Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Использование нитрофурановых препаратов при хеликобактериозе и микст-инфекциях желудочно-кишечного тракта

Библиографическая ссылка: Щербаков П. Л. Использование нитрофурановых препаратов при хеликобактериозе и микст-инфекциях желудочно-кишечного тракта // Доктор.Ру. Гастроэнтерология. 2016. № 1 (118). С. 43–46.
Использование нитрофурановых препаратов при хеликобактериозе и микст-инфекциях желудочно-кишечного тракта
15 Января 23:42

Цель обзора: анализ современного состояния проблемы эрадикации Helicobacter pylori, лечения сопутствующего дисбактериоза кишечника, а также терапии микст-инфекций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Основные положения. Частое использование антибиотиков при различных инфекционных заболеваниях ЖКТ приводит к формированию штаммов микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам. Преодоление резистентности неотделимо от необходимости воздействия на поражения различных отделов ЖКТ. В статье показана возможность использования нитрофурановых препаратов при различных сочетаниях инфекционных заболеваний ЖКТ, в том числе на основании собственных исследований автора. Приводится обоснование использования данных препаратов в эрадикационных схемах лечения хеликобактериоза, в терапии лямблиоза, нарушений микробиоценоза, в том числе после проведенной ранее антибиотикотерапии, а также микст-инфекций.

Заключение. Включение нифуратела в схемы эрадикационной терапии позволяет с успехом преодолевать резистентность штаммов H. pylori к антибиотикам и добиваться высокого уровня эрадикации, эффективно проводить лечение лямблиоза, корректировать нарушения микробиоты, вызванные различными факторами, в том числе проведенной ранее антибиотикотерапией.

Щербаков Петр Леонидович — д. м. н., профессор, заведующий отделом эндоскопии ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 117628, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. E-mail: p.sherbakov@mknc.ru

Прошло уже более 30 лет с тех пор как B. Marshall и J. Warren опубликовали свое первое письмо в журнале Lancet, в котором описывали обнаруженный ими микроорганизм, обитающий на поверхности слизистой оболочки желудка и являющийся причиной развития воспалительного процесса, а именно гастрита и язвенной болезни [27]. Данный микроорганизм впоследствии назвали Helicobacter pylori [11]. До этого знаменательного открытия, за которое в 2005 г. ученые удостоились Нобелевской премии, считалось, что агрессивная среда желудка, содержащая пепсин, соляную кислоту, является идеальным барьером, через который ни один микроорганизм, попадающий через рот в желудок, не может проникнуть в кишечник.

Как оказалось, это не совсем так. H. pylori, или хеликобактерии, заселяют слизистую оболочку желудка преимущественно в детстве, в возрасте от 4 до 10 лет, когда у организма еще не сформировалась собственная иммунная защита, а антитела, полученные от матери, уже исчезли. В указанный период хеликобактерии, попадая в желудок, благодаря выделяемому ими ферменту уреазе разлагают мочевину пищевых продуктов на углекислый газ и аммиак. Окружая себя облачком из аммиака, эти микроорганизмы проникают под слой кислоты и слизи, покрывающий поверхность желудка, и прикрепляются к его эпителию [32]. Вызывая в течение своего персистирования на поверхности желудка атрофические изменения слизистой оболочки, хеликобактерии способствуют снижению кислотопродуцирующей функции желудка, уменьшая тем самым защитные свойства желудочного барьера и открывая ворота для разнообразных представителей микромира, большинство из которых являются патогенами и лишь небольшая часть — симбионтной или условно-патогенной микрофлорой.

С другой стороны, некоторые исследователи отмечают, что при развитии воспалительных заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом, в составе микрофлоры кишечника неизменно преобладают микроорганизмы рода Clostridium, причем степень выраженности клостридиоза находится в прямой зависимости от степени обсемененности слизистой оболочки желудка H. pylori [5].

Вызываемые хеликобактериями изменения слизистой оболочки желудка проходят ряд последовательных стадий. Эти стадии впервые были описаны P. Correa, а сама последовательность изменений была названа в его честь каскадом Корреа. Согласно теории P. Correa и его последователей, изменения в слизистой оболочке желудка, происходящие под воздействием хеликобактерий, могут быть обратимыми или необратимыми. Так, при активном хроническом гастрите и начальных стадиях атрофии эпителия вовремя назначенное адекватное лечение способно полностью восстановить слизистую оболочку [13, 25]. Если же изменения слизистой оболочки достигли уровня метаплазии с появлением участков дифференцированной кишечной метаплазии или дисплазии, то можно остановить дальнейшее прогрессирование, чтобы не допустить появления злокачественной опухоли, но восстановить слизистую оболочку до исходного состояния уже не получится [12, 14-16, 21, 23, 24].

