изученного в настоящее время. Так, установлено, что воздействие Xe in vivo и in vitro вызывает активацию образования гипоксически индуцированного фактора HIF1α и эритропоэтина [50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обзор литературных данных, касающихся механизмов действия ингаляционного анестетика ксенона, позволяет подтвердить разнообразные возможности его применения в медицине, не ограничивающиеся наркотическим и анальгетическим эффектами. Отсутствие токсических и мутагенных последствий может сделать ксеноновую ингаляцию методом выбора в детской анестезиологии, в акушерстве и сфере репродуктивной медицины. Благодаря прекондиционирующему эффекту этот благородный газ может быть использован для подготовки к оперативному вмешательству или в качестве лечебного воздействия при различных патологических состояниях. Дальнейшее изучение антистрессорного, антиоксидантного, нейро, рено и кардиопротективного действия ксенона позволит расширить показания к его применению в различных сферах медицинской деятельности.
Несмотря на наличие достаточно большого количества экспериментальных и клинических работ, в том числе двух рандомизированных мультицентровых контролируемых исследований по проведению ксеноновой анестезии [5], механизмы действия Xe на организм человека изучены недостаточно. Клинические эффекты ксеноновых наркозов настолько хороши, что в ряде случаев практическое использование Xe опережает экспериментальное обоснование свойств этого вещества, и многие теории его воздействия на человеческий организм остаются пока неподтвержденными. Именно этот диссонанс вызвал наш интерес к данной проблеме и побудил провести анализ современных экспериментальных работ, посвященных изучению анестетических, анальгетических и протекторных свойств Xe.
ИСТОРИЯ ПРИМЕНЕНИЯ КСЕНОНА В МЕДИЦИНЕ
Изучение Xe, элемента 18й группы таблицы Менделеева, началось в XIX веке, когда W. Ramsay открыл инертные газы. Оказалось, что он может вступать в межмолекулярные взаимодействия посредством сил ВандерВаальса, а точнее лондонских дисперсионных сил, возникающих между мгновенно поляризованным атомом и наведенным им вновь возникшим диполем. Спонтанная поляризация частиц позволяет Xe связываться с активными центрами ферментов и рецепторов, взаимодействуя с остатками аминокислот в их составе [6], поэтому, несмотря на то что Xe — инертный газ, он способен оказывать значительное влияние на биологические организмы [7].
J. Lawrence и W. F. Loomis (1946) впервые опубликовали результаты экспериментальной работы, продемонстрировавшие наркотический эффект Xe [8], в России такой же результат получил Н. В. Лазарев в эксперименте с мышонком [9]. S. Cullen и E. Gross (1951) были первыми, кто провел анестезию Xe у человека [10]. В нашей стране первый ксеноновый наркоз был выполнен профессором В. П. Смольниковым в 1962 г. [11]. История внедрения Xe в практику российской медицины от экспериментальных исследований до клинического использования блестяще изложена в нескольких монографиях профессора Н. Е. Бурова и соавт. [2, 12]. Н. Е. Буров, заслуженный деятель науки, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии Российской медицинской академии непрерывного медицинского образования, стал тем ученымэнтузиастом, который сумел преодолеть трудности, обычно сопутствующие продвижению любого инновационного метода, и сделать ксеноновый наркоз неотъемлемым достижением отечественной анестезиологии. Именно в России впервые было официально разрешено медицинское применение Xe в качестве средства для наркоза.
В исследованиях Н. Е. Бурова были получены важнейшие результаты, которые впоследствии позволили обосновать безопасное использование этого анестетика. Прежде всего к ним относятся данные об отсутствии у Xe токсических, мутагенных и канцерогенных свойств. В то же время, несмотря на внедрение ксеноновой анестезии в медицинскую практику, в механизмах действия Xe оставалось и остается много неизвестного.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОНА НА ОРГАНИЗМ
В настоящее время известно, что Xe может поразному влиять на организм человека в зависимости от его концентрации: при концентрации от 25% до 50% во вдыхаемой смеси он проявляет анальгетический, анксиолитический эффекты, а в концентрации 60–70% и выше обладает наркотическим действием и обеспечивает общую анестезию. Известны и другие, дополнительные, воздействия Xe: противовоспалительное, ноотропное, нейропротекторное, иммуностимулирующее, вазодилатирующее, антиаритмическое, кардиотоническое [12].
