Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов, фортифицированных левомефолатом кальция

Библиографическая ссылка: Дикке Г. Б., Лебедева М. Г. Неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов, фортифицированных левомефолатом кальция // Доктор.Ру. 2017. № 9 (138). С. 64–68.
Неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов, фортифицированных левомефолатом кальция
16 Октября 10:22

Цель обзора: обобщение современных данных о неконтрацептивных эффектах комбинированных оральных контрацептивов (КОК), фортифицированных левомефолатом кальция.

Основные положения. Приведены сведения о роли фолиевой кислоты (ФК) в обменных процессах организма человека. Показано протективное влияние ФК на сердечно­сосудистую систему при синдроме поликистозных яичников (за счет снижения уровня гомоцистеинемии). КОК, имеющие в составе ФК, оказывают более выраженное действие на кожу, уменьшая акне в большей степени (ФК защищает от фотосенсибилизации), и на клинические проявления при предменструальном синдроме (ПМС) и депрессии (ФК оказывает нейропротективное влияние) по сравнению с КОК без левомефолата. То есть ФК оказывает потенцирующее действие на неконтрацептивные эффекты дроспиренона (ДРСП), обусловленные его антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью.

Заключение. Фортификация КОК, содержащих ДРСП, левомефолатом кальция не только способствует профилактике формирования дефектов нервной трубки у плода, но и обеспечивает дополнительное протективное действие в отношении сердечно­сосудистых заболеваний, повышает терапевтическую эффективность при ПМС, депрессии, акне, улучшает состояние кожи, ногтей и волос.

Ключевые слова: фолиевая кислота, фолаты, левомефолат кальция, дроспиренон, гомоцистеин, комбинированные оральные контрацептивы, неконтрацептивные эффекты.

Дикке Галина Борисовна — д. м. н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, г. Москва, ул. Миклухо­Маклая, д. 6. E­mail: galadikke@yandex.ru

Лебедева Марина Георгиевна — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, г. Москва, ул. Миклухо­Маклая, д. 6. E­mail: lebedeva1108@rambler.ru

История изучения биологического действия фолиевой кислоты (ФК) и ее солей фолатов (от лат. folium — лист) на организм человека насчитывает 85 лет. В 1931 г. британская исследовательница Л. Уиллс установила, что дрожжевой экстракт помогает устранить анемию беременных, в 1941 г. ФК была выделена из листьев шпината, а в 1945 г. группой биохимиков из Японии под руководством Й. Суббарао была синтезирована химическим путем [1].

ФК — это неактивное соединение, которое для реализации биологического эффекта должно пройти ряд превращений и стать активным метаболитом. Самый важный из них — 5­метилтетрагидрофолат (5­МТГФ) — обеспечивает более 90% всех фолатных влияний в организме человека. Именно с его участием происходят метаболизм белков и синтез ДНК [2].

Фолаты крайне необходимы для многих жизненно важных процессов: эритропоэза, нормального развития плода, регенерации мышечной ткани, защиты организма от повреждающих факторов [3]. Роль ФК не ограничивается лишь профилактикой дефектов нервной трубки (ДНТ) у плода, но имеет значение и для нормального функционирования организма в целом. Именно поэтому фортификация (обогащение) продуктов ФК в 1999 г. стала национальной программой в США и Канаде, а затем и в других странах (в настоящее время в 57) [4].

На совещании Надзорного комитета по препаратам для репродуктивного здоровья Food and Drug Administration (FDA) в 2003 г. было выдвинуто предположение о том, что контрацептивы для перорального применения могут служить хорошим средством доставки фолатных добавок в организм женщины, поскольку таблетка принимается ежедневно [4]. По замыслу, такая разработка позволила бы стабильно насыщать женский организм фолатами (необходимо 16 недель перед зачатием) и сократить риск ДНТ на уровне популяции. Однако если учесть, что вследствие полиморфизма гена 5­МТГФР в популяции фолаты адекватно усваиваются только у половины женщин, актуальной становится дотация 5­МТГФ — активного метаболита ФК со 100%­ной биологической доступностью. Поэтому в качестве оптимальной формы фолатов был выбран левомефолат кальция (5­МТГФ) [5].

