Прошло уже более 30 лет с тех пор как B. Marshall и J. Warren опубликовали свое первое письмо в журнале Lancet, в котором описывали обнаруженный ими микроорганизм, обитающий на поверхности слизистой оболочки желудка и являющийся причиной развития воспалительного процесса, а именно гастрита и язвенной болезни [27]. Данный микроорганизм впоследствии назвали Helicobacter pylori [11]. До этого знаменательного открытия, за которое в 2005 г. ученые удостоились Нобелевской премии, считалось, что агрессивная среда желудка, содержащая пепсин, соляную кислоту, является идеальным барьером, через который ни один микроорганизм, попадающий через рот в желудок, не может проникнуть в кишечник.
Как оказалось, это не совсем так. H. pylori, или хеликобактерии, заселяют слизистую оболочку желудка преимущественно в детстве, в возрасте от 4 до 10 лет, когда у организма еще не сформировалась собственная иммунная защита, а антитела, полученные от матери, уже исчезли. В указанный период хеликобактерии, попадая в желудок, благодаря выделяемому ими ферменту уреазе разлагают мочевину пищевых продуктов на углекислый газ и аммиак. Окружая себя облачком из аммиака, эти микроорганизмы проникают под слой кислоты и слизи, покрывающий поверхность желудка, и прикрепляются к его эпителию [32]. Вызывая в течение своего персистирования на поверхности желудка атрофические изменения слизистой оболочки, хеликобактерии способствуют снижению кислотопродуцирующей функции желудка, уменьшая тем самым защитные свойства желудочного барьера и открывая ворота для разнообразных представителей микромира, большинство из которых являются патогенами и лишь небольшая часть — симбионтной или условно-патогенной микрофлорой.
С другой стороны, некоторые исследователи отмечают, что при развитии воспалительных заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом, в составе микрофлоры кишечника неизменно преобладают микроорганизмы рода Clostridium, причем степень выраженности клостридиоза находится в прямой зависимости от степени обсемененности слизистой оболочки желудка H. pylori [5].
Вызываемые хеликобактериями изменения слизистой оболочки желудка проходят ряд последовательных стадий. Эти стадии впервые были описаны P. Correa, а сама последовательность изменений была названа в его честь каскадом Корреа. Согласно теории P. Correa и его последователей, изменения в слизистой оболочке желудка, происходящие под воздействием хеликобактерий, могут быть обратимыми или необратимыми. Так, при активном хроническом гастрите и начальных стадиях атрофии эпителия вовремя назначенное адекватное лечение способно полностью восстановить слизистую оболочку [13, 25]. Если же изменения слизистой оболочки достигли уровня метаплазии с появлением участков дифференцированной кишечной метаплазии или дисплазии, то можно остановить дальнейшее прогрессирование, чтобы не допустить появления злокачественной опухоли, но восстановить слизистую оболочку до исходного состояния уже не получится [12, 14-16, 21, 23, 24].
Начиная с 1997 г. эксперты из разных стран стали собираться сначала в г. Маастрихт (Нидерланды), а затем во Флоренции, для того чтобы обобщать полученные данные и принимать общие меры по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом [19, 20]. За время изучения хеликобактериоза использовались и исследовались различные схемы лечения. В основу всех схем вошли кислотоподавляющие препараты и антибиотики [19, 20, 26]. Из кислотоподавляющих препаратов применяются ИПП, под воздействием которых повышается рН в желудке. В нейтральной или щелочной среде хеликобактерии под воздействием ими же образованного аммиака погибают. Антибиотики уничтожают сохранившиеся бактерии.
В разные периоды исследования хеликобактериоза применялись двойные или тройные схемы сочетания ИПП с одним или двумя антибиотиками [29]. Однако ИПП полностью не блокируют образование кислоты, а к антибиотикам со временем развивается резистентность. Так, например, к метронидазолу, который использовался в первых схемах эрадикационной терапии, еще в 1998 г. резистентность составляла 33,3%, а уже к 2008-2009 гг. у взрослых она выросла до 34,9%, а у детей составила 25,7%. К кларитромицину, являющемуся своеобразным «золотым стандартом» для схем эрадикации, резистентность за 10 лет выросла с 9,9% до 17,5%, а у детей — до 31,1% [17]. К левофлоксацину, который считался антибиотиком резерва и к которому к концу 90-х годов вообще не было резистентных штаммов, к 2009 г. резистентность составила более 14%. Только к амоксициллину она не превышает 0,8% [17, 28]. Однако при использовании этого антибиотика зачастую появляются аллергические реакции, что значительно ограничивает его применение.
