Стеатоз печени: поиск новых факторов риска. Биоимпедансный анализ и эластометрия при проведении скрининга

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — диффузное заболевание печени, характеризующееся избыточным накоплением жира в гепатоцитах с соответствующими морфологическими изменениями, у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах. НАЖБП включает в себя несколько клинико-морфологических форм: жировой, или неалкогольный, стеатоз (НАС, неалкогольная жировая печень), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение и обратим при своевременном лечении; неалкогольный стеатогепатит; фиброз, характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Заболевание, как правило, протекает бессимптомно [1].
Распространенность НАЖБП неуклонно растет во всем мире. Согласно данным российских эпидемиологических исследований DIREG 1 (2007) и DIREG 2 (2015), за 7 лет она выросла на 10% [2]. Следует обратить особое внимание на то, что распространенность НАЖБП у детей достигла 10%, у подростков — 17%, а у детей с ожирением, количество которых с каждым годом увеличивается, она равна 40–70% [3]; эти показатели послужили причиной для разработки педиатрических рекомендаций по диагностике и лечению НАЖБП у детей [4]. В Российской Федерации распространенность НАЖБП среди молодых людей (от 18 до 29 лет) на 2015 год составила 19,25% [2, 5].
Подавляющее большинство авторов к основным факторам риска развития НАЖБП относят ожирение, сахарный диабет 2 типа, гиперхолестеринемию, ИМТ ≥ 27 кг/м2, гиперлипидемию; наличие данных факторов позволяет предположить диагноз и прогнозировать развитие тяжелой формы заболевания [2, 6, 7]. При этом известно, что жировая дегенерация печени может возникнуть задолго до развития метаболического синдрома, а стеатоз печени может сформироваться при повышении массы тела, не сопровождающемся ростом ИМТ, так как в этом случае возможны перераспределение содержания липидов в тканях и нарушение метаболизма.
Все большее применение для диагностики НАБЖП находит метод эластографии (фиброэластометрии) печени, основанный на изменении частоты эхосигнала вследствие неодинаковой эластичности ткани [8]. Наиболее прогрессивной и специфичной считается эластография печени с функцией САР (англ. controlled attenuation parameter) — метод состоит в оценке контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ) и базируется на контролируемой вибрации (англ. vibration-controlled transient elastography), встроенной в фиброскан (FibroScan, Echosens, Франция) [9]. Данный подход отличается быстротой и имеет ряд преимуществ: он может применяться в качестве скрининга, обладает высокой диагностической значимостью, позволяет определять и стеатоз, и фиброз в одном исследовании [9]. Кроме того, значения КПЗУ статистически значимо коррелируют с данными биопсии печени, но неинвазивность эластографии делает ее предпочтительной для прогнозирования НАС и НАЖБП, а наличие датчиков M и XL в аппаратах последнего поколения позволяет проводить исследование даже у лиц с избыточной массой тела [9, 10].
Широкая распространенность и рост частоты НАЖБП обусловливают необходимость своевременной профилактики и раннего выявления стеатоза печени, что, безусловно, должно проводиться преимущественно с использованием неинвазивных методов диагностики.
Целью работы стала оценка распространенности стеатоза печени и ассоциированных с ним особенностей компонентного состава организма по результатам эластографии с функцией САР и биоимпедансного анализа у молодых людей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
На базе кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова (г. Санкт-Петербург) проведено проспективное одноцентровое открытое поперечное (одномоментное) клиническое исследование [11]. В группу исследуемых вошли 59 студентов СЗГМУ им. И. И. Мечникова в возрасте 19–28 лет (медиана возраста — 20,5 года), из них 22 мужчины (37,3%) и 37 женщин (62,7%).
Критерии включения: согласие на участие в исследовании; возраст старше 18 лет; отсутствие верифицированных заболеваний печени и билиарного тракта; отсутствие регулярного приема лекарств; употребление алкоголя не более 30 г в день для мужчин и 20 г для женщин [7]. Критерии исключения: добровольный отказ испытуемого от участия в исследовании; наличие заболеваний печени и билиарного тракта; регулярный прием лекарств; превышение допустимой нормы употребления алкоголя.
У всех участников исследования отсутствовали жалобы, которые могли бы свидетельствовать о заболевании печени. Перед применением комплекса лабораторно-инструментальных методов диагностики все участники прошли анкетирование, которое включало вопросы: о состоянии здоровья; об отягощенном наследственном анамнезе по сердечно-сосудистой патологии, заболеваниям печени, ожирению, сахарному диабету 2 типа; о характере питания и употребления алкоголя.
Всем исследуемым был проведен биохимический анализ крови для оценки уровней глюкозы и холестерина. В дальнейшем при статистической обработке данных превышение нормальных значений рассматривалось как потенциальный фактор риска развития НАЖБП.
