Длительное время предполагалось, что желудок является стерильным органом. Но после работ J.R. Warren и B.J. Marshall, доказавших влияние Campylobacter pyloridis на развитие гастрита и язвенной болезни, возникла инфекционная парадигма возникновения этой патологии [1]. Следует заметить, что в 1981 году, за несколько месяцев до открытия Helicobacter pylori, в журнале Lancet появилось сообщение о большом количестве кислотоустойчивых штаммов бактерий в желудке, среди которых преобладали Streptococcus, Neisseria и Lactobacillus [2]. В Советском Союзе в это время также были опубликованы аналогичные работы [3, 4].
Изучение желудочной микробиоты происходило медленно из-за отсутствия простых и надежных диагностических тестов и известных факторов, к которым относятся низкий уровень рН, протеолитическая активность желудочного сока, рефлюкс желчных кислот в желудок, защищающих от проникновения микробов в верхний отдел ЖКТ [5].
Ситуацию изменило развитие молекулярных методов, основанных на определении генов 16S рибосомной РНК (рРНК), например флуоресцентной гибридизации, дот-блот-гибридизации с рРНК-целевыми пробами, клонирования и секвенирования рибосомной ДНК (рДНК), которые способствовали появлению новых данных о наличии бактерий в желудке [6, 7].
Большое значение имело изучение микробиоты у здоровых лиц. E.M. Bik и соавт. проанализировали слизистую оболочку желудка у 23 здоровых взрослых с использованием клонирования 16S рДНК. Авторы идентифицировали 1056 нехеликобактерных клонов, 127 филотипов и 5 доминирующих родов бактерий (Streptococcus, Prevotella, Rothia, Fusobacterium и Veillonella) [8].
Несколько лет спустя X.X. Li и соавт. изучили желудочную микробиоту у 10 здоровых лиц путем клонирования и секвенирования 16S рРНК и определили 1223 нехеликобактерных клона, 133 филотипа и 5 доминирующих родов (Streptococcus, Prevotella, Neisseria, Haemophilus и Porphyromonas) [9].
В 2013 году L. Engstrand и M. Lindberg исследовали желудочную микрофлору у 13 здоровых людей с помощью пиросеквенирования и идентифицировали в желудке 200 филотипов и 5 доминирующую родов (Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Rothia, Pasteurellaceae) [10].
S. Delgado и соавт. анализировали желудочный сок и образцы биопсии слизистой оболочки желудка у 12 здоровых лиц, используя культуральный метод и пиросеквенирование, и обнаружили, что наиболее распространенными были роды Streptococcus, Propionibacterium и Lactobacillus [11]. У различных групп населения (афроамериканцев, латиноамериканцев, китайцев и европейцев) желудочная микрофлора имела очевидное сходство. При этом общее количество родов бактерий в желудке достигает 85 [12].
В настоящее время уделяется большое внимание процессам канцерогенеза в желудке [13]. Доминирующая модель патогенеза постулирует, что инфекция H. pylori стимулирует развитие хронического активного гастрита, атрофического гастрита, кишечной метаплазии, дисплазии и, в конечном счете, рака желудка [14].
Большое новое исследование в США, в ходе которого авторы наблюдали когорту из 371 813 ветеранов (средний возраст — 62 года) в течение 20 лет, показало, что ведущими факторами риска рака желудка являлись H. pylori (p < 0,001) и курение табака (p < 0,001) [15].
Сейчас принято считать, что хроническое воспаление, индуцируемое H. pylori в эпителии желудка, значительно увеличивает продукцию цитокинов и иммунных клеток, которые генерируют оксидативные радикалы, повреждающие ДНК организма хозяина [16]. Эрадикация H. pylori оказывает выраженное профилактическое воздействие, предотвращает развитие патологических изменений в слизистой желудка [17].
Вместе с тем патофизиология канцерогенеза в желудке сложна [18, 19]. Известно, что 20% пациентов с хроническим гастритом не имеют инфекции H. pylori, что позволяет предполагать влияние других микроорганизмов на канцерогенез в желудке [20].
