Согласно современной статистике, частота преэклампсии (ПЭ) составляет 2–8%, АГ осложняет около 10% беременностей [1, 2]. По информации ВОЗ, доля гипертензивных расстройств при беременности в структуре материнской смертности в мире в 2014 г. — 14% (2-е ранговое место) [3]. По официальным данным Минздрава России, в течение последних 10 лет гипертензивные осложнения при беременности занимали 2–4-е места среди причин материнской смертности, их количество в 2014 г. — 15,7%, в 2015 г. — 10,2% в общей структуре материнских потерь [4].
Медицинская и социально-демографическая значимость проблемы заключается в том, что гипертензивные расстройства при беременности, ПЭ, эклампсия являются причинами тяжелой заболеваемости, инвалидизации матерей и их младенцев, существенно ухудшают качество последующей жизни женщины, повышают вероятность нарушений физического и нервно-психического развития, создают преморбидный фон и увеличивают риск соматических заболеваний у детей в будущем [1, 5–8].
По сведениям современной статистики, эта группа осложнений беременности становится второй непосредственной причиной анте- и постнатальной смертности в развитых странах, составляя 12–18% и в 20–25% наблюдений влияя на формирование общего показателя перинатальной смертности [9].
Доказано, что надлежащий междисциплинарный подход к лечению и ведению этих пациенток позволяет предотвратить бо́льшую часть неблагоприятных исходов для матери и плода [10]. Стратификация риска при АГ и ПЭ у беременных основана прежде всего на персонализированной оценке факторов риска (конфаундеров), которые в настоящее время хорошо изучены и представлены в клинических рекомендациях, протоколах профессиональных сообществ акушеров-гинекологов разных стран и сведениях доказательной медицины [11–16]. Известно, что ПЭ имеет мультифакториальную природу и является результатом суммарного воздействия эпигенетических и молекулярно-генетических факторов [17–20].
Согласно современным представлениям, наиболее распространенными факторами риска развития ПЭ являются: ПЭ в анамнезе, раннее начало ПЭ и преждевременные роды в сроке менее 34 недель в анаменезе, ПЭ больше чем в одной предшествующей беременности, хронические заболевания почек, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, наследственная тромбофилия, СД 1 или 2 типа, хроническая гипертония, семейная история сердечно-сосудистых заболеваний, семейная история ПЭ (мать или сестра), возраст 40 лет или более, ИМТ = 35 кг/м2 или более при первом посещении (в первом триместре), чрезмерная прибавка веса во время беременности и др. [10–13, 16]).
Развитие и внедрение в клиническую практику методов индивидуальной (молекулярной) и предиктивной (предсказательной) медицины дали широкие возможности доклинической диагностики наследственной предрасположенности к заболеваниям и осложнениям беременности, что позволяет предпринять определенные меры для их профилактики [18–20].
По данным современной литературы, с повышенным риском развития ПЭ ассоциированы аллельные варианты генов сосудистой системы [18, 19, 21–24]. На роль генов-кандидатов тяжелой ПЭ претендуют генетические полиморфизмы AGTR1-1166А>C и NOS3-894G>Т и особенно сочетания AGTR1-1166CC/NOS3-894ТТ [18, 21–24]. Однако общеизвестно, что внешние воздействия (эпигенетика) оказывают значительное влияние на реализацию генетической программы. Эпигенетический контроль может усиливать (промотировать) первичный сигнал (стимуляцию промотора) или осуществлять подавление экспрессии генов (сайленсинг) [25].
В последние годы в зоне пристального внимания исследователей находится роль различных инфекционных агентов в развитии ПЭ [26–28].
Цель исследования: дать оценку риска развития тяжелой ПЭ у беременных с генетической предрасположенностью к ПЭ и острыми инфекционными процессами, возникшими при беременности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Данное исследование было одобрено Этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии (протокол № 64 от 23 июня 2014 г.). Проведен ретроспективный анализ течения беременности у 50 пациенток с тяжелой ПЭ (основная группа) и 50 женщин (группа сравнения) с неосложненным течением гестации в Забайкальском краевом перинатальном центре (г. Чита, главный врач — Е. Н. Агафонова).
Критерии исключения из исследования: возраст матери моложе 20 и старше 35 лет, ИМТ = 35 кг/м2 или более в первом триместре гестации, курение, употребление алкоголя или наркотических средств, экстрагенитальные заболевания, наличие у пациентки или семейная история (мать или сестра) ПЭ в анамнезе, беременность после ЭКО, многоплодие.