Способом преодоления растущей резистентности к антибиотикам стало добавление к схемам лечения препаратов висмута (висмута трикалия дицитрата). Квадротерапия, включающая ИПП, два антибиотика и препараты висмута, позволяет увеличивать эффективность эрадикационной терапии на 15-20% и добиваться хороших показателей даже при наличии штаммов, резистентных к антибиотикам [24, 31].
Однако даже такие схемы квадротерапии не полностью отвечают требованиям, предъявляемым в настоящее время к эрадикационному лечению. По современному протоколу проведение эрадикации характеризуют как отличное, если эффективность составляет 95% или больше, как хорошее — при 90-95%-й эффективности и как приемлемое — при 85-89%-й. Если же результаты эрадикации менее 85%, схемы считаются неприемлемыми [18, 20].
В то же время в начале 2000-х годов появились новые работы, включившие в качестве одного из компонентов эрадикационной терапии нитрофурановые средства, в частности фуразолидон [22]. Эти схемы показали высокую эффективность при лечении хеликобактериоза при наличии резистентных штаммов к антибиотикам — она составляла 85-90%. Результаты такого лечения были даже лучше, чем при квадротерапии. Однако фуразолидон обладает рядом недостатков: у него очень неприятные органолептические свойства, а период его полувыведения короче, чем у других компонентов эрадикационной терапии, что заставляет назначать большие дозы фуразолидона не 2 раза в день, как назначаются все остальные составляющие эрадикационных схем, а 4 раза в день. Это значительно снижает комплаентность при использовании схем лечения с фуразолидоном и, соответственно, их эффективность в широкой медицинской практике. Кроме того, во многих странах (более 30) фуразолидон запрещен или его применение резко ограничено из-за мутагенных свойств [30]. В России он разрешен к использованию при инфекционных заболеваниях, но только короткими курсами, которые не укладываются в рекомендуемые схемы эрадикации (14 дней), в настоящее время считающиеся оптимальными.
Помимо хеликобактериоза, следует вспомнить и о лямблиозе. ВОЗ еще в 1983 г. определила лямблиоз как паразитарную болезнь, борьба с которой имеет наибольшее значение для общественного здравоохранения [10]. Лямблии впервые были описаны русским ученым Д. Ф. Лямблем в 1859 г. Эти простейшие, относящиеся к классу жгутиковых, встречаются у человека в двух формах — вегетативной (активной) и цист (неактивной). Лямблии распространены во всех частях света. Уровень заболеваемости среди взрослых в экономически развитых странах составляет 0,5-5%, в развивающихся странах — до 18%, среди детей во всем мире — 27-50%. Широко распространен лямблиоз среди крыс, мышей, кроликов, собак, кошек и др.
Цисты лямблий выделяются с калом больных и могут сохранять жизнеспособность во влажной среде до 66-70 дней, в увлажненном кале — до 3 недель, в водопроводной воде — до 3 месяцев. Обычно используемые для очистки воды концентрации хлора не оказывают губительного воздействия на цисты лямблий. Во влажной среде они устойчивы к действию ультрафиолетовых лучей.
Воротами инфекции являются верхние отделы ЖКТ. Инфицирующая доза — более 100 цист лямблий. Заражение происходит легче при пониженной кислотности желудка. У большинства зараженных никаких симптомов не выявляется. Вегетативная форма лямблий может существовать только на поверхности слизистой оболочки верхнего отдела тонкой кишки. Лямблии не могут существовать в желчных путях (желчь их убивает).
Лямблии способны вызывать изменения слизистой оболочки в месте прикрепления и оказывать рефлекторные воздействия. Длительность периода инкубации — 5-25 дней,и уже через 9 дней после инфицирования лямблии начинают выделяться в окружающую среду. После этого быстро размножающиеся паразиты поражают слизистую оболочку верхних отделов тонкой кишки, что проявляется нарушением кишечного всасывания с развитием дуоденита и энтерита. Острая стадия длится 5-7 дней, далее заболевание переходит в хроническую стадию (повторяющиеся рецидивы). Заболевание длится несколько месяцев.
Для лечения лямблиоза применяются в основном антипротозойные препараты, такие как метронидазол, орнидазол, фуразолидон и нифурател. Однако практически у всех этих лекарственных средств имеются определенные противопоказания или возможны побочные эффекты [1, 2, 4].