Первым контрацептивным средством, обогащенным фолатами и одобренным FDA США (2011), был Beyaz (на российском фармацевтическом рынке — Джес Плюс) — комбинация современного дроспиренон­содержащего контрацептива с левомефолатом кальция — наиболее стабильной природной формой фолата [6], которая в отличие от ФК биологически активна.

Согласно результатам исследования INAS­SCORE (98 стран, 50 203 пользователя, 105 761 женщин­лет), опубликованным в 2017 г., уже через один цикл после отмены контрацептива беременность наступает у 14,2–17,3% женщин и далее в течение одного года — у 67,3–77,1% [7]. Таким образом, КОК, фортифицированным фолатом, удается решать одну из важнейших задач акушерства — насыщение организма женщины ФК в период подготовки к беременности.
Однако обогащение КОК фолатами и введение их в препараты Джес и Ярина дало качественно новые возможности не только для прегравидарной подготовки женщин (в показаниях — контрацепция, дефицит витамина В9), но и для использования неконтрацептивных преимуществ КОК. Поэтому другими показаниями для использования КОК с метафолином являются контрацепция у женщин с симптомами гормонозависимой задержки жидкости в организме; лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС) и умеренной формы акне [8].

В литературе описано несколько доказанных неконтрацептивных преимуществ КОК, фортифицированных фолатом.

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И СЕРДЕЧНО­СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) встречается у 12–21% женщин репродуктивного возраста и сопровождается репродуктивными, метаболическими и психологическими нарушениями [9].

Известно, что факторы риска сердечно­сосудистых заболеваний, такие как гипертония, сахарный диабет, ожирение, характерны для женщин с СПКЯ. Заболевание сопровождается гиперандрогенизмом и инсулинорезистентностью, которые вносят большой вклад в метаболические расстройства при СПКЯ [10]. Значимость компонентов СПКЯ в формировании кардиометаболических расстройств относит эту эндокринопатию в разряд заболеваний, обеспечивающих высокий риск сердечно­сосудистых событий [11, 12].

Существующие на сегодняшний день представления о патогенезе СПКЯ позволяют считать средством терапии первой линии КОК, действие которых направлено на главное патогенетическое звено заболевания — яичниковую гиперандрогению [13]. Коррекцию гиперандрогении в составе КОК обеспечивают антиандрогенные прогестины, однако, улучшая гормональный профиль больной с СПКЯ, они далеко не всегда оказывают благоприятное действие на метаболический компонент заболевания. Концепция профилактики кардиометаболического риска у пациенток с СПКЯ должна предусматривать не только коррекцию гиперандрогении как ведущую причину ановуляции и накопления висцерального жира, но и предотвращение избыточной активности ренин­ангиотензин­альдостероновой системы, а также раннее начало профилактических мероприятий, учитывая прогрессирующее развитие метаболических нарушений с течением времени [10, 13].

Решение поставленной задачи заключается в назначении КОК, прогестагенный компонент которого обладает не только антиандрогенной, но и клинически значимой антиминералокортикоидной активностью. Единственный из прогестинов, отвечающий этим требованиям, — дроспиренон (ДРСП).

Лечебные свойства этинилэстрадиола/ДРСП (ЭЭ/ДРСП) у больных с СПКЯ в равной степени связаны с антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью и подтверждены клиническими исследованиями и врачебной практикой. ДРСП способен нивелировать негативное действие альдостерона, поскольку блокирует связывание его с рецепторами в почках [10]. Благодаря антиминералокортикоидному действию ДРСП препараты Джес и Ярина препятствуют задержке натрия и воды в организме, уменьшая связанные с ней побочные эффекты, такие как нагрубание молочных желез и увеличение массы тела, вследствие чего улучшаются переносимость препарата и возможность его длительного использования.

Профилактические эффекты ДРСП и содержащих его препаратов могут еще реализоваться в противодействии метаболическим эффектам гиперандрогении и органоповреждающим эффектам избытка альдостерона, значимым с позиций функционирования сердечно­сосудистой системы. Раннее использование ЭЭ/ДРСП в группах риска при необходимости предохранения от беременности может расцениваться как первичная профилактика сердечно­сосудистых заболеваний, хотя для подтверждения этого положения требуются долговременные исследования [13].

