В настоящее время в качестве основы патогенеза аутоиммунных нарушений при эндокринной патологии рассматривают антителозависимую клеточную цитотоксичность, при этом описываемые нами аутоантитела (аутоАТ) не обладают цитотоксичностью, но участвуют в механизме ее формирования[1]. В основе развития и течения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), в частности аутоиммунного тиреоидита (АИТ), лежит активация процессов антителообразования, в частности синтез аутоАТ к целому ряду белковых структур: тиреоглобулину (ТГ), тиреопероксидазе (ТПО)[2].
В Среднем Приобье в последнее время широко распространен АИТ, приводящий к нарушению функции ЩЖ и развитию субклинического и манифестного гипотиреоза, что и определяет актуальность изучения не только клинико-эпидемиологических, но и этиопатогенетических особенностей заболевания как в дебюте, так и в динамике, у лиц, проживающих в Среднем Приобье [3, 4].
Цель исследования: изучить 5-летнюю динамику гормонального статуса и гуморального иммунитета у больных АИТ, проживающих в Среднем Приобье.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
С 2013 по 2018 г. в БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет» (до 2015 г. ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО-Югры») на базе БУ ХМАО-Югры «Нижневартовская городская поликлиника» обследованы 150 человек с АИТ как в гипо- (n = 55), так и в эутиреоидном состоянии (n = 95). Их средний возраст — 55,4 ± 4,4 года, причем 60% составили лица трудоспособного возраста. Большими диагностическими признаками, сочетание которых позволяет поставить диагноз АИТ, являются: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); наличие антител (АТ) к ткани ЩЖ и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии [5].
Группу контроля составили 30 практически здоровых человек (доноры крови), сопоставимых по возрасту и не имевших клинических и лабораторных признаков АИТ.
От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.
В зависимости от гормонального статуса ЩЖ пациенты получали лечение согласно стандартам терапии АИТ у взрослых (2003)[5]. Лечение субклинического и манифестного гипотиреоза осуществлялось согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ от 9 ноября 2012 г. № 735н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при первичном гипотиреозе» с назначением препарата левотироксина натрия. Стартовая суточная доза при манифестном гипотиреозе у пациентов до 60 лет составила 1,6–1,8 мкг/кг.
После достижения клинико-лабораторного эффекта для определения адекватности дозы левотироксина 1 раз в 6 мес измеряют уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Критерием адекватности заместительной терапии субклинического гипотиреоза является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови (0,5–2,5 мМЕ/л).
Исследование гормонов сыворотки крови проводилось у пациентов натощак на анализаторе Sample Report Access 2 Immunoassay System S/N 506414 (США). Методом иммуноферментного анализа с использованием стандартной методики «БиоХимМак» (Россия) определяли аутоАТ к ТГ, ТПО, инсулину, рецептору тиреотропного гормона), собственным компонентам поджелудочной железы. Оптическую плотность растворов определяли на спектрофотометре Reader Pasteur LP-400 (Франция) с длиной волны 450 нм, после чего по результатам строили калибровочную кривую. УЗИ ЩЖ делали с использованием ультразвукового сканера ACUSON X300 (Германия). Исследование крови на наличие всего спектра аутоАТ проводилось с целью исключения/обнаружения аутоиммунных реакций V типа (рецепторноопосредованных).
Статистическая обработка данных производилась при помощи пакетов статистических программ (Microsoft Access, Excel for Windows, STATISTICA 6) с использованием методов непараметрического анализа. Количественные показатели представлены в виде Ме (L–H), где Ме — медиана, L — нижний квартиль, H — верхний квартиль. Значимость статистических различий между двумя независимыми количественными переменными была оценена непараметрическим критерием Манна — Уитни. Взаимосвязь переменных выявляли, применяя расчет коэффициента ранговой корреляции по Спирмену. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На момент включения в исследование гипотиреоидное состояние отмечалось у 55 (36,7%), эутиреоидное — у 95 (63,3%) пациентов. На фоне проводимого этиопатогенетического лечения (левотироксином натрия) по окончании пятилетнего исследования гипотиреоидное состояние наблюдалось лишь у 25 (16,7%), эутиреоидное — у 125 (83,3%) человек. Эутиреоидное состояние диагностировалось при наличии аутоАТ к ткани ЩЖ и ультразвуковых признаков аутоиммунной патологии при отсутствии изменений со стороны гормонов ЩЖ.
При первичном исследовании у пациентов в гипотиреоидном состоянии отмечалось значимое (р < 0,01) повышение уровня ТТГ в сравнении с контрольной группой. По окончании пятилетнего наблюдения его содержание снизилось, но оставалось высоким (табл. 1).