В последние годы появляется много исследований, посвященных состоянию микробиоты у больных раком желудка. Американскими авторами изучена микробиота желудка в популяциях с высоким и низким риском рака желудка в Колумбии. Жители горного г. Тукуеррес имели в 25 раз более высокий риск рака желудка, чем жители прибрежного г. Тумако, несмотря на сходную распространенность H. pylori. Были обследованы по 20 человек из каждого города. Микробиота желудка изучалась с помощью глубокого секвенирования амплифицированной 16S рДНК. Обнаружены выраженные различия в микробиоте желудка в исследованных популяциях. Leptotrichia wadei и Veillonella sрр. значительно более распространены в Тукуерресе, а Staphylococcus sрр. чаще определялись в Тумако [21].
Авторы из Китая изучили микробиоту желудка при помощи секвенирования 16S рРНК у 212 пациентов с хроническим гастритом и у 43 больных раком желудка. Выявлено повышение бактериальной нагрузки (р = 0,001) и изменчивости у лиц с раком желудка в сравнении с таковыми у пациентов с гастритом. С раком желудка ассоциировалось увеличение доли Lactobacillus, Escherichia-Shigella, Nitrospirae, Burkholderia fungorum и Lachnospiraceae [22].
В португальской работе обследованы 54 пациента с раком желудка и 81 человек с хроническим гастритом при помощи секвенирования 16S рРНК. Зарегистрировано снижение частоты встречаемости H. pylori и Neisseria и увеличение доли Achromobacter, Citrobacter, Phyllobacterium, Clostridium, Rhodococcus и Lactobacillus, что позволяло определить этот процесс как наличие дисбиоза у больных раком желудка [23].
В еще одном китайском исследовании авторы изучили микробиом желудка при помощи секвенирования 16S рРНК у 81 пациента с гастритом и раком желудка. Найден выраженный микробный дисбиоз у больных раком желудка, который определялся наличием Peptostreptococcus stomatis, Streptococcus anginosus, Parvimonas micra, Slackia exigua и Dialister pneumosintes [24].
В работе из Сингапура и Малайзии у больных раком желудка, в отличие от пациентов с диспепсией, превалировали Lactococcus, Veilonella и Fusobacteriaceae [25].
Несмотря на столь очевидную активность, известные авторы большого систематического обзора, опубликованного в 2020 году, не пришли к конкретному выводу о роли микробиома в развитии рака желудка. Они заключили, что пока только влияние H. pylori в канцерогенезе установлено достоверно. Гетерогенность результатов исследований микробиома у пациентов с раком желудка они объясняют недостаточной стандартизацией и действием этнических и географических факторов [26].
В целом ряде наших работ, выполненных у представителей различных этнических групп Восточной Сибири, а также в совместном исследовании с коллегами из Канады, США и Скандинавии мы обнаружили выраженное влияние этнических факторов на взаимодействие микро- и макроорганизма [27, 28, 29].
С нашей точки зрения, важным является исследование из Гонконга, опубликованное в журнале Gut в 2020 году. Авторы отобрали 587 H. pylori-позитивных пациентов, которые были рандомизированы на две группы, в одной из которых провели эрадикацию H. pylori, а участники другой принимали плацебо. Микробиом желудка исследовался при помощи секвенирования 16S рРНК в обеих группах до и через 1 год после эрадикации H. pylori.
Ученые пришли к заключению, что у пациентов, не имевших H. pylori, ответственность за персистирование воспаления несут Acinetobacter lwoffii, Streptococcus anginosus и Ralstonia; атрофию и кишечную метаплазию вызывают Granulicatella, Actinomyces, Rothia, Peptostreptococcus, Streptococcus, Abiotrophia и Parvimonas [30].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение микробиома у больных раком желудка является одним из бурно развивающихся направлений в современной медицине. Результаты исследований несколько неоднородны и вызывают дискуссию. С нашей точки зрения, влияние других, помимо Helicobacter pylori, микроорганизмов на канцерогенез не только не противоречит каскаду Корреа, но верифицирует его рациональность. Действительно, развитие атрофического гастрита должно сопровождаться снижением кислотопродукции в желудке, которое, в свою очередь, приводит к изменению микробиома. Следует ожидать, что в ближайшие годы мы получим новые данные, подтверждающие влияние развития дисбиоза на процесс канцерогенеза в желудке.
Поступила: 08.05.2020
Принята к публикации: 19.05.2020