Эндотелиальная дисфункция является общей чертой сосудистых заболеваний. Гомоцистеин как неутилизированный промежуточный компонент дефицитного фолатного цикла разрушает стенки сосудов, приводя к атеросклеротическим поражениям, а также неблагоприятно воздействует на свертывание крови, артериальную вазодилатацию и утолщение стенок артерий [14].

Исследованиями в течение последних 15 лет установлено, что гомоцистеин является ранжированным независимым фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний — инфаркта миокарда, инсульта, венозной тромбоэмболии, атеросклероза [15]. Полагают, что гипергомоцистеинемия — более информативный показатель развития болезней сердечно­сосудистой системы, чем холестерин [16]. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин, а при увеличении его содержания в плазме на 2,5 ммоль/л риск инфаркта миокарда возрастает на 10%, а риск инсульта — на 20%. Повышенный уровень гомоцистеина служит серьезным предиктором смертности людей с сердечно­сосудистыми заболеваниями или выявленными другими факторами риска [16].

D. Djuric и соавт. в 2008 г. установили, что регулярный прием ФК (в дозе около 200 мкг/сут) значительно снижает содержание в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от сердечно­сосудистых заболеваний [17].

В ретроспективном когортном исследовании у 5056 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) был проанализирован уровень фолатов в крови в период с 1970 по 1985 г. Всего за 15 лет произошли 195 смертей от инфаркта миокарда, причем чем ниже был уровень фолатов в сыворотке крови, тем более высоким оказывался риск. Вероятность коронарной катастрофы при минимальной концентрации в крови фолатов (менее 6,8 нмоль/л) была выше на 69% по сравнению с группой больных ИБС, в крови которых содержание фолатов превышало 13,6 нмоль/л (ОР = 1,69; 95%­й ДИ: 1,10–2,61). Исследование позволило выявить достоверную корреляцию между дефицитом фолатов в рационе и смертностью от ИБС [18].

Согласно обновленному метаанализу 2012 г., объединившему результаты 26 рандомизированных клинических исследований с участием 58 804 пациентов, прием ФК снижает риск инсульта [19]. По данным других исследователей, прием фолатов уменьшает вероятность парезов, параличей и заболеваний сердечно­сосудистой системы у больных с терминальной стадией почечной недостаточности и сочетанием хронических заболеваний почек с утолщением комплекса интима­медиа сонных артерий [20–22].

ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ И ДЕПРЕССИЯ
ПМС — патологический симптомокомплекс, возникающий за 2–10 дней до начала менструации и проявляющийся нервно­психическими, вегетативно­сосудистыми и обменно­эндокринными нарушениями. Распространенность его составляет около 20–40% среди всех девочек­подростков и женщин [23]. Тяжелые и преимущественно психологические расстройства определяют вариант ПМС, называемый предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР). Есть мнение, что ПМС — результат овуляции и, возможно, повышенной чувствительности к прогестерону [23].

В ряде исследований отмечается положительное влияние КОК, содержащих ДРСП, на симптомы ПМС [24, 25], ПМДР [26], психологическое состояние [27]. Было показано улучшение настроения к 6­му циклу приема [28], уменьшение симптомов депрессии и повышение качества жизни [29, 30].

В Кокрановском обзоре проанализированы пять исследований с участием 1920 женщин с ПМДР или тяжелой формой ПМС. Два исследования сравнивали 20ЕЕ/ДРСП и плацебо. После трех месяцев применения наблюдалось существенное снижение частоты и тяжести симптомов (MD = –7,92; 95%­й ДИ: –11,16 — –4,67) [31].
Фолатный дефицит ассоциирован и с рядом психических нарушений — очевидно, функции нейроглии тоже требуют быстрого клеточного обновления, что невозможно в условиях недостатка ФК. Возможно, именно поэтому одним из прямых этиологических факторов в генезе эндогенной депрессии считают нарушение обмена этого эссенциального вещества. Указанная взаимосвязь была выявлена еще в 1960­х годах, когда в практику внедрили большое количество лабораторных методов определения содержания фолатов в крови. В 1967 г. E. Reynolds заметил, что назначение фолатных добавок больным эпилепсией заметно улучшает их настроение [32]. Позже он обнаружил, что у 24% пациентов с депрессией снижен уровень фолатов плазмы. Исследователь предположил, что дефицит фолатов в плазме может быть как следствием нарушения диеты, характерного для больных депрессией, так и этиопатогенетическим фактором, который необходимо изучать дальше.

