Представления о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ), наиболее частой причине гиперкальциемии[1], о его клинической картине, особенно о вовлечении классических и неклассических органов-мишеней, постепенно менялись. Прогрессу в изучении этого заболевания способствовало появление технологий, недоступных ранее, благодаря которым можно распознать симптомы заболевания даже при случайном обнаружении.
Со временем возникли и новые стратегии хирургического и консервативного ведения больных ПГПТ, их основополагающие принципы периодически обновлялись с 1991 года[2–5].
Увеличилось количество публикаций по этой теме — от единичных упоминаний о ПГПТ в 1930-х годах[6] до примерно 6000 отчетов за последние 20 лет. Более того, появился интерес к самой молекуле паратгормона (ПТГ) и ее плейотропным клеточным и молекулярным механизмам действия[7, 8].
Мы представляем краткий обзор клинико-метаболических нарушений при ПГПТ в свете современных данных.
ПГПТ обусловлен ненормальной секрецией ПТГ из одной или нескольких околощитовидных желез[9–11]. Практически во всех случаях расстройство будет доброкачественным с одной аденомой (80%), но иногда обусловлено множественной гиперплазией двух и более желез (20%). ПГПТ традиционно характеризуется гиперкальциемией и концентрацией ПТГ, которая неестественно высока для гиперкальциемического состояния. Как правило, уровень ПТГ повышен, но он также может быть в пределах нормы. Сообщалось о случае ПГПТ с уровнями ПТГ от 20 до 25 пг/мл (при нормальном диапазоне от ~ 10 до 65 пг/мл)[12].
Практически при всех других причинах гиперкальциемии уровень ПТГ будет снижен[13]. Для дифференциальной диагностики ПТГ-зависимой гиперкальциемии желательно отменить прием тиазидных диуретиков, препаратов лития (если это позволяет сделать состояние пациента)[14, 15]. Критерием диагноза ПГПТ является сохранение при этом гиперкальциемии и повышенного уровня ПТГ.
Среди других причин гиперкальциемии стоит отметить семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (СГГ), редкое заболевание, обусловленное мутацией гена CаSR (чувствительного к кальцию рецептора)[16]. Однако СГГ обладает настолько высокой пенетрантностью, что практически все пациенты имеют гиперкальциемию в молодом возрасте (к 30 годам). Обычно у них присутствует и семейный анамнез заболевания. Двадцатичетырехчасовая экскреция кальция с мочой будет очень низкой (100 мг), а соотношение клиренс кальция/клиренс креатинина < 0,01.
Данная картина также может наблюдаться при ПГПТ, особенно среди пациентов, ограничивающих потребление кальция. В сомнительных случаях прибегают к генетической диагностике самой распространенной формы СГГ (мутации гена CaSR).
Кроме того, гиперкальциемия развивается в 20–30% случаев всех злокачественных новообразований, при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, надпочечниковой недостаточности, интоксикации витамином D[17].
ПГПТ чаще всего выявляется у женщин в постменопаузе, биохимические признаки возникают у них в первом десятилетии после менопаузы.
НОРМОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЙ ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
Примерно 15 лет назад было сообщено о форме ПГПТ, которая характеризовалась повышенным уровнем ПТГ с постоянно нормальными концентрациями альбумин-скорректированного общего и ионизированного кальция[18]. Дифференциальный диагноз нормокальциемического ПГПТ (НПГПТ) требует исключения вторичных причин повышения содержания ПТГ, и дефицит витамина D является одной из наиболее важных. При НПГПТ наименьшее содержание 25-гидроксивитамина D было принято равным 30 нг/мл (75 нмоль/л), т. к. при более низком его уровне показано прогрессирующее увеличение концентрации ПТГ, по данным некоторых эпидемиологических исследований[19, 20]. В некоторых ситуациях целесообразно стремиться к еще более высокому уровню 25-гидроксивитамина D (например, 40 нг/мл), чтобы увидеть, станет ли содержание ПТГ нормальным.
