Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Ферментативная активность слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией, соблюдающих аглютеновую диету

Библиографическая ссылка: Ахмадуллина О.В., Сабельникова Е.А., Белостоцкий Н.И., Парфенов А.И. и др. Ферментативная активность слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией, соблюдающих аглютеновую диету // Доктор.Ру. 2017. № 2 (131). С. 22-25.
Ферментативная активность слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией, соблюдающих аглютеновую диету
29 Марта 11:14
О.В. Ахмадуллина, Н.И. Белостоцкий, Е.А. Сабельникова, , А.И. Парфенов, С.Г. ХомерикиМосковский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения города Москвы

Цель исследования: определение активности кишечных карбогидраз (глюкоамилазы, мальтазы, сахаразы и лактазы) у больных целиакией, строго соблюдающих аглютеновую диету (АГД).
Дизайн: проспективное исследование.

Материалы и методы. Обследованы 36 больных целиакией в возрасте от 18 до 74 лет, строго соблюдавших АГД. Проводилось исследование кишечных карбогидраз (глюкоамилазы, сахаразы, мальтазы, лактазы) в биоптатах слизистой по методу А. Далквиста в модификации П. Триндера.

Результаты. Лактазная недостаточность обнаружена у 83,3% больных, мальтазная — у 58,3%, сахаразная — у 55,6%, недостаточность глюкоамилазы — у 69,4% пациентов; дефицит всех исследованных ферментов выявлен в 41,7% случаев. При анализе гистологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) установлено, что только у 19 из 36 (52,8%) обследованных в результате соблюдения АГД произошло полное восстановление слизистой оболочки. У 6 из 19 (31,6%) больных целиакией с нормальной структурой СОТК был недостаток всех исследуемых карбогидраз.

Заключение. Распространенность недостаточности ферментов, расщепляющих углеводы, у больных целиакией, которые соблюдают АГД, довольно высока, даже несмотря на полное восстановление структуры слизистой оболочки. Это состояние может приводить к длительной персистенции клинических симптомов, не связанных с нарушением диеты. 

Ключевые слова: целиакия, аглютеновая диета, дисахаридазная недостаточность, лактазная недостаточность.

Ахмадуллина Ольга Валентиновна — младший научный сотрудник отделения невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: olgaakh@inbox.ru

Белостоцкий Николай Игоревич — д. м. н., старший научный сотрудник лаборатории доклинических методов исследования ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: belostotsky-pathophysiol2013@yandex.ru

Парфенов Асфольд Иванович — д. м. н., профессор, заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: asfold@mail.ru

Сабельникова Елена Анатольевна — д. м. н., заместитель директора по научной работе ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: e.sabelnikova@mknc.ru

Хомерики Сергей Германович — д. м. н., профессор, заведующий научной патолого-анатомической лабораторией ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: s.khomeriki@mknc.ru

Нарушения пищеварения и всасывания многие годы привлекают внимание клиницистов и исследователей по всему миру вследствие своей клинической, социальной и экономической значимости. В последние десятилетия внушительные успехи в этой области достигнуты в направлении диагностики и лечения целиакии. Выявление основного этиологического фактора заболевания позволило больным данной категории достигать длительной клинической ремиссии и тем самым значительно улучшить качество жизни путем полного исключения из своего рациона белка злаковых — глютена. Известно, что тщательное соблюдение аглютеновой диеты (АГД) гарантирует не только клиническую, но и морфологическую ремиссию целиакии в виде полного структурного восстановления слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК).

Однако в длительном динамическом наблюдении за больными целиакией выявлена некоторая часть пациентов, которых даже при строгом следовании АГД продолжают беспокоить такие клинические симптомы, как вздутие живота, метеоризм и неустойчивый стул [6].

