Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Алкоголь и изменения микрофлоры кишечника: современные представления

Библиографическая ссылка: Бакулин И. Г., Шаликиани Н. В. Алкоголь и изменения микрофлоры кишечника: современные представления // Доктор.Ру. Гастроэнтерология. 2016. № 1 (118). С. 38–42.
Алкоголь и изменения микрофлоры кишечника: современные представления
15 Января 23:42
И.Г. Бакулин, И. Г. Бакулин, Н. В. Шаликиани

Цель обзора: представить современное видение участия этанола в изменениях кишечной микрофлоры как одного из факторов прогрессирования алкогольного заболевания печени.

Основные положения. Алкоголь способен существенно изменить количественный и качественный состав микрофлоры кишечника. Он приводит к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. Под влиянием ацетальдегида — промежуточного продукта метаболизма этанола — снижается барьерная функция кишечной стенки за счет воздействия на белки плотного и адгезионного контакта. В повышении кишечной проницаемости играет роль также этанолиндуцированная активация синтеза NO и O2-, которые путем нитрирования и окисления тубулина повреждают микротрубочки цитоскелета. Изменения таксономического состава микрофлоры у злоупотребляющих алкоголем заключаются в активном росте грамотрицательных бактерий. Последние являются источником эндотоксинов, которые активируют печеночные макрофаги и приводят к продукции провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1 и 6.

Заключение. Экспериментальные исследования показали, что уменьшение этанолиндуцированной проницаемости кишечника, эндотоксемии и, как следствие, воспаления в печеночной ткани может быть достигнуто с помощью антибиотиков, пре- и пробиотиков. Это открывает возможность использования препаратов, направленных на восстановление кишечного микробиома, для эффективного лечения алкогольной болезни печени.

Бакулин Игорь Геннадьевич — д. м. н., профессор, заведующий отделом гепатологии ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: igbakulin@yandex.ru

Шаликиани Нино Важаевна — аспирант отдела гепатологии ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail:  nino_shalikiani@yahoo.com

Кишечная микрофлора — высокоорганизованная система, реагирующая качественными и количественными изменениями на состояние организма в различных условиях жизнедеятельности, здоровья и болезни. В настоящее время отмечается повсеместное возрождение интереса к кишечной микрофлоре, ее влиянию на здоровье и болезни человека. Развитие новых молекулярно-генетических технологий, позволяющих идентифицировать многочисленные виды бактерий, которые не поддаются культивированию, послужило стимулом для углубленного изучения микрофлоры человека. Внешние факторы могут в значительной степени изменять таксономический и функциональный состав микрофлоры, способствуя развитию различных заболеваний, в том числе сахарного диабета, неалкогольной болезни печени, ожирения. К таким факторам в полной мере можно отнести этанол [8].


БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭТАНОЛА

Избыточный бактериальный рост и дисбиоз кишечника

Алкоголь приводит к избыточному бактериальному росту в тонком кишечнике. Это неоднократно было продемонстрировано в различных исследованиях. Например, почти у половины больных алкоголизмом в аспирате тощей кишки обнаружено увеличение общего числа бактерий с преобладанием анаэробных микроорганизмов [10]. Сходная картина выявлена у пациентов с алкогольным циррозом печени. В более поздних работах J. C. Bode и соавт. выявляли синдром избыточного бактериального роста (СИБР) у лиц, злоупотребляющих алкоголем, при помощи дыхательного водородного теста [8]. Аналогичные результаты получены T. Hauge и соавт., обнаружившими избыточный рост бактерий в двенадцатиперстной кишке больных алкоголизмом [18]. Наличие СИБР описано также в экспериментальных моделях алкогольной болезни печени (АБП) [34].