До постановки диагноза НПГПТ должны быть исключены другие нарушения, связанные со вторичным увеличением уровня ПТГ, такие как почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин) и синдромы мальабсорбции, а также отменены некоторые лекарства (диуретики, препараты лития, бисфосфонаты и деносумаб). Но даже после исключения причин вторичного повышения концентрации ПТГ остается вероятность, что те пациенты, чьи уровни ПТГ минимально повышены, находятся на внешней границе кривой нормального распределения для ПТГ. Приблизительно 2,5% нормальной популяции, вероятно, имеют уровни ПТГ в этой внешней, более высокой пограничной зоне.
Можно предположить, что и состояние гиперкальциемии в некоторой степени индивидуально — часть больных с «технической» нормокальциемией на самом деле в силу индивидуальных и других неизученных особенностей находятся в состоянии гиперкальциемии.
Интересный факт — предположительно существует форма ПГПТ с нормальными сывороточными концентрациями кальция и ПТГ, которая обнаруживается только при патологическом исследовании аномальной ткани околощитовидной железы[21, 22].
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Клиника гиперпаратиреоза может быть обусловлена самой гиперкальциемией, особенно когда уровень сывороточного кальция составляет > 12 мг/дл (2,5 ммоль/л) и/или если он резко вырос в динамике. Симптомы включают полиурию, полидипсию, запор, анорексию, рвоту, дегидратацию, аритмию и измененный психический статус. Более вероятно, однако, что симптомы ПГПТ связаны не с самой гиперкальциемией, а с ее ключевыми органами-мишенями.
Поражение почек может принимать формы гиперкальциурии, нефролитиаза, нефрокальциноза и/или снижения почечной функции[23]. Оценка состояния почек по результатам различных исследований показала, что нефролитиаз/кальциноз действительно присутствует у 21–55% пациентов с асимптомной формой ПГПТ[24, 25].
Симптомы со стороны костной системы — патологические переломы, деформации скелета, болевой синдром. В классическом варианте osteitis fibrosa cystica выглядит как «бурые» опухоли, литические поражения, субпериостальная резорбция фаланг пальцев и костные кисты[26, 27].
Когда в начале 1970-х годов были впервые описаны пациенты с бессимптомным ПГПТ, предполагалось, что отсутствие этих рентгенографических проявлений означает, что костная ткань сохранена или еще не вовлечена в патологический процесс. Лишь появление денситометрии в середине 1980-х годов позволило уточнить наличие поражения.
Использование двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) показало, что в дистальной трети лучевой кости (кортикальная ткань) обнаруживается наибольшая степень поражения. В поясничном отделе позвоночника (трабекулярная ткань) степень поражения меньше. Состояние бедренной кости, содержащей как губчатую, так и кортикальную костные ткани, согласно результатам денситометрии, находилось между относительно хорошо сохранившимся поясничным отделом позвоночника и пораженными дистальными участками луча. Этот паттерн, впервые описанный в 1980-х годах, по-прежнему является наиболее типичным денситометрическим профилем.
Однако можно наблюдать и противоположную картину, при которой преимущественно поражается поясничный отдел позвоночника[28]. Ранние последствия дефицита эстрогена у женщин с ПГПТ в постменопаузе могут объяснить снижение минеральной плотности кости (МПК) поясничного отдела позвоночника у некоторых из них.
Оценка трабекулярной кости посредством КТ свидетельствует, что более низкая плотность в этом компоненте костной ткани была гораздо более информативной у пациентов с ПГПТ, нежели снижение МПК по результатам DXA. Эти наблюдения имеют значение для принятия решений, потому что оценка с помощью КТ может дополнять информацию, полученную при DXA.
Некоторые из наиболее неприятных клинических аспектов ПГПТ — нейрокогнитивные признаки, которые были хорошо описаны, но не совсем четко связаны с ПГПТ по современным представлениям. Об усталости, тревоге, плохой концентрации, снижении когнитивных способностей и качества жизни сообщалось с различной частотой, что заставляет некоторых задуматься о том, является ли термин «бессимптомный» ПГПТ точным описанием таких пациентов.