Долговременному сохранению симптомов может способствовать медленное восстановление СОТК у больных целиакией, в среднем превышающее 8 лет (медиана — 8,1 года, показатели — от 2,3 до 22,3 года) [10]. Помимо этого, наличие данных симптомов можно связать с нарушением мембранного пищеварения вследствие угнетения карбогидразной активности СОТК. Имеются исследования, свидетельствующие о наличии лактазной недостаточности при целиакии [1, 2, 5]. Сведений о характере изменения активности других карбогидраз (мальтазы, сахаразы и глюкоамилазы) крайне мало. По нашим данным, она снижается у 87,5% больных с впервые выявленным заболеванием [4]. Кроме того, часть исследователей полагают, что у лиц с целиакией, соблюдающих АГД, могут наблюдаться симптомы синдрома раздраженного кишечника (СРК) [11, 18].

Таким образом, у части больных целиакией, соблюдающих АГД, имеются клинические симптомы, подобные СРК, которые могут быть связаны с наличием у них сниженной ферментативной активности кишечных карбогидраз.

Целью настоящей работы явилась оценка активности кишечных карбогидраз (глюкоамилазы, мальтазы, сахаразы и лактазы) у больных целиакией, строго соблюдающих АГД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В отделении невоспалительной патологии кишечника Московского клинического научно-практического центра Департамента здравоохранения г. Москвы обследовали 36 больных целиакией (25 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 18 до 74 лет. Средний возраст пациентов составил 42,0 ± 17,5 года (у мужчин — 35,8 ± 19,1, у женщин — 44,7 ± 17,6). Всем обследованным ранее был установлен диагноз целиакии, в связи с чем они строго соблюдали АГД от 6 месяцев до 35 лет (в среднем 10,6 ± 9,0 года). В зависимости от длительности АГД больные распределились следующим образом: до 1 года — трое больных (8,3%); от 1 года до 5 лет — 13 (36,1%); от 6 до 10 лет — 11 (30,6%) и более 10 лет — 9 (25,0%).

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц (8 мужчин и 12 женщин, средний возраст — 37,4 ± 13,6 года).
Больных обследовали в соответствии со стандартами диагностики целиакии. Уровни антител иммуноглобулинов А и G к тканевой трансглутаминазе и глиадину определяли с помощью иммуноферментного метода и коммерческих наборов (Orgentec Diagnostics GmbH, Германия). Диагноз целиакии был подтвержден с помощью гистологического исследования биопсийного материала СОТК, полученного из дистального отдела двенадцатиперстной кишки при проведении эзофагогастродуоденоскопии. Оценку гистологических препаратов осуществляли согласно международной классификации по М. Маршу [15]. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином.
Активность карбогидраз, расщепляющих лактозу, крахмал и солод, определяли в биоптатах, полученных из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, по методу А. Далквиста [9] в модификации П. Триндера. Исследование проводилось в два этапа, на первом из которых осуществлялся гидролиз субстрата с выделением глюкозы. Уровень высвободившейся глюкозы оценивали по методу П. Триндера с помощью спектрофотометра [22]. Об активности дисахаридаз судили по интенсивности окраски, которую измеряли на спектрофотометре с длиной волны 495 нм. Активность ферментов выражалась в нанограммах высвобожденной глюкозы на один миллиграмм ткани в минуту (нг глюкозы/мг ткани × мин).

Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерной программы Statistica 6.0 с определением среднего значения и стандартного отклонения, коэффициентов Стьюдента и Манна — Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ 
При анализе жалоб у 25,0% больных целиакией, соблюдавших АГД, выявлен нормальный стул. У 63,9% пациентов наблюдались неустойчивый стул или диарея, при этом у большинства больных они сопровождались вздутием и урчанием в животе (табл. 1).

Таблица 1
Клинические симптомы у больных целиакией, строго соблюдавших аглютеновую диету (n = 36)
4_1.jpg 
* Проценты рассчитаны от числа больных с диареей и неустойчивым стулом (n = 23).