В последующем сведения об уменьшении концентрации фолатов плазмы при депрессии были получены и в других работах. По наблюдениям V. А. Wesson и соавт., тяжесть депрессии обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах, и пациенты с низким содержанием фолатов плазмы крови чаще оказываются резистентными при лечении антидепрессантами по сравнению с теми, у кого изначально этот показатель выше [33].

Многочисленные испытания были посвящены изучению взаимосвязи недостаточной концентрации фолатов и риска депрессии на уровне общей популяции [34, 35]. Согласно ряду работ, фортификация пищи фолатами снижает распространенность депрессии в популяции, что может стать веским аргументом в пользу обогащения национальной диеты ФК не только для профилактики ДНТ и сердечно­сосудистых заболеваний, но и с целью профилактики депрессии [36].

ГИПЕРАНДРОГЕННАЯ ДЕРМОПАТИЯ
Исходя из основ этиологии и патогенеза акне, для патогенетически обоснованного лечения данного заболевания у женщин требуются вещества, оказывающие супрессивное действие на состояние гиперандрогенизма, то есть антиандрогены, которые заняли прочные позиции в международных и отечественных алгоритмах ведения женщин с акне как в режиме монотерапии, так и в комбинации с наружными противоугревыми препаратами [13].

В исследовании, посвященном оценке косметических аспектов приема антиандрогенного КОК на основе ДРСП, к концу 6­го месяца терапии было продемонстрировано уменьшение себореи (на 71%), акне (на 75%) и гипертрихоза (показатель Ферримана — Галлвея — на 43%), повышение гидратации эпидермиса (на 26%) и снижение трансэпидермальной потери жидкости (на 35%) [37].

Хроническая фолатная недостаточность ведет к ухудшению регенеративной функции кожи и слизистых, поседению и поредению волос, ломкости ногтей, нарушению пигментации [1]. Фолаты входят в состав α­кератина, основного белка ногтей, кожи и волос. Они способствуют формированию коллагена и улучшению эластичности и текстуры кожи [2].

Установлена ключевая роль ФК в процессах репарации ДНК кератиноцитов и фибробластов кожи, в частности после фотолиза, индуцированного ультрафиолетовым излучением. Активное ультрафиолетовое облучение (УФО) и высокая влажность усиливают повреждающее действие сквалена, входящего в состав кожного сала, переводя его в окисленную форму с более высокой комедоногенной активностью. Воздействие УФО в высоких эритемных дозах вызывает резкое снижение местной иммунной защиты и, следовательно, ухудшение течения угревой болезни. Повышенное содержание порфиринов в секрете сальных желез кожи лица в сочетании с рядом других причин приводит к фотодинамическому поражению структурных элементов кожи [37].

Особенно ценно использование препаратов Ярина Плюс и Джес Плюс в качестве средств контрацепции у женщин детородного периода, получающих терапию по поводу тяжелых форм акне системным изотретиноином [37] на протяжении всего срока лечения и 1–2 месяца по его окончании.

Это возможно благодаря метаболической нейтральности ДРСП (не вмешиваясь в метаболизм триглицеридов и холестерина, в отличие от прочих гестагенов, входящих в состав КОК, он не потенцирует неизбежное негативное влияние изотретиноина на липидно­холестериновый профиль) и фотопротективному действию молекулы метафолина (лучшая переносимость лечения в весенне­летний период, а также у пациенток со светлым фототипом кожи). Кроме того, антиандрогенное действие ДРСП позволяет нивелировать обострение акне, отмечаемое у большинства пациенток в первые месяцы приема изотретиноина, и тем самым существенно повысить переносимость терапии [1, 37].

Необходимость учета фотопротективного действия метафолина обусловлена фактом риска фотосенсибилизирующего действия эндогенных эстрогенов (особенно у женщин со светлым типом кожи, а также имеющих веснушки) и ЭЭ, являющегося составляющей КОК. Эти данные позволяют рассматривать фолаты как важный компонент в профилактике фотостарения кожи и меланомы (эндогенный фотопротектор), особенно у потребителей КОК [1, 38].