Но здесь не хватает специфичности — каждый из этих симптомов можно обнаружить при любом хроническом заболевании. Проблему представляет и то, что демонстрация обратимости симптоматики после успешной паратиреоидэктомии в строго проведенных клинических испытаниях была неубедительной[29–33].
Нервно-мышечная, сердечно-сосудистая, желудочно-кишечная и костно-суставная системы являются дополнительными мишенями для ПГПТ.
ВАРИАБЕЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Манифестная форма. В 1930–70 годах ПГПТ обычно считали расстройством с яркой клинической картиной и явными скелетными и почечными осложнениями[34]. Рентгенологически были распространены резорбция фаланг, костные кисты и «бурые» опухоли. Почечные проявления были представлены нефрокальцинозом и нефролитиазом. Снижение силы в проксимальных группах мышц обусловлено нарушением функции мышечных волокон 2-го типа[35].
Современные данные по основным проявлениям симптоматического ПГПТ[36] кратко изложены в таблице. Стоит отметить, что в последнее время все больше стали обращать внимание на различные метаболические нарушения у пациентов с ПГПТ: на большую частоту развития нарушений углеводного обмена, ожирения или повышенной массы тела, дислипидемии, гиперурикемии[37].
Таблица
Основные проявления симптоматического первичного гиперпаратиреоза
Асимптомная форма. В 1970-х годах в связи с широким внедрением биохимического скрининга бессимптомный ПГПТ стал преобладающей клинической формой. Явные рентгенологические изменения отсутствовали, нефролитиаз, мышечная слабость не наблюдались[38]. С учетом диагностических возможностей 1970-х годов было логично описать подобных пациентов с ПГПТ как бессимптомных.
Нормокальциемический вариант. Прошло еще 40 лет, прежде чем нормокальциемический вариант ПГПТ был описан в первом десятилетии XXI века[17]. Он был обнаружен у пациентов с низкой МПК или даже выраженным остеопорозом[17, 23, 39–43]. Однако этот вариант уже не являлся бессимптомным. Таким образом, нормокальциемический вариант ПГПТ может быть асимптомным или манифестным[31].
Обследование больных. При обследовании пациента с ПГПТ[5] рекомендованы:
- определение уровней сывороточных ПТГ, кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, 25-гидроксивитамина D;
- тесты для оценки функции почек;
- определение экскреции кальция и креатинина в суточной моче;
- денситометрия (поясничный отдел позвоночника, бедро, дистальная треть луча);
- характеристика состояния позвоночника (рентгенография, КТ);
- анализ литогенных субстанций суточной мочи (если в моче содержание кальция > 400 мг/день);
- визуализация брюшной полости с помощью рентгенографии, УЗИ или КТ;
- по показаниям: КТ различных отделов скелета, анализ маркеров костной резорбции.
В настоящее время оценка МПК с помощью денситометрии должна включать дистальную треть лучевой кости[44]. В дополнение к DXA может быть рекомендована рентгенография поясничного отдела, кистей, стоп, а также рассмотрено использование КТ. Дополнительная визуализация должна распространяться на почки из-за сведений о том, что нефрокальциноз и/или нефролитиаз часто имеются у пациентов со случайно обнаруженным ПГПТ. Рекомендации включают рентгенографию брюшной полости, УЗИ или КТ[45]. Следует также определить экскрецию кальция в суточной моче с анализом литогенных субстанций суточной мочи при выраженной гиперкальциурии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последние 40 лет появляется все больше информации о проявлениях, участии органов-мишеней при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ), разработаны новые методы ведения пациентов. Новые технологии визуализации помогли достоверно определить то, что ранее обнаруживалось случайно в ходе биохимического скрининга. Знание возможных проявлений болезни необходимо как для дифференциальной диагностики, так и для прогнозирования развития тех или иных патологических состояний, связанных с ПГПТ.
Поступила: 03.03.2020
Принята к публикации: 16.03.2020