По результатам изучения активности кишечных карбогидраз у лиц контрольной группы активность глюкоамилазы колебалась в пределах от 320 до 1000 и в среднем равнялась 598,8 ± 184,2 нг глюкозы/мг ткани × мин. У больных целиакией она составляла от 3 до 802, в среднем 239,0 ± 218,2 нг глюкозы/мг ткани × мин, что было достоверно ниже (p < 0,05). Ферментативная активность мальтазы у больных целиакией, соблюдавших АГД, — от 50 до 2530, в среднем 673,0 ± 670,0 нг глюкозы/мг ткани × мин — достоверно уступала показателю у лиц контрольной группы: от 100 до 1571, в среднем 852,4 ± 248,5 нг глюкозы/мг ткани × мин (p < 0,05). Активность сахаразы в контрольной группе составляла от 91 до 348, в среднем 176,2 ± 77,1 нг глюкозы/мг ткани × мин, тогда как у больных целиакией она была достоверно ниже: от 8 до 276, в среднем 73,9 ± 62,5 нг глюкозы/мг ткани × мин (p < 0,05). Уровень активности лактазы у лиц контрольной группы находился в пределах от 17 до 81,2 и в среднем составил 57,6 ± 27,7 нг глюкозы/мг ткани × мин, а у больных целиакией — от 0 до 126, в среднем 20,0 ± 25,1 нг глюкозы/мг ткани × мин, различия также имели статистическую значимость (p < 0,05).

Таким образом, у больных целиакией, несмотря на соблюдение АГД, средние значения активности всех исследуемых кишечных ферментов были достоверно ниже нормы.

На основании полученных данных у 83,3% больных установлена лактазная недостаточность, у 58,3% — мальтазная, у 55,6% — сахаразная, а у 69,4% — недостаточность глюкоамилазы. Дефицит всех исследованных ферментов выявлен у 41,7% пациентов, строго соблюдавших АГД (табл. 2).

Таблица 2
Частота снижения активности кишечных карбогидраз у больных целиакией, соблюдавших аглютеновую диету (n = 36)
4_2.jpg 

При анализе гистологической структуры СОТК обнаружено, что только у 19 больных в результате соблюдения АГД произошло полное восстановление слизистой оболочки. Остальные пациенты имели атрофию ворсин СОТК различной степени. В соответствии с классификацией по М. Маршу все обследованные больные распределились следующим образом: 19 (52,8%) человек имели нормальную структуру СОТК; у 4 (11,1%) была атрофия, соответствовавшая Marsh II; у 7 (19,4%) — Marsh IIIA и у 6 (16,7%) — Marsh IIIB.
Для более полного понимания механизмов персистенции клинических симптомов у больных целиакией, соблюдающих АГД, представлял интерес анализ группы пациентов с полностью восстановленной СОТК (n = 19).

При изучении клинических симптомов в этой группе получены следующие результаты: 7 (36,8%) больных отмечали неустойчивый стул в виде периодического (1-2 раза в неделю) появления кашицеобразного стула; 3 (15,8%) беспокоили запоры; 17 (89,5%) жаловались на вздутие живота; 12 (63,2%) — на урчание в животе.

Анализ активности кишечных ферментов показал, что в данной группе также наблюдался дефицит кишечных карбогидраз (табл. 3).

Таблица 3
Частота снижения активности кишечных карбогидраз у больных целиакией, соблюдавших аглютеновую диету, с нормальным строением слизистой оболочки тонкой кишки (n = 19)
4_3.jpg
 
Как видно из представленной таблицы, около половины обследованных больных целиакией с нормальной структурой СОТК имели дефицит того или иного кишечного фермента, а у 31,6% обнаружен недостаток всех исследуемых карбогидраз. Активность всех изучаемых ферментов соответствовала норме лишь у 2 больных, строго соблюдавших АГД на протяжении 9 и 10 лет и имевших нормальное гистологическое строение СОТК.

Таким образом, установлено, что длительное соблюдение АГД не всегда приводит к полному исчезновению клинических симптомов даже у больных целиакией, имеющих нормальную структуру СОТК. Можно предположить, что появление клинических симптомов у лиц, имеющих морфологическую ремиссию заболевания, связано с дефицитом тех или иных кишечных ферментов.

ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование позволило подтвердить тот факт, что у больных целиакией, строго соблюдающих АГД, постепенно происходит восстановление структуры СОТК. Однако нормализация гистологической картины не всегда приводит к клиническому выздоровлению. У таких пациентов часто наблюдаются вздутие живота, урчание в животе и неустойчивый стул. Часть исследователей полагают, что эти симптомы связаны с возникновением у больных целиакией СРК-подобного синдрома [14, 18, 20, 23, 24]. По имеющимся данным, частота выявления симптомов СРК при целиакии может достигать 38% [19], эти симптомы значительно снижают качество жизни больных. Такое утверждение не совсем корректно, так как по определению диагноз функционального заболевания кишечника не может быть установлен при наличии у пациента органических изменений в кишке. Тем не менее имеются работы, указывающие на выявление СРК-подобных симптомов даже у лиц с воспалительными заболеваниями кишечника. По некоторым наблюдениям, 33-46% больных язвенным колитом и 42-60% пациентов с болезнью Крона имеют симптомы СРК в период ремиссии заболевания [7, 12, 13, 16, 21].

По нашим данным, наличие клинических симптомов, сходных с проявлениями СРК, может объясняться нарушением гидролиза углеводов, признаки которого мы обнаружили у большинства больных целиакией, соблюдавших АГД. Подобные результаты получены при обследовании детей с целиакией и атрофией СОТК I-II степени по М. Маршу, у которых выявлено выраженное снижение активности мальтазы, сахаразы и лактазы [8]. Имеются и другие свидетельства сохранения клинических симптомов у больных целиакией, несмотря на соблюдение АГД. Например, по данным J. G. O’Grady и соавт. [17], строгое соблюдение АГД у пациентов с целиакией приводит к повышению активности сахаразы, при этом, однако, активность лактазы у них остается низкой, что свидетельствует о ее дефиците.

Недостаточность карбогидраз у больных целиакией может быть связана с повреждением ультраструктуры апикальной мембраны энтероцитов и гликокаликса, а также с нарушением примембранной (мукозной) симбионтной микрофлоры. Большое количество неутилизированных короткоцепочечных углеводов создает условия для избыточного роста бактерий в тонкой кишке, вторичного повреждения СОТК и еще большего нарушения мембранного пищеварения. Клинически этот тип нарушения пищеварения может проявляться непереносимостью тех или иных пищевых продуктов, а также симптомами, сходными с СРК [3].

Таким образом, для оценки клинической ремиссии у больных целиакией, строго соблюдающих АГД, безусловно важно определять не только степень восстановления структуры СОТК, но и активность кишечных ферментов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Дефицит кишечных карбогидраз может быть одной из причин длительного персистирования кишечных симптомов у больных целиакией, строго соблюдающих аглютеновую диету (АГД). Это подтверждается тем, что среди обследованных нами пациентов с целиакией, тщательно соблюдавших АГД и имевших нормальное гистологическое строение слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК), 78,9% имели лактазнyю недостаточность, 63,2% — дефицит глюкоамилазы, 47,4% — сахаразы и 42,1% — мальтазы. На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что полное восстановление структуры СОТК не всегда может служить маркером клинической ремиссии заболевания.