По мнению Н. Е. Бурова [12], разнообразные неспецифические эффекты Xe можно объяснить теорией клатратных соединений. Вступая во взаимодействие с молекулами воды, Xe образует псевдокристаллическую структуру — клатрат, где образуется много пустот, свободно заполненных различными веществами. К сожалению, это теоретическое положение до сих пор не доказано для биологических объектов, хотя теория клатратов могла бы объяснить протекторные свойства Xe и его способность нормализовать жизненно важные показатели деятельности организма (гемодинамические параметры, работу оксидантной и антиоксидантной систем, состояние ЦНС и др.).
Согласно современным представлениям, Xe, не вступая в химические реакции, временно и обратимо изменяет функции нейронов по передаче ноцицептивных и неноцицептивных стимулов. Клинические исследования показали, что уже в малой концентрации Xe влияет на синаптическую передачу, предположительно в области желатинозной субстанции и 2й пластины Рекседа задних рогов спинного мозга [12].
Описанные процессы могут лежать в основе разнонаправленного влияния Xe на возбуждающие и тормозящие ионные каналы с лиганд и потенциалзависимыми «воротами», определяющими, в свою очередь, функциональное состояние клеток [13].
Таким образом, современные представления о наркозе значительно отличаются от ранее существовавших теорий: общая анестезия может рассматриваться как полностью обратимое взаимодействие белкарецептора и анестетикалиганда [14]. Основной точкой приложения действия Xe, как и других анестетиков, является постсинаптическая мембрана [13, 15].
Значительное количество работ посвящено влиянию Хе на NMDAрецепторы [16, 17]. Механизмы влияния этого газа на NMDAрецепторы включают конкурентное ингибирование при взаимодействии с центрами связывания глицина и неконкурентное ингибирование — более мощное, чем конкурентное. В процессе этого связывания важную роль играет взаимодействие Хе с ароматическим кольцом фенилаланина. Выявлены мутации аминокислот триптофана и тирозина, которые могут предотвращать ингибирование Хе NMDAрецепторов [18]. В отсутствие агонистов NMDAрецепторов Xe способствует открытию щели в лигандсвязывающем домене и сохранению ионных каналов в закрытой конформации. В минимальной альвеолярной концентрации Xe селективно подавляет (на 60%) возбуждающие постсинаптические токи, вызванные активацией NMDAрецепторов [19]. NMDAрецепторы являются ионотропными рецепторами, активируемыми глутаматом [20, 21]. Избыточная или постоянная активация глутаматом NMDAрецепторов вызывает гибель нейронов в результате ишемии, например при ОНМК, вследствие повышения концентрации цитоплазматического кальция [22]. Ток кальция внутрь клетки через стимулированные NMDAрецепторы вызывает повышение продукции оксида азота (NO) и активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в составе клеточных мембран.
Повышенная продукция NO становится причиной нарушений работы митохондрий. NO и супероксид (O2—) реагируют между собой с образованием значительных количеств пероксинитрита (ONOO—), который, в свою очередь, повреждает ДНК посредством реакций окисления [23]. В дополнение к этому повышение концентрации внутриклеточного кальция способствует активации кальпаина, активирующего p38 (проапоптотическую киназу), и агрегации белков и нуклеиновых кислот, что впоследствии приводит к развитию нарушений липидного слоя клеточных мембран и, следовательно, к гибели клетки [22].
Предполагается также, что антагонистическое взаимодействие с NMDAрецепторами может предотвращать развитие феномена гипералгезии [23, 24]. Анальгетическое действие Xe реализуется на спинальном, супраспинальном и кортикальном уровнях, что является чрезвычайно важным для воздействия на различные формы боли.
Помимо NMDAрецепторов, существуют еще два типа рецепторов глутамата, которые называются также неNMDAрецепторами, — рецепторы αамино3гидрокси5метил4изоксазололпропионата (AMPAрецепторы) и каинатные рецепторы. В исследовании A. Plested и соавт. изучались чувствительность AMPAрецепторов Xenopus к Xe, а также ее изменение в результате десенситизации путем введения Xe с последующим регистрированием изменений ионных токов. При введении каината как искусственного агониста рецепторов происходила десенситизация, и Xe блокировал только AMPAрецепторы. Во второй части исследования глутамат, натуральный агонист AMPAрецепторов, вводился вместо каината с использованием системы ультрабыстрого введения, моделирующей быстрое высвобождение значительного количества глутамата в синапсах. В этой ситуации Xe не блокировал AMPAрецепторы вследствие отсутствия десенситизации [25].