Предполагается, что в основе избыточного роста микроорганизмов лежат нарушение оттока желчи, дисмоторика кишечника, снижение кислотности в желудке и изменения иммунного статуса под влиянием этанола. CИБР может привести к повреждению слизистой оболочки тонкой кишки и нарушению всасывания витаминов (В1, В6, В12, А, Е, К, фолиевой кислоты), цинка и других нутриентов, что обусловливает истощение пациентов. Как у здоровых лиц, так и у больных алкоголизмом наблюдается нарушение всасывания воды и натрия после приема алкоголя [21].

В условиях интенсивного роста бактерии начинают усиленно метаболизировать этанол. В результате как в просвете кишечника, так и в портальном кровотоке повышается концентрация ацетальдегида — одного из решающих факторов в патогенезе АБП [6].

Помимо избыточного роста бактерий, алкоголь приводит к изменению таксономического состава микрофлоры — дисбиозу, который представляет собой дисбаланс в бактериальной композиции кишечника, нарушающий нормальное функционирование ЖКТ.

Клинические исследования показали, что у пациентов с алкогольным циррозом печени доля бактероидов (Bacteroidetes) в толстой кишке уменьшается, а число протеобактерий (Proteobacteria) увеличивается по сравнению с этими показателями у больных алкоголизмом без цирроза печени [24]. В другом исследовании у больных с продвинутой стадией АБП выявлялось более высокое содержание Prevotellaceae в кале, чем у пациентов с циррозом печени в исходе гепатита В или у здоровых лиц контрольной группы [13]. В исследованиях A. W. Yan и соавт. обнаружен обильный рост Bacteroidetes и Verrucomicrobia в слепой кишке мышей после внутрижелудочной подачи алкоголя в течение 3 недель, в то время как Firmicutes (в том числе Lactobacillus, Pediococcus, Leuconostoc и Lactococcus) преобладали в контрольной группе [34]. В исследовании L. Bull-Otterson и соавт. изучалось влияние алкоголя на кишечную микрофлору путем метагеномного анализа фекалий мышей [12]. Изначально доминировавшими штаммами были бактероиды и фирмикуты. Под влиянием алкоголя равновесие сместилось в сторону грамотрицательных протеобактерий (с 1% до 19%) и актинобактерий (с 0% до 18%).

Алкоголь меняет (увеличивает) pH в просвете толстого кишечника. Изменения среды могут изменить конкурентное преимущество различных бактериальных сообществ. Например, содержание в кишечной микробиоте Alcaligenes faecalis (тип протеобактерий), выживающих в условиях повышенного pH, увеличивается [9].


Изменения проницаемости кишечной стенки

Бактериальная транслокация — это миграция жизнеспособных бактерий из просвета кишечника в мезентериальные лимфатические узлы и портальный кровоток в результате нарушения барьерной функции кишечника. Прием алкоголя может увеличить проницаемость кишечной стенки как у здоровых людей, так и у пациентов с АБП [23].

Долгое время изучался вопрос, непосредственно ли этанол нарушает целостность кишечной стенки. Исследования in vitro продемонстрировали, что для нарушения кишечного барьера необходима концентрация этанола более 1% (по данным некоторых исследований, вплоть до 5%). Такая высокая концентрация этанола не может быть достигнута в дистальной части кишечника [14].

Исследования показывают, что решающую роль в нарушении барьерной функции кишечника играет продукт метаболизма этанола — ацетальдегид. Влияние последнего на кишечную проницаемость дозозависимо. В достижении необходимой концентрации ацетальдегида в просвете кишечника принимают участие и представители микробиоты. Кишечные бактерии наряду с эпителиоцитами расщепляют этанол до ацетальдегида (при этом доминирует роль бактерий), дальнейшее расщепление до ацетата протекает гораздо менее интенсивно. Это приводит к повышению уровня ацетальдегида в просвете кишечника [13].