Таблица 1
Показатели гормонального профиля больных аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) до и после пятилетнего исследования в зависимости от функционального состояния щитовидной железы в сравнении с контрольной группой, Ме (L–H)
Показатели |
Контрольная группа (n = 30) |
Больные АИТ (n = 150) | |||
до лечения | после лечения | ||||
гипотиреоз (n = 55) |
эутиреоз (n = 95) |
гипотиреоз (n = 25) |
эутиреоз (n = 125) |
||
Свободный трийодтиронин, пмоль/л | 2,1 (2,05–2,3) | 2,6 (2,45–2,65) | 2,2 (2,05–2,25) | 2,6 (2,45–2,65) | 2,2 (2,05–2,25) |
Свободный тироксин, пмоль/л | 1,1 (0,85–1,25) | 1,0 (0,75–1,05) | 1,2 (1,2–1,3) | 1,0 (0,75–1,05) | 1,2 (1,2–1,3) |
Тиреотропный гормон, МЕ/мл | 2,1 (2,0–2,2) | 6,1 (6,1–6,2)* | 1,4 (1,2–1,65) | 4,3 (4,2–4,45) | 2,4 (2,3–2,45) |
Тиреоглобулин, ммоль/л | 1,4 (1,25–1,45) | 1,2 (1,15–1,3)* | 2,3 (2,0–2,5)* | 1,3 (1,25–1,4) | 1,2 (1,15–1,3) |
* Отличия от показателей контрольной группы статистически значимы (р < 0,01).
На момент включения в исследование вне зависимости от функционального состояния ЩЖ у пациентов регистрировалось наличие аутоАТ к ТГ, ТПО, к собственным компонентам поджелудочной железы, при этом титры аутоАТ к ТПО у лиц в гипотиреоидном состоянии были статистически значимо выше, чем у участников контрольной группы и у больных в эутиреоидном состоянии (для обоих показателей р < 0,01) (табл. 2). В период 5-летнего наблюдения в обеих подгруппах титры аутоАТ к ТПО прирастали и оставались значимо повышенными в сравнении с таковыми у участников контрольной группы (р < 0,001) вне зависимости от функционального состояния ЩЖ. Наблюдая за содержанием иммуноглобулинов в зависимости от гормонального состояния ЩЖ, можно отметить более чем двукратное увеличение количества IgA у пациентов в обеих подгруппах (р < 0,01). Гипериммуноглобулинемия по IgG в обеих подгруппах была менее выраженной (p < 0,05). По окончании 5-летнего наблюдения содержание IgA, IgG в обеих подгруппах также оставалось повышенным в сравнении с контрольной группой.
Таблица 2
Состояние гуморального звена иммунитета больных аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) до и после пятилетнего исследования в зависимости от функционального состояния щитовидной железы в сравнении с контрольной группой, Ме (L–H)
Показатели |
Контрольная группа |
Больные АИТ (n = 150) | |||
до лечения | после лечения | ||||
гипотиреоз (n = 55) |
эутиреоз (n = 95) |
гипотиреоз (n = 25) |
эутиреоз (n = 125) |
||
Аутоантитела (аутоАТ) к тиреоглобулину, МЕ/мл |
0 |
1,6 (1,55–1,8) |
1,4 (1,2–1,65) |
1,8 (1,6–2,1) |
1,6 (1,3–1,7) |
АутоАТ к тиреопероксидазе, МЕ/мл | 6,2 (4,2–6,7) | 760 (735–840)* | 634,5 (548–743)*, # | 840 (740–880*, # | 720 (610–760)*, # |
АутоАТ к инсулину, МЕ/мл |
0 |
3,6 (3,45–4,05) | 2,8 (2,6–3,8) | 4,2 (4–4,6) | 3,5 (3,1–3,8) |
АутоАТ к рецептору тиреотропного гормона, МЕ/мл |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
АутоАТ к собственным компонентам поджелудочной железы, МЕ/мл | 0 | 0,1 (0,1–0,2) | 0,1 (0,1–0,2) | 0,1 (0,1–0,2) | 0,1 (0,1–0,2) |
IgA, г/л | 2,1 (1,8–2,2) | 5,2 (4,6–5,6)** | 4,6 (4,6–4,8)** | 5,4 (5,2–5,8)** | 4,8 (4,5–5,1)*** |
IgM, г/л | 2,1 (1,8–2,2) | 1,6 (1,5–1,75) | 2,2 (1,2–2,3) | 1,8 (1,6–1,9) | 2,4 (2,8–2,6) |
IgG, г/л | 11 (9–12) | 16 (14–18)*** | 14 (13–15,5)*** | 18 (16–21)*** | 16 (14–18)*** |
Примечание.
1. Отличия от показателей контрольной группы статистически значимы: (*) — р < 0,001, (**) — р < 0,01; (***) — р < 0,05.
2. Отличия от показателей лиц с гипотиреозом статистически значимы: (#) — р < 0,01.
Полученные результаты в основном совпадают с результатами исследования, проведенного в НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН [6]. Выявленные особенности гуморального звена иммунитета вероятнее всего связаны с дебютом заболевания, а не с регионом проживания пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проводимое этиопатогенетическое лечение позволило нормализовать функцию щитовидной железы (ЩЖ) у 30 (54,5%) больных, находившихся в гипотиреоидном состоянии.
У пациентов в дебюте клинических и субклинических форм аутоиммунного тиреоидита регистрируется увеличение содержания аутоантител (аутоАТ) к белковым клеточным и внутриклеточным структурам ЩЖ.
Запущенный каскад аутоиммунных реакций приводит к последующему постепенному и безудержному синтезу аутоАТ различной тропности.