Начиная с 1997 г. эксперты из разных стран стали собираться сначала в г. Маастрихт (Нидерланды), а затем во Флоренции, для того чтобы обобщать полученные данные и принимать общие меры по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом [19, 20]. За время изучения хеликобактериоза использовались и исследовались различные схемы лечения. В основу всех схем вошли кислотоподавляющие препараты и антибиотики [19, 20, 26]. Из кислотоподавляющих препаратов применяются ИПП, под воздействием которых повышается рН в желудке. В нейтральной или щелочной среде хеликобактерии под воздействием ими же образованного аммиака погибают. Антибиотики уничтожают сохранившиеся бактерии.

В разные периоды исследования хеликобактериоза применялись двойные или тройные схемы сочетания ИПП с одним или двумя антибиотиками [29]. Однако ИПП полностью не блокируют образование кислоты, а к антибиотикам со временем развивается резистентность. Так, например, к метронидазолу, который использовался в первых схемах эрадикационной терапии, еще в 1998 г. резистентность составляла 33,3%, а уже к 2008-2009 гг. у взрослых она выросла до 34,9%, а у детей составила 25,7%. К кларитромицину, являющемуся своеобразным «золотым стандартом» для схем эрадикации, резистентность за 10 лет выросла с 9,9% до 17,5%, а у детей — до 31,1% [17]. К левофлоксацину, который считался антибиотиком резерва и к которому к концу 90-х годов вообще не было резистентных штаммов, к 2009 г. резистентность составила более 14%. Только к амоксициллину она не превышает 0,8% [17, 28]. Однако при использовании этого антибиотика зачастую появляются аллергические реакции, что значительно ограничивает его применение.

Способом преодоления растущей резистентности к антибиотикам стало добавление к схемам лечения препаратов висмута (висмута трикалия дицитрата). Квадротерапия, включающая ИПП, два антибиотика и препараты висмута, позволяет увеличивать эффективность эрадикационной терапии на 15-20% и добиваться хороших показателей даже при наличии штаммов, резистентных к антибиотикам [24, 31].

Однако даже такие схемы квадротерапии не полностью отвечают требованиям, предъявляемым в настоящее время к эрадикационному лечению. По современному протоколу проведение эрадикации характеризуют как отличное, если эффективность составляет 95% или больше, как хорошее — при 90-95%-й эффективности и как приемлемое — при 85-89%-й. Если же результаты эрадикации менее 85%, схемы считаются неприемлемыми [18, 20].

В то же время в начале 2000-х годов появились новые работы, включившие в качестве одного из компонентов эрадикационной терапии нитрофурановые средства, в частности фуразолидон [22]. Эти схемы показали высокую эффективность при лечении хеликобактериоза при наличии резистентных штаммов к антибиотикам — она составляла 85-90%. Результаты такого лечения были даже лучше, чем при квадротерапии. Однако фуразолидон обладает рядом недостатков: у него очень неприятные органолептические свойства, а период его полувыведения короче, чем у других компонентов эрадикационной терапии, что заставляет назначать большие дозы фуразолидона не 2 раза в день, как назначаются все остальные составляющие эрадикационных схем, а 4 раза в день. Это значительно снижает комплаентность при использовании схем лечения с фуразолидоном и, соответственно, их эффективность в широкой медицинской практике. Кроме того, во многих странах (более 30) фуразолидон запрещен или его применение резко ограничено из-за мутагенных свойств [30]. В России он разрешен к использованию при инфекционных заболеваниях, но только короткими курсами, которые не укладываются в рекомендуемые схемы эрадикации (14 дней), в настоящее время считающиеся оптимальными.

Помимо хеликобактериоза, следует вспомнить и о лямблиозе. ВОЗ еще в 1983 г. определила лямблиоз как паразитарную болезнь, борьба с которой имеет наибольшее значение для общественного здравоохранения [10]. Лямблии впервые были описаны русским ученым Д. Ф. Лямблем в 1859 г. Эти простейшие, относящиеся к классу жгутиковых, встречаются у человека в двух формах — вегетативной (активной) и цист (неактивной). Лямблии распространены во всех частях света. Уровень заболеваемости среди взрослых в экономически развитых странах составляет 0,5-5%, в развивающихся странах — до 18%, среди детей во всем мире — 27-50%. Широко распространен лямблиоз среди крыс, мышей, кроликов, собак, кошек и др.