Ацетальдегид воздействует на белки плотного и адгезионного контакта, которые сохраняют целостность кишечной стенки и препятствуют проникновению макромолекул через эпителиальный слой. К белкам плотного контакта (ПК) относятся окклюдины и клаудины. Под белками ПК располагаются белки адгезионного контакта. В их число входят кадгерины, внеклеточная часть которых в присутствии ионов кальция взаимодействует с подобной молекулой на соседней клетке, обеспечивая слипание клеток; белки-адаптеры, налаживающие связь между трансмембранными молекулами клеточной адгезии и элементами цитоскелета; пучки актиновых филаментов. Белки адгезионного контакта не составляют физического барьера для макромолекулярной диффузии, но регулируют целостность ПК [28] (рис.).


Рис. Схема взаимодействия белков в плотном и адгезионном контакте [2]

r7_1.jpg

Разрушение плотного и адгезионного контакта ацетальдегидом продемонстрировано на модели Caco-2-клеток (клетки карциномы кишечника Caco-2 морфологически и функционально похожи на барьерный эпителий кишечника и успешно применяются для оценки проницаемости и абсорбции в ЖКТ, а также для изучения активного транспорта веществ) с использованием иммунофлюоресцентной микроскопии. Ацетальдегид вызывает перераспределение окклюдина и zonula occludens 1 (ZO-1) из межклеточных соединений и диссоциацию этих белков с актином цитоскелета, а также выводит E-кадгерин и β-катенин из межклеточных контактов, тем самым нарушая адгезионный контакт. Ацетальдегидиндуцированное перераспределение белков плотного и адгезионного контакта и отделение их от цитоскелета были выявлены в биоптате толстой кишки человека на фоне приема алкоголя [7].

Проведена оценка мРНК ключевых маркеров целостности ПК, а также белков-адаптеров ПК. Показано, что экспрессия мРНК ZO-1 и клаудина 1 (белки ПК) снижается в ответ на хронический прием этанола [7].


Роль оксида азота в нарушении барьерной функции кишечника

Признание роли NO в нарушении барьерной функции кишечника последовало за выявлением повышенной экспрессии синтетазы окиси азота (iNOS) в эпителии воспаленной слизистой оболочки кишечника, ассоциированной с повышенной проницаемостью кишечной стенки. В двух различных исследованиях A. Banan и соавт. продемонстрировали повышение экспрессии iNOS и увеличение продукции NO и О2- в человеческих Сасо-2-клетках под влиянием этанола (от 2,5% до 15%). Роль NO и О2- заключается в нитровании и окислении тубулина и в повреждении микротрубочек цитоскелета. При этом нарушение эпителиального барьера определяется путем измерения апикально-базолатерального потока флюоресцентного маркера [4]. Эпидермальный фактор роста может защитить и восстановить функцию кишечника путем стабилизации цитоскелета с помощью подавления активности iNOS [5].


Роль эндотоксемии в развитии алкогольной болезни печени

Нарушение проницаемости кишечной стенки приводит к «утечке» бактериальных эндотоксинов. В норме эндотоксины выводятся с калом и только незначительное количество их может проникать через кишечную стенку и попадать в кровоток. По различным данным, уровень эндотоксемии у больных АБП в 5-20 раз выше, чем у здоровых индивидов. Эндотоксины и эндотоксининдуцированные макрофаги, в свою очередь, повышают проницаемость кишечной стенки, тем самым замыкая порочный круг.

Клинические и экспериментальные исследования показали, что эндотоксины, поступившие в кровоток из кишечника, играют важную роль в развитии АБП [8, 10, 11]. Уровень эндотоксемии коррелирует с уровнем противовоспалительных цитокинов и степенью поражения печени [24]. Эндотоксины, наряду с этанолом, приводят к активации как печеночных (клетки Купфера), так и внепеченочных макрофагов и продукции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1.

Активация клеток Купфера эндотоксинами происходит посредством двух типов рецепторов — CD14 и TLR4. CD14 — это поверхностный рецептор без цитоплазматического домена, TLR4 — трансмембранный белок с цитоплазматическим доменом, который нековалентно связан с белком MD2. CD14 связывает липополисахариды (ЛПС), далее этот комплекс распознается TLR4. CD14 имеет растворимую форму, которая облегчает трансфер ЛПС в комплекс TLR4/MD2. Связь между CD14 и ЛПС осуществляется посредством ЛПС-связывающего белка [24].