Однако в другой экспериментальной работе [26] на кортикальных нейронах мышиных эмбрионов было показано, что десенситизация развивается и при быстром введении глутамата. На основании этих данных был сделан вывод, что блокирование AMPA и каинатных рецепторов кортикальных нейронов также вносит свой вклад в наркотическое действие Xe.
Необходимо отметить, что влияние Xe на организм не ограничивается воздействием на возбуждающие рецепторы нервной системы. В исследовании наших коллег [27], проведенном на крысах линии Wistar, было показано, что Xe способен эффективно предупреждать негативные эффекты активации ПОЛ, вызванной вдыханием гипероксической смеси, по крайней мере двумя путями: с помощью уменьшения активности индуцированных окислительных процессов и за счет активации собственных антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы) в тканях печени. Кроме того, авторами были получены данные поведенческого теста в крестообразном лабиринте, указывающие на анксиолитическое действие Xeкислородной смеси.
В работах последних лет показаны также другие механизмы действия Xe: уменьшение транскрипции активнозависимого нейропротективного протеина, снижение уровня IL1β, изменение уровней некоторых белков семейства HSP (HSP72 и HSP27), снижение продукции эндотелиального фактора роста, уменьшение содержания TNFα и увеличение продукции HIF1α [28].
НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ КСЕНОНА
Уже около 20 лет известно, что ксеноновая анестезия сопровождается нейропротекторным эффектом [29].
Предположения о наличии нейропротективных свойств Xe способствовали проведению исследований эффективности его применения при остановке сердца. M. B. Fries и соавт. [30] утверждают, что на фоне ингаляций Xe после остановки сердца у свиней наблюдается снижение периваскулярного воспаления в скорлупе и хвостатом ядре. J. Dingley и соавт. описали краткосрочные нейропротективные эффекты введения Xe у новорожденных крыс, подвергнутых гипоксииишемии [31].
Показано, что Xe снижает объем поражения головного мозга при введении до и во время ОНМК в эксперименте [32]. С. Bantel и соавт. продемонстрировали эффект нейронального прекондиционирования Xe путем воздействия 75%ным Xe на культуры нейронов и глиальных клеток в течение двух часов [33].
При моделировании фокальной церебральной ишемии, при которой тромб закрывает просвет кровеносного сосуда в головном мозге, с помощью окклюзии среднемозговой артерии (СМА) внутрисосудистым филаментом in vivo установлено, что применение Xe при окклюзии СМА у мышей снижает размер инфаркта и выраженность развивающихся при этом патологическом состоянии неврологических симптомов [34].
Проводятся исследования возможности совместного применения Xe с другими препаратами. По полученным данным, комбинация его с дексмедетомидином in vivo снижает степень повреждения ткани головного мозга, развивающегося на фоне гипоксии. Кроме того, выявлено снижение выраженности гипоксического повреждения нервной ткани при независимом прекондиционировании комбинацией Xe и севофлурана [35].
Нейропротекторные свойства Xe позволили предположить, что его применение будет перспективно в педиатрической анестезиологической практике, поскольку этот благородный газ лишен нейротоксических эффектов, которые могут привести к повреждению развивающегося мозга, что особенно важно для детей в возрасте до трех лет [36].
КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ КСЕНОНА
В эксперименте убедительно показано, что Xe обладает прекондиционирующим действием на миокард, сопоставимым с защитными эффектами изофлурана [37], это подтверждено также клиническими исследованиями [38]. Установлено, что под влиянием Xe происходит увеличение фосфорилирования миокардиальной изоформы протеинкиназы С и p38 митогенактивируемой протеинкиназы. При прекондиционировании Xe происходит транслокация белков теплового шока (HSP27) и увеличивается полимеризация актина [37]. Ученые из США показали, что кардиопротективные эффекты Xe связаны с фосфорилированием гликогенсинтазы киназы 3β, защитой митохондриальных функций и ингибицией кальцийзависимого открытия митохондриальных пор [39].