Наличие и степень стеатоза и стадию фиброза печени определяли на аппарате FibroScan 502 Touch (Echosens, Франция) с использованием датчиков М или XL при положении пациента лежа на спине с отведенной за голову рукой. Измерение проводилось натощак, датчик устанавливался в VI–VIII межреберье по средней подмышечной линии. Среднее значение не менее 10 успешных измерений характеризовало эластический модуль печени, результат выражался в килопаскалях (кПа) и децибелах/метр (дБ/м). Оценивали итоговые цифры эластичности печени, фиброз устанавливали при значениях больше 5,9 кПа, степени фиброза определяли согласно шкале METAVIR [12]. Для оценки выраженности стеатоза применяли параметр затухания ультразвуковой волны (САР) в дБ/м, коррелирующий со степенью стеатоза:
1) S0 — нет стеатоза; < 215 дБ/м;
2) S1 — минимальный стеатоз, ≤ 5% гепатоцитов со стеатозом; 215–251 дБ/м;
3) S2 — умеренный стеатоз, 6–32% гепатоцитов со стеатозом; 252–295 дБ/м; 
4) S3 — выраженный стеатоз, 33–100% гепатоцитов со стеатозом; ≥ 296 дБ/м [13].
Биоимпедансный анализ состава тела выполняли на аппарате «Диамант» v. 8.0 (Российская Федерация): оценивали ИМТ, массу тела, жировую массу, а также проводили измерение окружности талии и бедер как основных критериев метаболического синдрома. Принятые при использовании биоимпедансного анализа верхние границы нормы для доли жировой ткани в организме в изучаемой возрастной группе: 33% для женщин и 20% для мужчин [14].
Для расчета 95%-х доверительных интервалов (ДИ) при оценке распространенности стеатоза печени в генеральной совокупности использовали метод Уилсона [15]. Расчет 95%-го ДИ проводили с помощью онлайн-калькулятора VassarStats: Website for Statistical Computation [16].
Для оценки роли факторов, которые потенциально могут оказать влияние на развитие стеатоза печени, применяли метод бинарной логистической регрессии [17]. Данный метод позволяет учитывать вклад вмешивающихся факторов (конфаундеров), потенциально способных воздействовать на результаты анализа. В логистической регрессии зависимой переменной являлась бинарная переменная, характеризовавшая наличие у обследуемого лица стеатоза печени и имевшая значение «0»/«1»: значение «1» соответствовало наличию стеатоза, а «0» — его отсутствию.
Изучавшиеся в результате проведенного сбора данных характеристики участников исследования вводились в регрессионную модель в качестве независимых переменных, причем непрерывные переменные были переведены в номинальные: долю жировой массы в общей массе тела, ИМТ, пол, наследственность, уровень холестерина и уровень глюкозы в крови. Для всех независимых переменных применяли метод форсированного (одновременного) ввода. Ввиду возрастной гомогенности выборки возраст в модель не включали.
Влияние факторов на развитие стеатоза в бинарной логистической регрессии количественно оценивали с помощью отношения шансов (ОШ). Нескорректированные ОШ рассчитывали в ходе однофакторного регрессионного анализа, проводившегося отдельно для каждой независимой переменной; анализ позволял оценить независимое влияние каждого фактора. Для расчета скорректированных ОШ применяли многофакторный регрессионный анализ, в котором все независимые переменные вводились в модель одновременно; при этом учитывались их взаимовлияние и совокупное воздействие на зависимую бинарную переменную, характеризовавшую развитие стеатоза печени у участника исследования.
Бинарную логистическую регрессию выполняли с помощью статистической программы SPSS 23.0 (IBM Corp., США). Результаты считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Увеличение окружности талии (> 94 см у мужчин, ≥ 80 см у женщин), являющееся основным критерием метаболического синдрома [18], обнаружено только у 4 (18,2%) мужчин и одной женщины (2,7%).
По результатам фиброэластометрии признаки нарушений структуры печени присутствовали у 14 из 59 обследованных (23,7%). Признаки стеатоза (САР > 215 дБ/м) выявлены у 12 (20,3%) человек, из них сочетание фиброза и стеатоза обнаружено у 5 (41,7%) — следует помнить, что эта комбинация повышает риск развития цирроза и сердечно-сосудистых событий [19]. Распределение по стадиям стеатоза: S1 — 75%; S2 — 16,7%; S3 — 8,3%.
При анализе данных биоимпедансометрии (на этом этапе исследования учитывались данные 57 человек) отмечено, что только около половины обследованных (31 человек; 54,4%) имеют нормальную массу тела; показатель выше нормы констатирован в 23 (40,3%) наблюдениях, ниже нормы — в 3 (5,3%). Процентное содержание жировой ткани в организме в пределах возрастной нормы с учетом пола обследуемого отмечено в 17 (29,8%) случаях; у 21 человека (36,8%) оно не достигало нормы, у 19 (33,4%) — превышало нормальный порог. ИМТ был автоматически рассчитан при проведении биоимпедансного анализа: увеличение, соответствовавшее избытку массы тела и ожирению, имели 14 (24,6%) обследованных, недостаток массы тела — 9 (15,8%).
Всем исследуемым, у которых были обнаружены эластографические признаки стеатоза печени, проводили УЗИ органов брюшной полости. Результатами УЗИ диагноз НАС подтвердился у 8 из 12 (66,7%) обследованных, что позволяет говорить об эластографии печени с функцией САР как о более чувствительном методе для ранней диагностики НАЖБП, нежели УЗИ брюшной полости [20].