Распознание ЛПС TLR4-рецепторами на поверхности макрофагов и других клеток печени ведет к включению нисходящих сигнальных путей, отвечающих за активацию транскрипционных факторов, таких как NF-kB и активирующий протеин 1. Этот процесс приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов: ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, — хемокинов и активных форм кислорода [24]. Кроме того, активация TLR4 способствует фиброгенезу путем сенсибилизации звездчатых клеток печени.

Наряду с эндотоксинами, бактериальная ДНК, пептидо-гликаны и флагелины также попадают в кровоток и играют роль в прогрессировании АБП. Бактериальную ДНК выявляют в плазме крови больных алкогольным циррозом печени [15]. ДНК бактерий распознается TLR9-рецепторами и повышает чувствительность печени к эндотоксининдуцированному поражению.


ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Изучение этанолиндуцированных изменений микрофлоры кишечника приобретает значимость, так это может открыть новые пути лечения АБП. Например, антибактериальная терапия подавляет избыточный бактериальный рост и улучшает прогноз АБП. Оптимальными лекарственными средствами в этом случае могут быть рифаксимин, пенициллины, метронидазол, пероральные фторхинолоны. По поводу метронидазола данные противоречивы, так как его применение может привести к росту уровня ацетальдегида в просвете толстой кишки за счет подавления анаэробной флоры и увеличения содержания аэробных бактерий с избыточной экспрессией алкогольдегидрогеназы [32]. Под влиянием ципрофлоксацина, напротив, не только подавляется рост кишечной микрофлоры, но и происходит снижение уровня ацетальдегида и активности кишечной алкогольдегидрогеназы [33].

В эксперименте после приема пероральных антибактериальных препаратов широкого спектра действия (полимиксин B и неомицин) и пробиотиков (лактобактерий) не только резко снижался уровень эндотоксинов, но и уменьшалась тяжесть алкогольного поражения печени у крыс [6].

Данные об эффектах про-, пре- и симбиотиков при АБП получены в основном в экспериментальных исследованиях. L. rhamnosus Gorbach — Golding (LGG) является наиболее часто используемым пробиотиком. Одним из первых исследований, продемонстрировавших благоприятные эффекты приема пробиотиков, была работа A. A. Nanji и соавт., которые показали значительное снижение уровня эндотоксинов и тяжести алкогольного поражения печени у крыс на фоне приема лактобактерий [27]. В другом исследовании с использованием лактобактерий отмечено, что применение LGG значительно уменьшает повреждение ткани печени у крыс с алкогольным стеатогепатитом. Улучшение достигается за счет подавления миграции бактерий из кишечника и подавления окислительного стресса и воспаления как в кишечнике, так и в печени [17]. В работах E. Mutlu и соавт. показано, что ежедневное потребление алкоголя в течение 10 недель значительно меняет состав кишечной микрофлоры у крыс. Процесс удается предотвратить при одновременном приеме лактобактерий [26].

Пилотное исследование C. Loguercio и соавт., где лактобактерии применялись у пациентов с алкогольным циррозом печени, выявило статистически значимое улучшение печеночных проб в виде снижения уровня АЛТ, а также уменьшения содержания ФНО-α [23].

Escherichia coli (Nissle) восстанавливает баланс кишечной микрофлоры, уменьшает эндотоксемию и улучшает функцию печени [20]. Пробиотики содержащие Bifidobacterii и Lactobacterii, способствуют снижению уровня провоспалительных цитокинов при алкогольном циррозе печени [23]. Похожий положительный эффект показан в другом крупном исследовании, в котором применялись пробиотические препараты, содержащие Bifidobacterium bifidum и L. Plantarum [19]. Показано, что L. casei Shirota оказывают благотворное влияние на восстановление фагоцитарной способности нейтрофилов — маркера, низкий уровень которого ассоциирован с повышенным риском инфицирования и смерти при АБП [31] (табл.).