Все пациентки имели одноплодную беременность, были сопоставимы по социальному статусу, паритету и являлись носительницами генетических полиморфизмов AGTR1-1166CC, NOS3-894ТТ или их сочетания.
Генетические исследования выполнены в НИИ молекулярной медицины Читинской государственной медицинской академии (директор института — профессор Ю. А. Витковский). Генетические полиморфизмы идентифицировали на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови («ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА», ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва). Использована ПЦР с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени (амплификатор ДТ-96, ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва) с помощью комплектов реагентов «КардиоГенетика Гипертония» (ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Москва). Частоты генотипов обследованных пациенток проверяли на соответствие закону Харди — Вайнберга.
Диагноз тяжелой ПЭ ставился согласно критериям, предписанным клиническими рекомендациями «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия», утвержденными Минздравом России (2016), на основании наличия таких симптомов, как тяжелая АГ (систолическое АД более или равно 160 мм рт. ст., диастолическое более или равно 110 мм рт. ст.), протеинурия более 5 г/л в 24-часовой пробе мочи или более 3 г/л в двух порциях мочи, взятой с интервалом в 6 часов, а также одного или более критериев тяжелой ПЭ, свидетельствующих о развитии полиорганной недостаточности (HELLP(ELLP)-синдром; церебральные или зрительные расстройства; олигурия < 500 мл/сут, повышение уровня креатинина; отек диска зрительного нерва; повышение уровней ферментов АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназы; тромбоцитопения и/или ее прогрессирование; боли в эпигастрии/правом верхнем квадранте живота и др.) [16].
Статистический анализ полученных результатов произведен с помощью пакета программ Statistica 10. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t); между долями — по критерию χ2. Различия считали статистически значимыми при χ2 > 3,84 и р ≤ 0,05. Силу связи между изучаемым воздействием (инфекционным процессом) и частотой ПЭ оценивали по величине показателя ОШ. ДИ, приводимые в работе, строились для доверительной вероятности p = 95%.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациентки сравниваемых групп были сопоставимы по основным медико-социальным характеристикам: возрасту (средний возраст в основной группе — 31,5 ± 3,3 года, в группе сравнения — 31,1 ± 3,9 года, р = 0,126), ИМТ — 23,6 ± 4,2 кг/ м2 vs 24,1 ± 3,2 кг/м2 (р = 0,093), паритету (первородящих было 50% vs 44% (р χ2 = 0,687); многорожавших не было), наличию артифициальных абортов (48% vs 41%, р χ2 = 0,688) и спонтанных выкидышей (28% vs 32%, р χ2 = 0, 0,827).
Острые инфекционно-воспалительные заболевания, перенесенные при беременности пациентками сравниваемых групп, представлены в таблице.
Таблица
Инфекционные заболевания при беременности и риск развития преэклампсии, n (%)
* Результаты статистически значимы.
Полученные данные свидетельствуют, что у матерей с системными инфекционными процессами риск развития ПЭ был выше более чем в 10 раз (ОШ = 49,6; 95%-ный ДИ: 13,05–188,64) в сравнении с беременными, имевшими локальные инфекции нижнего отдела генитального тракта (ОШ = 4,5; 95%-ный ДИ: 1,49–6,71). При анализе отдельных нозологических форм заболеваний инфекционной природы установлено, что наибольший риск развития ПЭ был при наличии бессимптомной бактериурии. Гестационный пиелонефрит повышал риск развития тяжелой ПЭ более чем в 5 раз (ОШ = 5,4; 95%-ный ДИ: 1,69–10,54). Только в группе женщин с ПЭ в период гестации зарегистрированы такие серьезные инфекционные заболевания, как цитомегаловирусная инфекция и токсоплазмоз, по поводу которых пациентки получали системную терапию, назначенную врачом-инфекционистом.
Из локальных инфекционных процессов в исследуемых группах отмечены только острые вагиниты и цервициты, перенесенные во II–III триместре беременности, которые в целом повышали риск развития тяжелой ПЭ в 4,5 раза. При этом максимальный риск ПЭ установлен для острого неспецифического бактериального вагинита, вызванного условно-патогенной флорой (ОШ = 6,7; 95%-ный ДИ: 1,90–11,02). С 4-кратным увеличением риска ПЭ был ассоциирован острый кандидозный вульвовагинит (ОШ = 4,3; 95%-ный ДИ: 1,45–9,99). Нами не выявлен риск развития тяжелой ПЭ у пациенток, перенесших цервициты, ассоциированные с Ureaplasma parvum, Ureaplasma species, Ureaplasma urealyticum (ОШ = 1,23; 95%-ный ДИ: 0,21–3,98). В то же время только у пациенток с тяжелой ПЭ при беременности имели место цервицит, вызванный Chlamydia trachomatis, острый трихомонадный кольпит и бактериальный вагиноз.