Средства, содержащие какао, арахисовое, облепиховое, кокосовое и др. масла, окисляясь под влиянием ультрафиолетовых лучей, обладают комедогенным эффектом. Некоторые солнцезащитные вещества (при неправильном использовании) под воздействием ультрафиолетового излучения сами начинают генерировать реактивные формы кислорода, увеличивая общий уровень свободных радикалов [39].

В исследовании, проведенном Монаховым С. А., с участием 67 женщин с акне 2–3­й степени тяжести, получавших лечение ЭЭ/ДРСП­содержащими КОК (Джес и Джес Плюс), было показано, что к концу 3­го месяца наступил регресс невоспалительных элементов на 46%, воспалительных — на 55% по сравнению с исходными показателями. Уровень секреции кожного сала уменьшился на 31%.

К концу 6­го месяца невоспалительные и воспалительные элементы регрессировали на 85% и 89% соответственно, секреция кожного сала снизилась на 56%. Состояния клинического излечения удалось достичь у 30 (44,8%) пациенток, значительного улучшения — у 25 (37,3%), улучшения — у 12 (17,9%). Особо отмечается уменьшение массы тела пациенток на 1,7 ± 0,3 кг к концу 6­го месяца терапии, что объясняется антиминералокортикоидным действием препаратов.
Большинство женщин в процессе лечения отмечали также улучшение состояния волос на голове, уменьшение роста пушковых волос в зонах, присущих мужчинам, а также исчезновение эмоциональной лабильности [40].

Минимальный курс лечения акне препаратами Джес Плюс и Ярина Плюс составляет 6 месяцев. При необходимости контрацепции, а также для поддержания кожи, волос и ногтей в оптимальном состоянии в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2011, 2015) препараты могут применяться длительное время [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
КОК, содержащие дроспиренон и фортифицированные левомефолатом кальция, не только способствуют профилактике формирования дефектов нервной трубки у плода, но и обладают протективным потенциалом в отношении сердечно­сосудистых заболеваний, повышает эффективность лечения предменструального синдрома, депрессии, акне, улучшают состояние кожи, ногтей и волос.

Неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов, фортифицированных левомефолатом кальция
16 Октября 10:22
ЛИТЕРАТУРА
  1. Монахов С. А., Иванов О. Л. Эстроген­гестагенные препараты в дерматологической практике (методическое пособие для врачей). М.: Чай Принт; 2014. 31 с. [Monakhov S. A., Ivanov O. L. Estrogen­gestagennye preparaty v dermatologicheskoi praktike (metodicheskoe posobie dlya vrachei). M.: Chai Print; 2014. 31 s. (in Russian)]
  2. Северин Е. С., ред. Биохимия: учебник. М.: ГЭОТАР­Медиа; 2016. 768 с. [Severin E. S., red. Biokhimiya: uchebnik. M.: GEOTAR­Media; 2016. 768 s. (in Russian)]
  3. Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю. Гипергомоцистеинемия: миф или скрытая угроза? Доктор.Ру. 2014; 1(89): 7–14. [Podzolkova N. M., Skvortsova M. Yu. Gipergomotsisteinemiya: mif ili skrytaya ugroza? Doktor.Ru. 2014; 1(89): 7–14. (in Russian)]
  4. Czeiz A. E., Bártfai Z., Bánhidy F. Primary prevention of neural­tube defects and some other congenital abnormalities by folic acid and multivitamins: history, missed opportunity and tasks. Ther. Adv. Drug Saf. 2011; 2(4): 173–88.
  5. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5­methyl­tetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014; 44(5): 480–8.
  6. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L­5­methyl­tetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49(8): 535–48.
  7. Barnett C., Hagemann C., Dinger J., Do Minh T., Heinemann K. Fertility and combined oral contraceptives — unintended pregnancies and planned pregnancies following oral contraceptive use — results from the INAS­SCORE study. Europ. J. Contracep. Reprod. Health Care. 2017; 22(1): 17–23.
  8. Инструкция по применению препарата Джес Плюс. https://www.rlsnet.ru/ (дата обращения — 27.09.2016). [Instruktsiya po primeneniyu preparata Dzhes Plyus. https://www.rlsnet.ru/ (data obrashcheniya — 27.09.2016). (in Russian)]
  9. Boyle J., Teede H. J. Polycystic ovary syndrome. Austral. Family Phys. 2012; 41(1): 752–6.
  10. Кузнецова И. В. Метаболические эффекты комбинированной гормональной контрацепции и риск тромботических осложнений. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 108–14. [Kuznetsova I. V. Metabolicheskie effekty kombinirovannoi gormonal'noi kontratseptsii i risk tromboticheskikh oslozhnenii. Akusherstvo i ginekologiya. 2016; 6: 108–14. (in Russian)]
  11. Macut D., Bačević M., Božić­Antić I., Bjekić­Macut J., Čivčić M., Erceg S. et al. Predictors of subclinical cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome: interrelationship of dyslipidemia and arterial blood pressure. Int. J. Endocrin. 2015; 2015: 812610.
  12. Глуткина Н. В., Пырочкин В. М. Метаболический синдром и сердечно­сосудистые заболевания: патофизиологические аспекты. Журн. Гродненского государственного медицинского университета. 2012; 2: 15–9. [Glutkina N. V., Pyrochkin V. M. Metabolicheskii sindrom i serdechno­sosudistye zabolevaniya: patofiziologicheskie aspekty. Zhurn. Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2012; 2: 15–9. (in Russian)]
  13. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению): клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2015. 22 с. [Sindrom polikistoznykh yaichnikov v reproduktivnom vozraste (sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu): klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya). M.; 2015. 22 s. (in Russian)]
  14. Debreceni B., Debreceni L. The role of homocysteine­lowering B­vitamins in the primary prevention of cardiovascular disease. Cardiovasc. Ther. 2014; 32(3): 130–8.
  15. Ganguly P., Alam S. F. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr. J. 2015; 14: 6.
  16. Clarke R., Bennett D. A., Parish S., Verhoef P., Dötsch­Klerk M., Lathrop M. et al. Homocysteine and coronary heart disease: meta­analysis of MTHFR case­control studies, avoiding publication bias. PLoS Med. 2012; 9(2): e1001177.
  17. Djuric D., Jakovljevic V., Rasic­Markovic A., Djuric A., Stanojlovic O. Homocysteine, folic acid and coronary artery disease: possible impact on prognosis and therapy. Ind. J. Chest Dis. Allied Sci. 2008; 50(1):39–48.
  18. Morrison I. H., Schaubel D., Desmeules M., Wigle D. T. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA. 1996; 275(24): 1893–6.
  19. Yan H. T., Lee M. M., Hong K. S., Ovbiagele B., Saver J. L. Efficacy of folic acid supplementation in cardiovascular disease prevention: an updated meta­analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Intern Med. 2012; 23(8): 745–54.
  20. Wang X., Qin X., Demirtas H., Li J., Mao G., Huo Y. et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta­analysis. Lancet. 2007; 369(9576): 1876–82.
  21. Huo Y., Qin X., Wang J., Sun N., Zeng Q., Xu X. et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: new insight from a meta­analysis. Int. J. Clin. Pract. 2012; 66(6): 544–51.
