СД2 — хроническое прогрессирующее заболевание с мультифакторным механизмом развития, в основе которого лежат инсулинорезистентность и снижение функции β-клеток поджелудочной железы. Как известно, помимо основных механизмов, прогрессирование гипергликемии при СД2 вызывают и другие факторы: нарушение продукции инкретинов в ЖКТ, увеличение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы и дисфункция нейротрансмиттеров [11, 17]. В последнее десятилетие все большее значение в регулировании уровня глюкозы крови придают функции почек [4].
В физиологических условиях почки фильтруют до 180 г глюкозы в сутки, при этом практически вся она полностью реабсорбируется с помощью натрий-зависимых котранспортеров глюкозы (sodium-glucose cotransporter — SGLT) в проксимальных извитых канальцах [4, 5, 27]. Выделяют 11 типов таких переносчиков [27], среди которых первостепенное значение имеют SGLT 2-го типа (SGLT2), расположенные в S1-сегменте проксимального извитого канальца и осуществляющие реабсорбцию до 90% профильтрованной глюкозы. Остальные 10% глюкозы реабсорбируются SGLT 1-го типа (SGLT1) в S2- и S3-сегментах проксимальных извитых канальцев. Молекулы глюкозы, поступившие в эпителиальные клетки почечных канальцев, связываются глюкозными транспортерами (GLUT) и с помощью пассивного транспорта выделяются в кровь. Благодаря Na+/K+-АТФазе реабсорбированные ионы натрия переносятся через базолатеральную мембрану из внутриклеточного пространства эпителиоцита в просвет сосуда в обмен на ионы калия [6]. Как показано на экспериментальных моделях, в условиях гипергликемии количество SGLT1, SGLT2 и GLUT увеличивается [18]. Кроме того, повышается резорбтивный потенциал для молекул глюкозы: в норме у здоровых людей он составляет 10,0–11,0 ммоль/л, а у больных СД — на 2,2 ммоль/л (40 мг/дл) выше [13]. У пациентов с СД2 повышена реабсорбция глюкозы в проксимальных почечных канальцах, что является одним из механизмов развития гипергликемии [7, 20].
Специфические мутации в гене SCL5A2, кодирующем SGLT2, приводят к развитию редкого аутосомно-рецессивного заболевания — семейной почечной глюкозурии [10, 27]. Гетерозиготное носительство данной мутации характеризуется выделением глюкозы с мочой менее 10 г/л на 1,73 м2 в сутки, носит доброкачественный характер и, как правило, протекает бессимптомно. Гомозиготное носительство приводит к более значительной глюкозурии (около 10 г/л на 1,73 м2 в сутки), но также не сопровождается клиническими проявлениями (полиурией, полидипсией, инфекциями мочевыводящей системы, снижением функции почек) [10, 25, 28]. Таким образом, результаты исследований открыли перспективу создания новой группы сахароснижающих препаратов — ингибиторов SGLT2.
Благодаря высокоселективному связыванию с соответствующим белком-переносчиком глюкозы ингибиторы SGLT2 блокируют ее реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах почек, усиливая глюкозурию у пациентов с СД [21]. Эффективность препаратов данной группы не зависит от функции β-клеток поджелудочной железы, что позволяет применять их на любой стадии СД. Снижение концентрации глюкозы в плазме крови способствует повышению чувствительности тканей к инсулину и опосредованно снижает глюкозотоксичность. Уникальной особенностью ингибиторов SGLT2 является инсулиннезависимый механизм действия. Данное свойство позволяет избежать возникновения гипогликемических состояний и расширяет терапевтический спектр применения описываемых препаратов [23]. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, ингибиторы SGLT2 можно применять в дополнение к диете и физическим упражнениям в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами — как в сочетании с метформином на старте лечения СД2, так и для его интенсификации у пациентов, не достигших целевых значений гликемии [1].
Особое значение имеет влияние препаратов данной группы на массу тела. Экскреция глюкозы с мочой до 70–90 г в сутки приводит к ежедневной потере калорий [2, 14, 15], что клинически проявляется стабильным снижением массы тела, преимущественно за счет жировой ткани [8, 9, 14]. Благодаря такому эффекту ингибиторы SGLT2 значительно отличаются от других групп сахароснижающих препаратов. Как известно, терапия препаратами сульфонилмочевины, глинидами, тиазолидиндионами и инсулинами способствует увеличению массы тела. Метформин и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа практически не влияют на нее. В то же время сходный эффект — снижение массы тела — вызывает терапия агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида [1].
