Большинство подобных побочных действий может смягчать применение препаратов «возвратной» терапии, или «терапии прикрытия» (add-back-терапии). Известно, что локальное воздействие эстриолсодержащими лекарственными средствами достаточно быстро улучшает индекс созревания и толщину слизистой оболочки влагалища, снижает его рН и устраняет симптомы вагинальной атрофии [1, 7]. Один из таких препаратов — вагинальные капсулы Триожиналь (Besins Healthcare SA, Франция); в состав одной капсулы входят 0,2 мг эстриола, 2,0 мг прогестерона и 341 мг Lactobacillus casei rhamnosus Döderlein, соответствующие 1 × 108 — 2 × 109 КОЕ жизнеспособных лактобактерий.
Целью данного открытого проспективного неконтролируемого исследования явилось улучшение исходов лечения а-ГнРГ и улучшение качества жизни женщин за счет местной коррекции симптомов вагинальной атрофии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено в 2015 г. на базе поликлинических отделений МАУЗ «Городская клиническая больница № 40» и МБУ «Детская городская больница № 10. Городской перинатальный центр» г. Екатеринбурга. Группу исследования составили 30 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст — 37,4 ± 2,6 года), получающих терапию препаратами с антигонадотропным действием — а-ГнРГ. Показаниями для назначения а-ГнРГ служили подготовка к операции миомэктомии и противорецидивное лечение у пациенток, оперированных по поводу ретроцервикального инфильтративного эндометриоза.
Критериями включения в исследование стали терапия а-ГнРГ не менее 1 месяца и планируемая ее длительность не менее 3 месяцев; наличие симптомов вагинального дискомфорта (зуда, жжения, сухости, диспареунии); добровольное информированное согласие. Критерии исключения: воспалительные заболевания вульвы и влагалища; применение других препаратов группы эстрогенов и/или эубиотиков; отказ от участия в исследовании.
Для оценки степени атрофических изменений наружных половых органов использовали индекс вагинального здоровья (ИВЗ), измеряемый в баллах от 1 (гипоэстрогения) до 5 (нормоэстрогения), включающий в себя показатели эластичности и целостности тканей, транссудации, влажности и pH-метрии. Состояние влагалищного биоценоза оценивали методом ПЦР в реальном времени (диагностический набор «Фемофлор-8», НПФ «ДНК-Технология», Россия), позволяющим количественно определить состав микрофлоры влагалища: Lactobacillus spp., Enterobacterium spp., Streptococcus spp., Gardnerella vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp., Eubacterium spp., Mycoplasma hominis/M. genitalium, Candida spp. Кислотность вагинальной среды измеряли с помощью тест-полосок «Кольпо-тест рH» («Биосенсор АН», Россия).
Динамику выраженности симптомов вагинальной атрофии (зуда, жжения, выделений из влагалища, диспареунии) оценивали по ВАШ (E. С. Huskisson, 1974) в начале исследования (визит 1), через 3 недели (визит 2) и через 8 недель после начала терапии (визит 3). Проводили также оценку вагинального мазка и сбор субъективных жалоб.
Общая продолжительность наблюдения пациенток исследуемой группы составила 8 недель. Терапию Триожиналем начинали через месяц от начала лечения а-ГнРГ по 1 капсуле интравагинально 2 раза в день в течение 14 дней, затем по одной капсуле 1 раз в день в течение 7 дней. Через 3 недели лечения определяли динамику показателей (визит 2) и продолжали поддерживающую терапию по 1 капсуле 2 раза в неделю еще 5 недель (визит 3).
Статистическую обработку проводили в программе Microsoft Exсel. Достоверность различий определяли с помощью критерия Манна — Уитни, результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У большинства обследованных пациенток были выявлены экстрагенитальные заболевания: сердечно-сосудистой системы (АГ, варикозная болезнь) — у 9 (30,0%); ЖКТ (хронические холецистит, панкреатит, неактивный гепатит С) — у 17 (56,7%); эндокринной системы (аутоиммунный тиреоидит) — у 3 (10,0%) женщин в стадии субклинического гипотиреоза, у 4 (13,3%) — в стадии эутиреоза. Гинекологический анамнез был отягощен бесплодием у 6 (20,0%), хроническим сальпингоофоритом у 18 (60,0%), синдромом поликистозных яичников у 3 (10,0%) обследованных. Среднее количество беременностей в группе составило 2,1 ± 1,6, родов — 1,1 ± 0,9, абортов — 0,9 ± 0,8, выкидышей — 0,2 ± 0, 4.