Цисты лямблий выделяются с калом больных и могут сохранять жизнеспособность во влажной среде до 66-70 дней, в увлажненном кале — до 3 недель, в водопроводной воде — до 3 месяцев. Обычно используемые для очистки воды концентрации хлора не оказывают губительного воздействия на цисты лямблий. Во влажной среде они устойчивы к действию ультрафиолетовых лучей.

Воротами инфекции являются верхние отделы ЖКТ. Инфицирующая доза — более 100 цист лямблий. Заражение происходит легче при пониженной кислотности желудка. У большинства зараженных никаких симптомов не выявляется. Вегетативная форма лямблий может существовать только на поверхности слизистой оболочки верхнего отдела тонкой кишки. Лямблии не могут существовать в желчных путях (желчь их убивает).

Лямблии способны вызывать изменения слизистой оболочки в месте прикрепления и оказывать рефлекторные воздействия. Длительность периода инкубации — 5-25 дней,и уже через 9 дней после инфицирования лямблии начинают выделяться в окружающую среду. После этого быстро размножающиеся паразиты поражают слизистую оболочку верхних отделов тонкой кишки, что проявляется нарушением кишечного всасывания с развитием дуоденита и энтерита. Острая стадия длится 5-7 дней, далее заболевание переходит в хроническую стадию (повторяющиеся рецидивы). Заболевание длится несколько месяцев.

Для лечения лямблиоза применяются в основном антипротозойные препараты, такие как метронидазол, орнидазол, фуразолидон и нифурател. Однако практически у всех этих лекарственных средств имеются определенные противопоказания или возможны побочные эффекты [1, 2, 4].

Если рассматривать проблемы поражения более глубоких отделов ЖКТ, то результаты наших собственных исследований показали, что при хеликобактериозе значительно изменяется микрофлора кишечника: превалируют представители C. difficile (более 30%), на втором месте — грибы рода Candida, условно-патогенные кишечные палочки, в меньшей степени выявляются остальные представители кишечной микрофлоры. Кроме того, при проведении эрадикационной терапии с использованием высокоактивных и агрессивных по отношению к кишечной микрофлоре антибиотиков дисбаланс между симбионтной и патогенной (условно-патогенной) микрофлорой в еще большей степени усугубляется, что проявляется выраженными расстройствами пищеварения, сопровождающимися диареей, метеоризмом, а также самым серьезным осложнением — псевдомембранозным колитом [8].

Результаты исследований В. П. Новиковой и соавт. свидетельствуют, что при хеликобактериозе нередко встречаются так называемые микст-инфекции, когда у больных, как взрослых, так и детей, одновременно имеются воспалительные заболевания верхних отделов ЖКТ, например хеликобактериоз, лямблиоз и значительные нарушения в микробиоте кишечника с преобладанием патогенной и условно-патогенной флоры [7].

Лечение каждого из этих состояний связано с приемом агрессивных лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, которые, с одной стороны, помогают справиться с инфекцией H. pylori, с другой — усугубляют дисбаланс кишечной микрофлоры.

Поиск наиболее эффективных схем эрадикации с использованием альтернативных препаратов, к которым не развивается резистентность хеликобактерий, при этом воздействующих на лямблии при микст-инфекции и восстанавливающих нормальное соотношение компонентов кишечной микробиоты, заставил обратить внимание на Макмирор из класса нитрофурановых препаратов. Это лекарственное средство после перорального приема всасывается в ЖКТ, выводится из организма с почками и через ЖКТ при обратной ресорбции.

Макмирор подавляет размножение большинства представителей патогенной кишечной микрофлоры в том числе C. difficile, не оказывает негативного влияния на нормальную микрофлору кишечника, не вызывает возникновения устойчивых микробных форм, а также развития перекрестной устойчивости бактерий к другим антибактериальным препаратам. Макмирор подавляет рост грибов рода Candida. Лечебный эффект достигается с первых часов лечения. Препарат не проявляет системных побочных эффектов [30].