В настоящее время в РФ зарегистрированы три препарата из группы ингибиторов SGLT2: дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин [2].
Дапаглифлозин — первый представитель группы ингибиторов SGLT2 [22]. Рекомендованная доза препарата составляет 10 мг/сут вне зависимости от приема пищи [2]. Как показало исследование эффективности монотерапии дапаглифлозином в суточной дозе 10 мг на протяжении 24 недель, средние различия в концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) в сравнении с плацебо составили 0,66% (p < 0,0001) [15]. По данным метаанализа 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 104 недель, на фоне приема дапаглифлозина в комбинации с одним из следующих препаратов: метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином или инсулином — скорректированный средний уровень HbA1c уменьшился на 0,52% от исходного (95%-й ДИ: 0,45–0,60%; p < 0,001) [26].
Прием дапаглифлозина не только снижает показатели гликемии, но и влияет на массу тела. Так, по результатам нескольких исследований, через 24 недели на фоне терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут масса тела пациентов снизилась в среднем на 1–2 кг, при этом наибольшая динамика отмечена у больных, получавших комбинированную терапию дапаглифлозином и препаратами сульфонилмочевины [22]. Согласно литературным данным, уменьшение массы тела, достигнутое при терапии дапаглифлозином в сочетании с метформином через 52 недели, устойчиво сохранялось на протяжении 208 недель приема препарата и составило 3,65 кг (95%-й ДИ: 3,01–4,30 кг), тогда как при лечении глипизидом в комбинации с метформином через 52 недели наблюдали прибавку массы тела на 0,73 кг (95%-й ДИ: 0,06–1,40 кг). В целом различие между двумя группами составило 4,38 кг (95%-й ДИ: 3,46–5,31 кг) [12].
По результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, на 102-й неделе жировая масса тела пациентов с СД2, получавших комбинацию метформина с дапаглифлозином, уменьшилась на 2,8 кг, а тощая масса тела — на 1,3 кг. По сравнению с группой плацебо дельта объема висцеральной жировой ткани составила 258,4 см3 (95%-й ДИ: 68,8–448,1 см3), объема подкожной жировой ткани — 184,9 см3 (95%-й ДИ: 10,1–359,7 см3). Через 24 недели терапии окружность талии больных в опытной группе уменьшилась на 2,5 см, а через 102 недели — на 5 см по сравнению с исходными значениями. Через 24 недели уменьшение окружности талии превысило соответствующие показатели в группе плацебо на 1,52 см (95%-й ДИ: 0,3–2,7 см; p = 0,0143), а через 102 недели — на 2,10 см (95%-й ДИ: 0,3–3,9 см; p < 0,05). Такие результаты позволили авторам сделать вывод о преимущественном влиянии дапаглифлозина на висцеральную жировую ткань, что немаловажно с точки зрения снижения инсулинорезистентности [8, 9].
Канаглифлозин, как и дапаглифлозин, эффективно блокирует SGLT2 в проксимальных извитых канальцах почек, приводя к уменьшению гликемии и массы тела. Так, в плацебо-контролируемом исследовании через 26 недель монотерапии канаглифлозином в суточных дозах 100 мг и 300 мг концентрация HbA1с снизилась на 0,77% и на 1,03% от исходных значений соответственно. Средние различия с плацебо, вычисленные методом наименьших квадратов, составили 0,91% и 1,16% (p < 0,001 для обеих доз) [14, 24]. Уменьшение концентрации HbA1с зафиксировано и в других плацебоконтролируемых исследованиях III фазы продолжительностью 18–26 недель, оценивавших эффективность канаглифлозина в двойной терапии с метформином или препаратами сульфонилмочевины, в тройной терапии с метформином и пиоглитазоном, метформином и препаратами сульфонилмочевины, а также в сочетании с инсулином (монотерапия или комбинация инсулинотерапии с сахароснижающими препаратами для приема внутрь).
Согласно объединенным данным плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы, прием канаглифлозина в суточных дозах 100 мг и 300 мг уменьшает концентрацию HbA1с: средние различия с группой плацебо составили 0,57–0,74% и 0,70–0,92% соответственно (p < 0,001 для обеих доз) [14]. Терапия данным препаратом не только улучшала гликемический профиль у больных СД2, но и приводила к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо: на 1,84 кг в дозе 100 мг/сут (95%-й ДИ: 1,611–2,064 кг) и на 2,43 кг в дозе 300 мг/сут (95%-й ДИ: 2,199–2,652 кг), преимущественно за счет потери висцеральной и подкожной жировой ткани [14, 24]. По результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, снижение жировой массы составило 2/3, тощей массы — 1/3 [14].