Результаты бинарной логистической регрессии для изучения влияния факторов на развитие стеатоза печени
По данным многомерного анализа была построена бинарная регрессионная модель (табл.), которая объясняла 33% вариабельности переменной, кодировавшей наличие стеатоза печени (псевдокоэффициент детерминации Найджелкерке равен 0,329).

Таблица
Характеристика выборки и результаты бинарного логистического анализа

Примечание. ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, КС — категория сравнения.

Целью построения модели была оценка влияния факторов на развитие стеатоза печени, данная модель не является прогностической.
Одновременное введение в модель переменных, кодировавших ИМТ и содержание жировой ткани в организме, оказалось возможным, так как между данными показателями не было выявлено сильной корреляционной связи (коэффициент корреляции Спирмена равен 0,57) (рис.).

Рис. Скаттерограмма, демонстрирующая отсутствие сильной корреляционной связи между индексом массы тела и содержанием жировой ткани в организме

Однофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что в случае превышения верхней границы нормы количества жировой ткани в организме шансы обнаружить стеатоз печени статистически значимо (p < 0,05) возрастают в 6,2 раза, а случае превышения верхней границы нормы ИМТ — в 4,6 раза. Но в результате учета влияния других факторов — пола, наследственности и биохимических маркеров особенностей углеводного и липидного обмена — роль ИМТ нивелировалась, влияние ИМТ более 25 кг/м2 на возможность развития стеатоза печени оказалось статистически незначимым. При этом скорректированная модель показала, что шансы выявить стеатоз печени у лиц, количество жировой ткани в организме у которых превышает нормальные значения, увеличиваются в 28,5 раза (95%-й ДИ [1,1; 751,2]) по сравнению с теми, у кого количество жировой ткани в организме не превышает нормальных границ (следует учесть, что широкие ДИ объясняются относительно небольшим объемом выборки).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фиброэластометрия с функцией САР является достаточно информативным методом для скрининговой диагностики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В результате проведенного исследования установлено, что развитие стеатоза печени статистически значимо ассоциировано с увеличением количества жировой ткани в организме: у лиц, содержание жировой ткани в организме которых превышает верхнюю границу нормы, шансы развития стеатоза печени резко повышаются. Таким образом, подтверждена важность оценки компонентного состава организма, и в частности количества жировой ткани, как интегрального соматометрического показателя при оценке шансов развития стеатоза печени у практически здоровых лиц молодого возраста. Раннее обнаружение признаков избыточного количества жировой ткани и проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий даже при наличии нормальных значений индекса массы тела позволит своевременно предупреждать прогрессирование НАЖБП.