Если рассматривать проблемы поражения более глубоких отделов ЖКТ, то результаты наших собственных исследований показали, что при хеликобактериозе значительно изменяется микрофлора кишечника: превалируют представители C. difficile (более 30%), на втором месте — грибы рода Candida, условно-патогенные кишечные палочки, в меньшей степени выявляются остальные представители кишечной микрофлоры. Кроме того, при проведении эрадикационной терапии с использованием высокоактивных и агрессивных по отношению к кишечной микрофлоре антибиотиков дисбаланс между симбионтной и патогенной (условно-патогенной) микрофлорой в еще большей степени усугубляется, что проявляется выраженными расстройствами пищеварения, сопровождающимися диареей, метеоризмом, а также самым серьезным осложнением — псевдомембранозным колитом [8].
Результаты исследований В. П. Новиковой и соавт. свидетельствуют, что при хеликобактериозе нередко встречаются так называемые микст-инфекции, когда у больных, как взрослых, так и детей, одновременно имеются воспалительные заболевания верхних отделов ЖКТ, например хеликобактериоз, лямблиоз и значительные нарушения в микробиоте кишечника с преобладанием патогенной и условно-патогенной флоры [7].
Лечение каждого из этих состояний связано с приемом агрессивных лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, которые, с одной стороны, помогают справиться с инфекцией H. pylori, с другой — усугубляют дисбаланс кишечной микрофлоры.
Поиск наиболее эффективных схем эрадикации с использованием альтернативных препаратов, к которым не развивается резистентность хеликобактерий, при этом воздействующих на лямблии при микст-инфекции и восстанавливающих нормальное соотношение компонентов кишечной микробиоты, заставил обратить внимание на Макмирор из класса нитрофурановых препаратов. Это лекарственное средство после перорального приема всасывается в ЖКТ, выводится из организма с почками и через ЖКТ при обратной ресорбции.
Макмирор подавляет размножение большинства представителей патогенной кишечной микрофлоры в том числе C. difficile, не оказывает негативного влияния на нормальную микрофлору кишечника, не вызывает возникновения устойчивых микробных форм, а также развития перекрестной устойчивости бактерий к другим антибактериальным препаратам. Макмирор подавляет рост грибов рода Candida. Лечебный эффект достигается с первых часов лечения. Препарат не проявляет системных побочных эффектов [30].
Использование нифуратела (Макмирора) в схемах эрадикации в сочетании с ИПП, препаратами трикалия субцитрата висмута и амоксициллином позволило добиться эрадикации при 14-дневном курсе, по нашим собственным данным, более чем у 90% больных [6]. При лечении хеликобактерной инфекции у пациентов, страдающих язвенной болезнью, обнаружилось, что различные штаммы H. pylori, в том числе резистентные к метронидазолу и кларитромицину, имеются не только у самих больных, но и у их родственников, проживающих на одной жилой площади с ними. Более того, обследование матерей детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в 40% случаев выявило так называемые немые язвы, протекающие без клинической симптоматики.
Назначение таким больным схем терапии, в состав которых входили ИПП, висмута трикалия дицитрат, амоксициллин и нифурател (Макмирор), позволило достичь высокого уровня эрадикации и быстрого купирования симптомов заболевания. Подобные схемы оказались наиболее приемлемыми и с позиции фармакоэкономики [31, 32].
При наличии микст-инфекции В. П. Новикова и соавт. показали высокую эффективность вышеуказанных эрадикационных схем и при сочетании хеликобактериоза и лямблиоза [7]. При этом схемы лечения с использованием нифуратела отличались от схем с применением других антипротозойных препаратов полным отсутствием побочных эффектов.
Использование нифуратела не только в качестве компонента эрадикационной терапии, но и для коррекции развивающегося синдрома избыточного бактериального роста позволило в ходе эрадикационного лечения (14 дней) нормализовать показатели микрофлоры. При этом отмечалось значительное подавление роста патогенной и условно-патогенной флоры (кишечной палочки, патогенных энтеробактерий, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas) на фоне увеличения роста бифидо- и лактобактерий [3, 9].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Включение нифуратела в схемы эрадикационной терапии позволяет с успехом преодолевать резистентность штаммов Helicobacter pylori к антибиотикам и добиваться высокого уровня эрадикации, эффективно проводить лечение лямблиоза, корректировать нарушения микробиоты, вызванные различными факторами, в том числе проведенной ранее антибиотикотерапией. Применение нифуратела в схемах лечения микст-инфекций значительно снижает нагрузку на организм от использования многочисленных и разнородных лекарственных препаратов, при этом достигаются хорошие результаты с минимальными побочными эффектами.