При оценке гинекологического статуса у 20 (66,7%) женщин диагностировали миому матки, у 8 (26,7%) — простую железистую гиперплазию эндометрия, у 18 (60,0%) — аденомиоз, у 11 (36,7%) — ретроцервикальный эндометриоз, по поводу которого было проведено оперативное лечение. Сочетание двух из вышеперечисленных заболеваний имели 19 (63,3%) женщин и трех — 7 (23,3%).
Терапию а-ГнРГ в подавляющем большинстве случаев назначали на 3 месяца (в 25 (83,3%) наблюдениях) и только 5 (16,7%) участницам — на 6 месяцев. Последний вариант был выбран для женщин, перенесших повторную операцию по поводу распространенного рецидивирующего ретроцервикального эндометриоза.
До начала терапии все пациентки имели клинические проявления гипоэстрогении, вызванные применением а-ГнРГ. Превалировали жалобы на сухость влагалища, появление выделений с запахом, диспареунию — 27 (90,0%), и только 3 (10,0%) участницы отмечали сильную сухость слизистых влагалища как единственный симптом. ИВЗ составил 2,1 ± 0,2 балла, уровень pН — 6,02 ± 0,1, что соответствует состоянию выраженной гипоэстрогении. При исследовании вагинального мазка у 21 (70,0%) женщины была найдена кокковая флора, у 9 (30,0%) — смешанная, количество лейкоцитов соответствовало норме. Видовой состав вагинального секрета обследованных пациенток в динамике на фоне лечения представлен на рисунке 1.
Рис. 1. Динамика показателей микробиологического исследования вагинального секрета (диагностический набор «Фемофлор-8») на фоне лечения, число женщин
В начале терапии Триожиналем только у 3 (10,0%) женщин выявляли лактофлору, у остальных 27 (90,0%) присутствовали одновременно два или три представителя условно-патогенной флоры в различном сочетании, ассоциированные с формированием бактериального вагиноза. Через 3 недели лечения Триожиналем лактофлора восстановилась у 26 (86,7%) женщин, при этом у 8 (30,8%) из них были выявлены Саndida sрр. при отсутствии клиники кандидоза, что, вероятно, связано с понижением кислотности влагалищной среды. К 8-й неделе лечения лактофлора восстановилась у всех пациенток и только у 4 (13,3%) при проведении теста обнаруживались представители условно-патогенной флоры. Динамика изменений ИВЗ и уровня pН влагалищной среды отражена на рисунках 2 и 3.
Рис. 2. Динамика изменений индекса вагинального здоровья, баллы.
* Отличие от исходного показателя статистически значимо (p < 0,05)
Рис. 3. Динамика изменений pН влагалищного секрета на фоне лечения.
* Отличие от исходного показателя статистически значимо (p < 0,05)
Быстрая нормализация ИВЗ, уровня pН и продолжительная их стабилизация, несмотря на продолжающуюся терапию а-ГнРГ, указывают на достаточную эффективность Триожиналя даже в режиме поддерживающей терапии. Все женщины продолжили поддерживающее лечение по предложенной схеме, посчитав применение Триожиналя удобным и эффективным. Нежелательных явлений зарегистрировано не было.
При оценке с помощью ВАШ такого симптома, как сухость влагалища, достоверной разницы в ощущениях пациенток между визитами 1 и 2 не было — 3,1 балла vs 1,2 балла соответственно (p = 0,87), тогда как через 8 недель от начала терапии этот симптом был практически устранен (p = 0,002). Интенсивность жжения во влагалище на старте исследования пациентки оценивали по ВАШ на 2,8 балла, уже через 3 недели применения препарата Триожиналь этот симптом также был практически купирован (р = 0,005). До начала терапии свое беспокойство по поводу зуда наружных половых органов пациентки оценили по ВАШ в среднем на 2,5 балла. Во время визита 2 данный симптом они оценили в среднем уже лишь на 0,3 балла (р = 0,009), в ходе дальнейшего лечения эти ощущения остались неизменными.
Степень выраженности диспареунии как одного из симптомов индуцированной вагинальной атрофии у пациенток исследуемой группы в среднем составила 2,8 балла. Трехнедельное местное использование эстриолсодержащего препарата привело к достоверному снижению чувства дискомфорта при половых контактах (2,8 балла vs 1,0 балла, р = 0,008). К моменту завершения терапии Триожиналем диспареуния была практически купирована (0,1 балла, р = 0,01). Неприятный запах до начала исследования незначительно беспокоил пациенток (0,3 балла по ВАШ), через 3 и 8 недель наблюдения этот симптом был нивелирован.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение препарата Триожиналь способствует устранению клинических проявлений вагинальной атрофии и тем самым улучшает качество жизни женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.