Ферментативная активность слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией, соблюдающих аглютеновую диету
29 Марта 11:14
ЛИТЕРАТУРА
  1. Боровик Т. Э., Рославцева Е. А., Яцык Г. В., Скворцова В. А. и др. Национальная стратегия вскармливания детей первого года жизни. Лечебное питание при непереносимости углеводов и целиакии // Практика педиатра. 2009. № 2. С. 10-16.
  2. Крумс Л. М., Сабельникова Е. А. Хронические болезни тонкой кишки. М., 2014. 95 с.
  3. Парфенов А. И. Синдром нарушенной ассимиляции пищевых веществ // Рус. мед. журн. 2012. № 5. С. 194-201.
  4. Парфенов А. И., Ахмадуллина О. В., Сабельникова Е. А., Белостоцкий Н. И. и др. Активность карбогидраз как маркер восстановления слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией // Терапевт. арх. 2015. № 87 (2). С. 24-29.
  5. Полева Н. И., Парфенов А. И., Екисенина Н. И., Никольская Г. В. Переваривание и всасывание лактозы в тощей кишке человека, изученное с помощью метода регионарной перфузии // Клин. медицина. 1993. № 1. С. 40-43.
  6. Сабельникова Е. А., Крумс Л. М., Парфенов А. И., Воробьева Н. Н. и др. Особенности реабилитации больных глютенчувствительной целиакией // Терапевт. арх. 2013. № 85 (1). С. 42-47.
  7. Ansari R., Attari F., Razjouyan H., Etemadi A. et al. Ulcerative colitis and irritable bowel syndrome: relationships with quality of life // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 20. N 1. P. 46-50.
  8. Arthur A. B. Intestinal disaccharidase deficiency in children with coeliac disease // Arch. Dis. Child. 1966. Vol. 41. N 219. P. 519-524.
  9. Dahlqvist A. Specificity of the human intestinal disaccharidases and implications for hereditary disaccharide intolerance // J. Clin. Invest. 1962. Vol. 41. N 3. P. 463-470.
  10. Hære P., Høie O., Schulz T., Schönhardt I. et al. Long-term mucosal recovery and healing in celiac disease is the rule — not the exception // Scand. J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51. N 12. P. 1439-1446.
  11. Häuser W., Musial F., Caspary W. F., Stein J. et al. Predictors of irritable bowel-type symptoms and healthcare-seeking behavior among adults with celiac disease // Psychosom. Med. 2007. Vol. 69. N 4. P. 370-376.
  12. Isgar B., Harman M., Kaye M. D., Whorwell P. J. Symptoms of irritable bowel syndrome in ulcerative colitis in remission // Gut. 1983. Vol. 24. N 3. P. 190-192.
  13. Keohane J., O'Mahony C., O'Mahony L., O'Mahony S. et al. Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease: a real association or reflection of occult inflammation? // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 105. N 8. P. 1788-1794.
  14. Locke G. R. 3rd, Murray J. A., Zinsmeister A. R., Melton L. J. 3rd et al. Celiac disease serology in irritable bowel syndrome and dyspepsia: a population-based case-control study // Mayo Clin. Proc. 2004. Vol. 79. N 4. P. 476-482.
  15. Marsh M. N. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (“celiac sprue”) // Gastroenterology. 1992. Vol. 102. N 1. P. 330-354.
  16. Minderhoud I. M., Oldenburg B., Wismeijer J. A., van Berge Henegouwen G. P. et al. IBS-like symptoms in patients with inflammatory bowel disease in remission; relationships with quality of life and coping behavior // Dig. Dis. Sci. 2004. Vol. 49. N 3. P. 469-474.
  17. O'Grady J. G., Stevens F. M., Keane R., Cryan E. M. et al. Intestinal lactase, sucrase, and alkaline phosphatase in 373 patients with coeliac disease // J. Clin. Pathol. 1984. Vol. 37. N 3. P. 298-301.
  18. O'Leary C., Wieneke P., Buckley S., O'Regan P. et al. Celiac disease and irritable bowel-type symptoms // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. N 6. P. 1463-1467.
  19. Sainsbury A., Sanders D. S., Ford A. C. Prevalence of irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with celiac disease: a meta-analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 11. N 4. P. 359-365.
  20. Shahbazkhani B., Forootan M., Merat S., Akbari M. R. et al. Coeliac disease presenting with symptoms of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 18. N 2. P. 231-235.
  21. Simrén M., Axelsson J., Gillberg R., Abrahamsson H. et al. Quality of life in inflammatory bowel disease in remission: the impact of IBS-like symptoms and associated psychological factors // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. N 2. P. 389-396.
  22. Trinder P. Depermination of glucosa in blood using glucosa oxidase with an alternative oxigen reception // J. Ann. Clin. Biochem. 1969. N 6. P. 24-25.
  23. Turco R., Boccia G., Miele E., Giannetti E. et al. The association of coeliac disease in childhood with functional gastrointestinal disorders: a prospective study in patients fulfilling Rome III criteria // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34. N 7. P. 783-789.
  24. Usai P., Manca R., Cuomo R., Lai M. A. et al. Effect of gluten-free diet and co-morbidity of irritable bowel syndrome-type symptoms on health-related quality of life in adult coeliac patients // Dig. Liver Dis. 2007. Vol. 39. N 9. P. 824-828.

Новости

Партнеры