Таблица

Влияние пробиотиков на течение алкогольного заболевания печени

7_1.jpg

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТ — гамма-глутамилтранспептидаза; ИЛ — интерлейкин; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ФНО — фактор некроза опухоли; SREB — sterol regulatory element-binding protein (белок, связывающий стеролрегулирующие элементы).


J. S. Bajaj и соавт. в рандомизированном контролируемом исследовании показали, что прием кисломолочного продукта с пробиотиками Streptococcus thermophilus, L. bulgaricus, L. acidophilus, Bifidobacteria и L. casei свыше 60 дней может привести к регрессу минимальный печеночной энцефалопатии у пациентов с неалкогольным циррозом печени [3].

При приеме пробиотиков может произойти не только регресс энцефалопатии, но и снижение уровней билирубина, аминотрансфераз и функционального класса цирроза печени по Чайлду — Пью [24]. Таким образом, клинико-экспериментальные данные о применении пре- и пробиотиков позволяют говорить о положительных клинических эффектах использования указанных групп препаратов при АБП, в том числе для регресса алкоголь-индуцированных изменений кишечной микрофлоры.

Учитывая изложенное выше, препаратом выбора для коррекции дисбиотических нарушений при АБП можно считать пробиотик Линекс — комплексный препарат со сбалансированным составом полезных живых лиофилизированных бактерий B. infantis, L. acidophilus и Enterococcus faecium. Применение пробиотика Линекс в комплексной терапии у пациентов с хроническими заболеваниями печени приводит к улучшению клинико-лабораторных показателей, иммунологического статуса, качества жизни [1].

Полагаем, что среди пробиотиков еще больший интерес может представлять новый препарат Линекс форте, в состав которого входят молочнокислые бактерии L. acidophilus (LA-5) и B. animalis subsp. lactis (BB-12) [25]. Известны механизмы, посредством которых LA-5 и BB-12 подавляют рост патогенных бактерий:

  • снижение рH в кишечнике (LA-5 продуцируют молочную кислоту, а ВВ-12 синтезируют молочную, уксусную и янтарную кислоты);

  • выработка метаболитов, токсичных для патогенных бактерий (Н2О2);
  • синтез антибактериальных веществ и бактериоцина (LA-5 за счет продукции ацидоцина и бактериоцина ингибируют рост бактерий и грибов);

  • конкуренция с патогенными бактериями за продукты питания;

  • заполнение рецепторов адгезии.

Продемонстрировано благоприятное влияние BB-12 и -5 на микрофлору кишечника и местный иммунитет у здоровых лиц и пациентов с заболеваниями ЖКТ разноговозраста [1].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Алкоголь может быть одним из основных факторов, влияющих на состав и функции микрофлоры кишечника. В число биологических эффектов этанола входят развитие синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, нарушение барьерной функции кишечника, а также таксономические изменения микрофлоры кишечника, которые заключаются в повышении роста грамотрицательных протеобактерий. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, в свою очередь, может быть причиной нарушенного всасывания и дефицита нутриентов, а протеобактерии могут стать источником эндотоксинов, которые активируют клетки Купфера, способствуют синтезу провоспалительных цитокинов и воспалению печени, а также стимуляции фиброгенеза.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что уменьшение этанолиндуцированной проницаемости кишечника, эндотоксемии и, как следствие, воспаления в печени может быть достигнуто с помощью антибиотиков и пре- и пробиотиков, что открывает возможность использования препаратов, направленных на восстановление кишечного микробиома, для эффективного лечения алкогольной болезни печени.