Использование нифуратела (Макмирора) в схемах эрадикации в сочетании с ИПП, препаратами трикалия субцитрата висмута и амоксициллином позволило добиться эрадикации при 14-дневном курсе, по нашим собственным данным, более чем у 90% больных [6]. При лечении хеликобактерной инфекции у пациентов, страдающих язвенной болезнью, обнаружилось, что различные штаммы H. pylori, в том числе резистентные к метронидазолу и кларитромицину, имеются не только у самих больных, но и у их родственников, проживающих на одной жилой площади с ними. Более того, обследование матерей детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в 40% случаев выявило так называемые немые язвы, протекающие без клинической симптоматики.

Назначение таким больным схем терапии, в состав которых входили ИПП, висмута трикалия дицитрат, амоксициллин и нифурател (Макмирор), позволило достичь высокого уровня эрадикации и быстрого купирования симптомов заболевания. Подобные схемы оказались наиболее приемлемыми и с позиции фармакоэкономики [31, 32].

При наличии микст-инфекции В. П. Новикова и соавт. показали высокую эффективность вышеуказанных эрадикационных схем и при сочетании хеликобактериоза и лямблиоза [7]. При этом схемы лечения с использованием нифуратела отличались от схем с применением других антипротозойных препаратов полным отсутствием побочных эффектов.

Использование нифуратела не только в качестве компонента эрадикационной терапии, но и для коррекции развивающегося синдрома избыточного бактериального роста позволило в ходе эрадикационного лечения (14 дней) нормализовать показатели микрофлоры. При этом отмечалось значительное подавление роста патогенной и условно-патогенной флоры (кишечной палочки, патогенных энтеробактерий, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas) на фоне увеличения роста бифидо- и лактобактерий [3, 9].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Включение нифуратела в схемы эрадикационной терапии позволяет с успехом преодолевать резистентность штаммов Helicobacter pylori к антибиотикам и добиваться высокого уровня эрадикации, эффективно проводить лечение лямблиоза, корректировать нарушения микробиоты, вызванные различными факторами, в том числе проведенной ранее антибиотикотерапией. Применение нифуратела в схемах лечения микст-инфекций значительно снижает нагрузку на организм от использования многочисленных и разнородных лекарственных препаратов, при этом достигаются хорошие результаты с минимальными побочными эффектами.