N. C. Weber и соавт. обнаружили, что поздний кардиопротекторный эффект прекондиционирования Xe связан с активностью циклооксигеназы 2, так как ее ингибирование снижает эффективность защитного действия на миокард [40]. В другой экспериментальной работе прекондиционирование Xe эндотелиальных клеток пупочной вены человека предотвращало индукцию TNFα и снижало транскрипционную активность ядерного фактора каппа В, который можно рассматривать как протоонкоген. В то же время Xe не влиял на индуцированную TNFα экспрессию Еселектина — гликопротеина, играющего важную роль в процессах воспаления, а именно адгезии нейтрофилов к эндотелиальной стенке [41].
Установлено, что ингаляционная смесь 70% Xe и 30% кислорода в первые 15 минут реперфузии после региональной ишемии у крыс снижает размеры инфаркта миокарда по сравнению с чистым кислородом [42]. Похожие данные были получены и в других работах. Показано, что применение Xe уменьшает размер участка некротизированного миокарда у различных животных [43].
Чрезвычайно важным фактом является благоприятное влияние ингаляций Xe на системную гемодинамику [44]. Пилотные клинические работы, посвященные применению ксеноновой анальгезии у пациентов с острым инфарктом миокарда, свидетельствуют об улучшении сократительной функции миокарда, антиаритмическом эффекте и ускорении элиминации маркеров некроза миокарда [45, 46]. В эксперименте показано, что Xe уменьшает захват норадреналина нейрональными клетками за счет ингибирования транспорта данного медиатора. Это ингибирование может приводить к повышению концентрации норадреналина в синаптической щели и плазме крови, что, в свою очередь, защищает от развития гипотензии во время ксеноновой анестезии [47].
А. Ю. Куликов и соавт. в обзоре, посвященном эффектам Xe в отношении гемодинамики, отметили противоречивые данные о его влиянии на вегетативный баланс организма [44]. Гемодинамическая стабильность, отсутствие гипотензии при ксеноновой анестезии сопровождаются вазоконстрикцией как в большом, так и в малом круге кровообращения. Увеличение постнагрузки может приводить к различным изменениям сердечного выброса в зависимости от функционального состояния миокарда, чем можно объяснить противоречивые данные о влиянии Xe на данный показатель. Так, в работах российских авторов преимущественно указывается на повышение сердечного выброса, но есть данные зарубежных исследователей, например A. B. Roehl и соавт. [48], свидетельствующие о его умеренном снижении. В то же время не отмечается отрицательного действия Xe на функцию правого желудочка, несмотря на констрикцию легочных сосудов.
Совсем недавно в работе J. H. Baumert и соавт. были получены новые данные о воздействии Xe на функциональное состояние миокарда [49]. В экспериментальном исследовании, выполненном на свиньях, было показано, что непрерывная ингаляция Xe животным во время ишемииреперфузии миокарда, вызванной окклюзией передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, уменьшает диастолическую дисфункцию. При этом отмечались благоприятное влияние на процессы активного расслабления левого желудочка и предотвращение увеличения ригидности стенок камер сердца после ишемии. Xe оказывал воздействие также на систолическую функцию сердца: несмотря на ишемию 40% массы левого желудочка, глобальная сократимость миокарда была сохранена. Последнее обстоятельство может служить обоснованием использования ксеноновых ингаляций в остром периоде инфаркта миокарда, в том числе при кардиогенном шоке. Это фактически первая работа, в которой детально проанализировано действие Xe на различные фазы сердечного цикла в сравнении с ишемическим прекондиционированием.
В некоторых экспериментальных работах получены результаты, которые могут быть положены в основу понимания ренопротективного действия Xe, менее всего изученного в настоящее время. Так, установлено, что воздействие Xe in vivo и in vitro вызывает активацию образования гипоксически индуцированного фактора HIF1α и эритропоэтина [50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Обзор литературных данных, касающихся механизмов действия ингаляционного анестетика ксенона, позволяет подтвердить разнообразные возможности его применения в медицине, не ограничивающиеся наркотическим и анальгетическим эффектами. Отсутствие токсических и мутагенных последствий может сделать ксеноновую ингаляцию методом выбора в детской анестезиологии, в акушерстве и сфере репродуктивной медицины. Благодаря прекондиционирующему эффекту этот благородный газ может быть использован для подготовки к оперативному вмешательству или в качестве лечебного воздействия при различных патологических состояниях. Дальнейшее изучение антистрессорного, антиоксидантного, нейро, рено и кардиопротективного действия ксенона позволит расширить показания к его применению в различных сферах медицинской деятельности.