Алкоголь и изменения микрофлоры кишечника: современные представления
15 Января 23:42
ЛИТЕРАТУРА
  1. Селиверстов П. В., Сафроненкова И. Г., Радченко В. Г., Ситкин С. И. Взаимоотношения печени и кишечника на фоне дисбаланса микрофлоры толстой кишки // Врач. 2009. № 10. С. 18–32.
  2. Adhérence cellulaire. URL: http://www.cours-pharmacie.com/biologiecellulaire/adherence-cellulaire.html (дата обращения — 13.01.2016).
  3. Bajaj J. S., Saeian K., Christensen K. M., Hafeezullah M. et al. Probiotic yogurt for the treatment of minimal hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. N 7. P. 1707–1715.
  4. Banan A., Choudhary S., Zhang Y., Fields J. Z. et al. Ethanol-induced barrier dysfunction and its prevention by growth factors in human intestinal monolayers: evidence for oxidative and cytoskeletal mechanisms // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. Vol. 291. N 3. P. 1075–1085.
  5. Banan A., Zhang L. J., Shaikh M., Fields J. Z. et al. Key role of PLC-gamma in EGF protection of epithelial barrier against iNOS upregulation and F-actin nitrationand disassembly // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003. Vol. 285. N 4. P. C977–993.
  6. Baraona E., Julkunen R., Tannenbaum L., Lieber C. S. Role of intestinal bacterial overgrowth in ethanol production and metabolism in rats // Gastroenterology. 1986. Vol. 90. N 1. P. 103–110.
  7. Basuroy S., Sheth P., Mansbach C. M., Rao R. K. Acetaldehyde disrupts tight junctions and adherens junctions in human colonic mucosa: protection by EGF and L-glutamine // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005. Vol. 289. N 2. P. G367–375.
  8. Bode C., Bode J. C. Effect of alcohol consumption on the gut // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003. Vol. 17. N 4. P. 575–592.
  9. Bode C., Kolepke R., Schäfer K., Bode J. C. Breath hydrogen excretion in patients with alcoholic liver disease — evidence of small intestinal bacterial overgrowth // Z. Gastroenterol. 1993. Vol. 31. N 1. P. 3–7.
  10. Bode Ch., Schäfer C., Bode J. Ch. The role of gut-derived bacterial toxins (endotoxin) for the development of alcoholic liver disease in man // Gut and the Liver. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 1998. P. 281–298.
  11. Bode J. C., Bode C., Heidelbach R., Dürr H. K. et al. Jejunal microflora in patients with chronic alcohol abuse // Hepatogastroenterology. 1984. Vol. 31. N 1. P. 30–34
  12. Bull-Otterson L., Feng W., Kirpich I., Wang Y. et al. Metagenomic analyses of al- cohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome and the effect of Lactobacillus rhamnosus GG treat-ment // PLoS One, 2013, 8 (1): e53028.
  13. Chen Y., Yang F., Lu H., Wang B. et al. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis // Hepatology. 2011. Vol. 54. N 2. P. 562–572.
  14. Elamin E., Jonkers D., Juuti-Uusitalo K., van Ijzendoorn S. et al. Effects of ethanol and acetaldehyde on tight junction integrity: in vitro study in a three dimensional intestinal epithelial cell culture model // PLoS One, 2012, 7 (4): e35008.
  15. Ferrier L., Bérard F., Debrauwer L., Chabo C. et al. Impairment of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents // Am. J. Pathol. 2006. Vol. 168. N 4. P. 1148–1154.
  16. Forsyth C. B., Farhadi A., Jakate S. M., Tang Y. et al. Lactobacillus GG treatment ameliorates alcohol-induced intestinal oxidative stress, gut leakiness, and liver injury in a rat model of alcoholic steatohepatitis // Alcohol. 2009. Vol. 43. N 2. P. 163–172.
  17. Francés R., Benlloch S., Zapater P., González J. M. et al. A sequential study of serum bacterial DNA in patients with advanced cirrhosis and ascites // Hepatology. 2004. Vol. 39. N 2. P. 484–491.