ОБСУЖДЕНИЕ
В фокусе современных представлений ПЭ — это мультифакториальное заболевание, обусловленное воздействием социально-биологических факторов (возраста, социального статуса, этнической принадлежности и др.), экстрагенитальных заболеваний матери (сердечно-сосудистых, метаболических, аутоиммунных, органов мочевыделительной системы, хронических инфекций и др.), особенностей настоящей беременности (многоплодие, ЭКО и др.) и генетической предрасположенности [1, 2, 10–17, 22–24]. При этом вклад генетических факторов в патогенез ПЭ составляет около 55 % [29].
Как свидетельствуют работы последних лет, эпигенетические факторы оказывают значительное влияние на клиническую реализацию эффектов генов-кандидатов развития гипертензивных расстройств при беременности [20, 30–33]. Инфекционно-воспалительные заболевания и даже неактивный микробиом беременной в последние годы рассматриваются как триггерные агенты ПЭ. В метаанализе, включившем 16 исследований, сделано заключение, что беременные с бактериальной или вирусной инфекцией подвержены более высокому риску развития ПЭ по сравнению с пациентками без инфекции (ОР = 2,1; 95%-ный ДИ: 1,6–2,7) [34].
У женщин-носительниц генетических полиморфизмов AGTR1-1166A>C, AGTR2-3123C>A, BKR2 –58T>C, имевших хронический пиелонефрит, зарегистрирован повышенный риск гестоза (ПЭ), при этом разработанная авторами математическая модель риска возникновения данного осложнения беременности обладает чувствительностью 69% [30].
Результаты данного исследования также подтвердили высокую частоту возникновения ПЭ у пациенток, имеющих генетическую предрасположенность к гипертензивным нарушениям (носительницы полиморфизмов генов AGTR1-1166CC и NOS3-894TТ) и перенесших в период беременности инфекции органов мочевыделительной системы. Нами установлено, что гестационный пиелонефрит повышает вероятность развития ПЭ в 17 раз, бессимптомная бактериурия — в 5,4 раза. В 2016 г. S. R. Easter и соавт. получили аналогичные результаты: ОР развития ПЭ при инфекциях мочевыводящего тракта у беременных составил 5,29 (95%-ный ДИ: 3,54–7,89) [27].
Нами не обнаружено статистически значимое повышение риска возникновения ПЭ у женщин, имевших в период гестации острые респираторные заболеваниями (ОШ = 2,0; 95%- ный ДИ: 0,71–4,59), что согласуется с данными других авторов [35]. При этом следует особо отметить, что наши предыдущие исследования на большой когорте пациенток (n = 682) с пандемическим гриппом A(Н1N1)09 показали, что среднетяжелая и тяжелая гриппозная инфекция у беременных повышает риск развития ПЭ в 11,2 раза [36]. Противоречия этих двух исследований обусловлены существенной разнородностью клинических групп. В настоящем исследовании, во-первых, мы анализировали только наблюдения тяжелой ПЭ и только у беременных-носительниц полиморфизмов генов АГ AGTR1-1166CC и NOS3-894TТ; во-вторых, группа беременных, перенесших острые респираторные заболевания, была неоднородна по виду инфекционного агента и включала пациенток с гриппом A(H3N2), парагриппом, респираторным синцитиовирусом, метапневмовирусом.
Исходя из сведений современной литературы, можно сделать заключение, что основными патогенетическими механизмами, реализующими ассоциативную связь между инфекциями у матери и повышенным риском развития ПЭ, являются активация Th1-цитокинпродуцирующих клеток, высокие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-12 и др.), дисфункция эндотелия, усиление экспрессии генов сосудистого эндотелиального фактора роста с рецептором 1, развитие и прогрессирование окислительного стресса, увеличение уровней антиангиогенных белков и др. [26, 37]. Эти ключевые механизмы также лежат в основе развития системного воспалительного ответа, которому в настоящее время отводится существенная роль в патогенезе ПЭ [20, 37, 38].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные свидетельствуют о том, что инфекционные заболевания при беременности становятся значимым эпигенетическим фактором риска развития тяжелой преэклампсии (ПЭ) у пациенток с генетической предрасположенностью к гипертензивным осложнениям в период гестации. Клинически и экономически эффективной стратегией снижения частоты тяжелой ПЭ и вызванных ею материнских и перинатальных осложнений и потерь можно считать профилактику, раннюю диагностику, своевременное и адекватное лечение бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций у беременных.