Эмпаглифлозин обладает наибольшей селективностью среди всех препаратов данной группы [19]. Монотерапия эмпаглифлозином в суточных дозах 10 мг и 25 мг в течение 24 недель приводит к клинически значимому улучшению показателей гликемии: ее уменьшение по сравнению с плацебо по скорректированному среднему изменению HbA1c составило 0,74% (95%-й ДИ: 0,59–0,88%; p < 0,0001) и 0,85% (95%-й ДИ: 0,71–0,99%; p < 0,0001) соответственно.
Эффективность эмпаглифлозина оценивали и в комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами для приема внутрь в клинических исследованиях III фазы продолжительностью 24 недели [16]. Так, при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином средний уровень HbA1c снизился в сравнении с плацебо на 0,57% (97,5%-й ДИ: 0,42–0,72%; p < 0,0001) при использовании эмпаглифлозина в дозе 10 мг/сут и на 0,64% (97,5%-й ДИ: 0,48–0,79%; p < 0,0001) в дозе 25 мг/сут.
Сходные результаты получены и при исследовании тройных комбинаций [16]. В группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в сочетании с метформином и препаратами сульфонилмочевины, отличия от плацебо по скорректированному среднему снижению содержания HbA1c составили 0,64% (97,5%-й ДИ: 0,49–0,79%; p < 0,0001) для дозы 10 мг/сут и 0,59% (97,5%-й ДИ: 0,44–0,74%; p < 0,0001) для дозы 25 мг/сут. Комбинации эмпаглифлозина в суточной дозе 10 мг или 25 мг с метформином и пиоглитазоном или только с пиоглитазоном показали одинаковую эффективность, при этом в группе больных, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг/сут, зафиксировано более выраженное уменьшение уровня HbA1c: на 0,48% (97,5%-й ДИ: 0,27–0,69%, p < 0,0001) в суточной дозе 10 мг и на 0,61% (97,5%-й ДИ: 0,40–0,82%; p < 0,0001) в суточной дозе 25 мг. По результатам клинических исследований III фазы, через 24 недели приема эмпаглифлозина в суточных дозах 10 мг и 25 мг в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами средняя потеря массы тела составила 1,8 кг и 2,0 кг соответственно. Наибольшее снижение массы тела выявили в сравнительном исследовании по оценке эффективности комбинаций глимепирида с метформином и эмпаглифлозина в дозе 25 мг/сут с метформином. Через 52 недели на фоне терапии с применением эмпаглифлозина масса тела пациентов снизилась в среднем на 3,21 кг, тогда как в группе, в которой назначался глимепирид, отмечено ее увеличение на 1,60 кг, различия между двумя группами составили 4,81 кг (95%-й ДИ: 4,50–5,12 кг; р < 0,0001). Кроме того, зафиксировано снижение массы тела при добавлении эмпаглифлозина в суточных дозах 10 мг и 25 мг к инсулинотерапии на 2,39 кг (97,5%-й ДИ: 1,24–3,54 кг; p < 0,0001) и на 2,48 кг (97,5%-й ДИ: 1,33–3,63 кг; p < 0,0001) соответственно в сравнении с группой плацебо [16].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium-glucose cotransporter 2 — SGLT2) — дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина — в лечении сахарного диабета 2 типа (СД2) доказана в многочисленных клинических исследованиях. Ингибиторы SGLT2 увеличивают глюкозурию, приводя к улучшению показателей углеводного обмена. В среднем снижение уровня гликированного гемоглобина на фоне применения ингибиторов SGLT2 составляет 0,8–0,9% [1]. Уникальной особенностью ингибиторов SGLT2 является инсулиннезависимый механизм действия, что позволяет избежать возникновения гипогликемических состояний и расширяет терапевтический спектр применения описываемых препаратов.
Для пациентов с СД2 особенно актуальна способность ингибиторов SGLT2 клинически значимо снижать массу тела, преимущественно за счет висцеральной жировой ткани. Таким образом, создание новой группы сахароснижающих препаратов — ингибиторов SGLT2 — открывает большие перспективы в лечении СД2.