  22. Qin X., Xu M., Zhang Y., Li J., Xu X., Wang X. et al. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima­media thickness: a meta­analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2012; 222(2): 307–13.
  23. Premenstrual syndrome: Overview. Update: June 15, 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072449/ (дата обращения — 29.09.2017).
  24. Хамошина М. Б., Лебедева М. Г., Артикова Н. Л., Добрецова Т. А.; Радзинский В. Е., ред. Управление менструальным циклом: новые возможности. Инновации в контрацепции — гибкий пролонгированный режим и цифровые технологии дозирования: информационный бюллетень. М.: редакция журнала StatusPraesens; 2016. 24 с. [Khamoshina M. B., Lebedeva M. G., Artikova N. L., Dobretsova T. A.; Radzinskii V. E., red. Upravlenie menstrual'nym tsiklom: novye vozmozhnosti. Innovatsii v kontratseptsii — gibkii prolongirovannyi rezhim i tsifrovye tekhnologii dozirovaniya: informatsionnyi byulleten'. M.: redaktsiya zhurnala StatusPraesens; 2016. 24 s. (in Russian)]
  25. Ледина А. В. Дроспиренонсодержащий контрацептив: лечебные и профилактические аспекты применения. Гинекология. 2015; 1: 25–9. [Ledina A. V. Drospirenonsoderzhashchii kontratseptiv: lechebnye i profilakticheskie aspekty primeneniya. Ginekologiya. 2015; 1: 25–9. (in Russian)]
  26. Hantsoo L., Epperson C. N. Premenstrual dysphoric disorder: epidemiology and treatment. Curr. Psychiatr. Rep. 2015; 17(11): 87.
  27. de Morais T. L., Giribela C., Nisenbaum M. G., Guerra G., Mello N., Baracat E. et al. Effects of a contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol on blood pressure, metabolic profile and neurohumoral axis in hypertensive women at reproductive age. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 182: 113–7.
  28. Pearlstein T. Treatment of premenstrual dysphoric disorder: therapeutic challenges. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2016; 9(4): 493–6.
  29. Fu Y., Mi W., Li L., Zhang H., Wang J., Cheng W. et al. Efficacy and safety of a combined oral contraceptive containing drospirenone 3 µg and ethinylestradiol 20 µg in the treatment of premenstrual dysphoric disorder: a randomized, double blind placebo­controlled study. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2014; 49(7): 506–9.
  30. Дикке Г. Б. Роль контрацепции в улучшении качества жизни женщин, связанного с ПМС и другими нарушениями менструального цикла. Мед. совет. 2016; 12: 132–7. [Dikke G. B. Rol' kontratseptsii v uluchshenii kachestva zhizni zhenshchin, svyazannogo s PMS i drugimi narusheniyami menstrual'nogo tsikla. Med. sovet. 2016; 12: 132–7. (in Russian)]
  31. Lopez L. M., Kaptein A. A., Helmerhorst F. M. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome (review). Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 2: CD006586.
  32. Reynolds E. H. Folic acid, ageing, depression and dementia. BMJ. 2002; 324(7352): 1512–5.
  33. Wesson V. A., Levitt A. J., Joffe R. T. Change in folate status with antidepressant treatment. Psychiatry Res. 1994; 53(3): 313–22.
  34. Narayan S. K., Verman A., Kattimani S., Ananthanarayanan P. H., Adithan C. Plasma homocysteine levels in depression and schizophrenia in South Indian Tamilian population. Indian J. Psychiatry. 2014; 56(1): 46–53.
  35. Mitchell E. S., Conus N., Kaput J. B vitamin polymorphisms and behavior: Evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline. Neurosci. Biobehav. Rev. 2014; 47: 307–20.
  36. Gilbody S., Lightfoot T., Sheldon T. Is low folate a risk factor for depression? A meta­analysis and exploration of heterogeneity. J. Epidemiol. Community Health. 2007; 61(7): 631–7.
  37. Монахов С. А. Акне: этиопатогенез, клиника, лечение, изотретиноин (методическое пособие для врачей). М.: Ядран; 2015. 35 с. [Monakhov S. A. Akne: etiopatogenez, klinika, lechenie, izotretinoin (metodicheskoe posobie dlya vrachei). M.: Yadran; 2015. 35 s. (in Russian)]
  38. Knott А., Mielke Н., Koop U., Wolber R., Burkhardt T., Vietzke J. P. et al. Folic acid: cellular uptake and penetration into human skin. J. Invest. Dermatol. 2007; 127(10): 2463–6.
  39. Kornhauser A., Coelho S. G., Hearing V. J. Effects of cosmetic formulations containing hydroxyacids on sun­exposed skin: current applications and future developments. Dermatol. Res. Pract. 2012; 2012: 710893.
  40. Монахов С. А. Фолатсодержащие антиандрогенные оральные контрацептивы: дерматологические аспекты. Гинекология. 2016; 18(4): 54–8. [Monakhov S. A. Folatsoderzhashchie antiandrogennye oral'nye kontratseptivy: dermatologicheskie aspekty. Ginekologiya. 2016; 18(4): 54–8. (in Russian)]
  41. Планирование семьи: универсальное руководство для поставщиков услуг / Институт здравоохранения им. Джонса Хопкинса Блюмберга, Центр информационных программ и Всемирная организация здравоохранения. ВОЗ; 2011. 508 с. [Planirovanie sem'i: universal'noe rukovodstvo dlya postavshchikov uslug / Institut zdravookhraneniya im. Dzhonsa Khopkinsa Blyumberga, Tsentr informatsionnykh programm i Vsemirnaya organizatsiya zdravookhraneniya. VOZ; 2011. 508 s. (in Russian)]

Партнеры