  18. Hauge T., Persson J., Danielsson D. Mucosal bacterial growth in the upper gastrointestinal tract in alcoholics (heavy drinkers) // Digestion. 1997. Vol. 58. N 6. P. 591–595.
  19. Kirpich I. A., Solovieva N. V., Leikhter S. N., Shidakova N. A. et al. Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study // Alcohol. 2008. Vol. 42. N 8. P. 675–682.
  20. Lata J., Novotný I., Príbramská V., Juránková J. et al. The effect of probiotics on gut flora, level of endotoxin and Child-Pugh score in cirrhotic patients: results of a double-blind randomized study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 19. N 12. P. 1111–1113.
  21. Liu Q., Duan Z. P., Ha D. K., Bengmark S. et al. Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis // Hepatology. 2004. Vol. 39. N 5. P. 1441–1449.
  22. Lo R. S., Austin A. S., Freeman J. G. Is There a Role for Probiotics in Liver Disease? // Sci. World J. Vol. 2014. Vol. 2014. doi: 10.1155/2014/874768.
  23. Loguercio C., Federico A., Tuccillo C., Terracciano F. et al. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases // J. Clin. Gastroenterol. 2005. Vol. 39. N 6. P. 540–543.
  24. Malaguarnera M., Greco F., Barone G., Gargante M. P. et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharide (FOS) treatment in minimal hepatic encephalopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Dig. Dis. Sci. 2007. Vol. 52. N 11. P. 3259–3265.
  25. Mikkel Jungersen M., Appennini C. Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB12®). URL: http://www.chr-hansen.com/probiotic-supplements-and-infantformula/cards/product-cards/bifidobacterium-animalis-subsp-lactis-bb-12 (дата обращения — 13.01.2016).
  26. Mutlu E., Keshavarzian A., Engen P., Forsyth C. B. et al. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steato- hepatitis in rats // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2009. Vol. 33. N 10. P. 1836–1846.
  27. Nanji A. A., Khettry U., Sadrzadeh S. M. Lactobacillus feeding reduces endotoxemia and severity of experimental alcoholic liver (disease) // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994. Vol. 205. N 3. P. 243–247.
  28. Oliva J., Bardag-Gorce F., Li J., French B. A. et al. S-adenosylmethionine prevents the up regulation of Toll-like receptor (TLR) signaling caused by chronic etha- nol feeding in rats // Exp. Mol. Pathol. 2011. Vol. 90. N 3. P. 239–243.
  29. Rao R. K., Seth A., Sheth P. Recent Advances in Alcoholic Liver Disease I. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. Vol. 286. N 6. P. G881–884.
  30. Segawa S., Wakita Y., Hirata H., Watari J. Oral administration of heat-killed Lactobacillus brevis SBC8803 ameliorates alcoholic liver disease in ethanolcontaining diet-fed C57BL/6N mice // Int. J. Food Microbiol. 2008. Vol. 128. N 2. P. 371–377.
  31. Stadlbauer V., Mookerjee R. P., Hodges S., Wright G. A. et al. Effect of probiotic treatment on deranged neutrophil function and cytokine responses in patients with compensated alcoholic cirrhosis // J. Hepatol. 2008. Vol. 48. N 6. P. 945–951.
  32. Tillonen J., Väkeväinen S., Salaspuro V., Zhang Y. et al. Metronidazole increases intracolonic but not peripheral blood acetaldehyde in chronic ethanol-treated rats // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000. Vol. 24. N 4. P. 570–575.
  33. Visapää J. P., Jokelainen K., Nosova T., Salaspuro M. Inhibition of intracolonic acetaldehyde production and alcoholic fermentation in rats by ciprofloxa- cin // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. Vol. 22. N 5. P. 1161–1164.
  34. Yan A. W., Fouts D. E., Brandl J., Stärkel P. et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease // Hepatology. 2011. Vol. 53. N 1. P. 96–105.

Новости

Партнеры