Использование нитрофурановых препаратов при хеликобактериозе и микст-инфекциях желудочно-кишечного тракта
15 Января 23:42
ЛИТЕРАТУРА
  1. Бандурина Т. Ю., Кнорринг Г. Ю. Лямблиоз у детей // Лечащий врач. 2004. № 4. С. 60–62.
  2. Конаныхина С. Ю., Сердюк О. А. Эффективность и перспективы применения нифуратела в терапии лямблиоза у детей // Вопр. соврем. педиатрии. 2005. Т. 4. № 5. С. 2–4.
  3. Конаныхина С. Ю., Сердюк О. А. Эффективность применения нифуратела при лечении дисбактериоза у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2006. Т. 1. № 4. С. 130–133.
  4. Корниенко Е. А., Дроздова С. Н., Калинина Н. М., Чиненова Л. В. Современное течение лямблиоза // Вопр. дет. диетологии. 2008. Т. 8. № 2. С. 6–11.
  5. Корсунский А. А., Щербаков П. Л., Исаков В. А. Хеликобактериоз и бо- лезни органов пищеварения у детей. М.: Медпрактика, 2002. 168 с.
  6. Нижевич А. А., Щербаков П. Л., Сатаев В. У. Эрадикация Helicobacter pylori у детей после неудачной попытки первичной терапии: преимущества использования нифурателя перед фуразолидоном в четырехкомпонентной схеме // Междунар. журн. терапии в гастроэнтерологии и гепатологии. 2005. Т. 22. № 9. С. 881–887.
  7. Новикова В. П., Осмаловская Е. А., Калинина Е. Ю. Хеликобактериоз и лямблиоз при хроническом гастродуодените у детей // Рус. мед. журн. 2014. Т. 22. № 9. С. 4–9.
  8. Самсонов А. А., Плотникова Е. Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотикассоциированную диарею // Трудный пациент. 2012. № 6. С. 16–24.
  9. Щербаков П. Л., Потапов А. С., Дублина Е. С. и др. Схемы эрадикации штаммов Helicobacter pylori, резистентных к метронидазолу, у детей // Вопр. соврем. педиатрии. 2007. Т. 5. № 6. С. 100–104.
  10. Bertram M. A., Meyer E. A., Lile J. D., Morse S. A. A comparison of isozymes of five axenic Giardia isolates // J. Parasitol. 1983. Vol. 69. N 5. P. 793–801.
  11. Blaser M. J. Who are we? Indigenous microbes and the ecology of human diseases // EMBO. 2006. Reports 7 (10). P. 956–960.
  12. Capelle L. G., Haringsma J., de Vries A. C., Steyerberg E. W. et al. Narrowband imaging with magnifying endoscopy // Dig. Dis. Sci. 2010. Vol. 55. N 12. P. 3442–3448.
  13. Correa P., Piazuelo M. B. Gastric cancer: overview // Colomb. Med. (Cali). 2013. Vol. 44. N 3. P. 192–201
  14. Dinis-Ribeiro M., Areia M., de Vries A. C., Marcos-Pinto R. et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), Euro pean Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) // Endoscopy. 2012. Vol. 44. N 1. P. 74–94.
  15. Fukase K., Kato M., Kikuchi S., Inoue K. et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. N 9636. P. 392–397
  16. Fukuta N., Ida K., Kato T., Uedo N. et al. Endoscopic diagnosis of gastric intestinal metaplasia: a prospective multicenter study // Dig. Endosc. 2013. Vol. 25. N 5. P. 526–534.
  17. Glupczynski Y., Mégraud F., López-Brea M., Andersen L. P. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001. Vol. 20. N 11. P. 820–823.
  18. Graham D. Y., Lee Y. C., Wu M. S. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 12. N 2. P. 177–186.e3.
  19. Guidelines for clinical trials in Helicobacter pylori infection. Working Party of the European Helicobacter pylori Study Group // Gut. 1997. Vol. 41. Suppl. 2. P. S1–9.
  20. Helicobacter pylori: molecular genetics and cellular biology / Ed. by Y. Yamaoka. Norfolk: Caister Academic Press, 2008. 262 p.
  21. Ichiro O., Suzuki H., Yoshinaga Sh. Macroscopic estimation of submu- cosal invasion — stomach // Techn. Gastrointest. Endosc. 2011. Vol. 13. N 1. P. 14–23.
  22. Isakov V., Domareva I., Koudryavtseva L., Maev I. et al. Furazolidonebased triple ‘rescue therapy’ vs. quadruple ‘rescue therapy’ for the eradication of Helicobacter pylori resistant to metronidazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 16. N 7. P. 1277–1282.
  23. Kamada T., Haruma K., Hata J., Kusunoki H. et al. The long-term effect of Helicobacter pylori eradication therapy on symptoms in dyspeptic patients with fundicatrophic gastritis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 18. N 2. P. 245–252.
  24. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. A., Atherton J. et al. Treatment of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. 2012. Vol. 61. N 5. P. 646–664.
  25. Malfertheiner P., Nocon M., Vieth M., Stolte M. et al. Evolution of gastro-oesophageal reflux disease over 5 years under routine medical ca- re — the ProGERD study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 35. N 1. P. 154–164.
  26. Malfertheiner P., Selgrad M. Helicobacter pylori infection and current clinical areas of contention // Curr. Opin. Gastroenterol. 2010. Vol. 26. N 6. P. 618–623
  27. Marshall B. J., Warren J. R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet. 1984. Vol. 323. N 8390. P. 1311–1315.
  28. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. 2013. Vol. 62. N 1. P. 34–42.
  29. Selgrad M., Bornschein J., Malfertheiner P. Guidelines for Treatment of Helicobacter pylori in the East and West Disclosures // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2011. Vol. 9. N 8. P. 581–588.
  30. Spry L. А., Zenser T. V., Cohen S. M., Davis B. B. Role of renal metabolism and excretion in 5-nitrofuran-induced uroepithelial cancer in the rat // J. Clin. Invest. 1985. Vol. 76. N 3. P. 1025–1031.
  31. Sun Q., Liang X., Zheng Q., Liu W. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylorieradication // Helicobacter. 2010. Vol. 15. N 3. P. 233–238.
  32. Zagaria R. M., Romanob M., Ojettic V., Stockbrugger R. et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Italy: The III Wor- king Group Consensus Report 2015 // Dig. Liver Dis. 2015. Vol. 47. N 11. P. 903–912

Новости

Партнеры