Генитальный эндометриоз — одна из актуальных проблем современной гинекологии. Среди трех его основных форм (аденомиоз, глубокий инфильтративный эндометриоз и кистозные формы) наиболее часто встречается аденомиоз. Несмотря на значительное число разноплановых исследований, многие вопросы патогенеза, клиники, диагностики и тактики ведения пациенток с аденомиозом остаются недостаточно решенными[1–3, 22].
Клиническая картина аденомиоза характеризуется значительной вариабельностью проявлений: от малосимптомного течения до выраженной активности. Углубленные комплексные исследования показали, что клиническая активность аденомиоза обусловлена особенностями и интенсивностью процессов пролиферации и апоптоза, инвазии, неоангиогенеза и экспрессии факторов роста. Форма клинической активности является, по сути, реализацией генетически детерминированной программы роста и развития эктопического эндометрия, определяемой степенью нарушения экспрессии генов, вовлеченных в генез заболевания[8, 9].
Выявленные клинико-молекулярные особенности послужили основанием для выделения двух клинико-патогенетических вариантов развития аденомиоза — активного и неактивного, — что принципиально важно для дифференцированного, патогенетически обоснованного подхода к терапии и профилактике болезни[8, 9]. Ключевые аспекты такого подхода заключаются в поиске и применении препаратов, ингибирующих неоангиогенез, пролиферацию и инвазию, контролирующих экспрессию факторов роста и индуцирующих апоптоз, т. е. воздействующих на главные звенья патогенетической цепи эндометриоза[8, 9].
По поводу аденомиоза, миомы матки и их сочетания в гинекологических стационарах выполняется до 80% оперативных вмешательств. Из них 60–90% — это радикальные операции, в том числе каждая четвертая (25%) проводится в репродуктивном возрасте, когда предпочтение следует отдавать органосохраняющим методам лечения[3].
Опытные хирурги придерживаются тезиса «лучшая операция — та, которая не сделана». Особый интерес вызывают результаты анализа свыше 6000 гистерэктомий в одном из штатов США (дооперационные диагнозы: аденомиоз, эндометриоз, миома матки, аномальные маточные кровотечения): в 18% из них данные морфологического исследования не подтвердили необходимость хирургического вмешательства, у 37% женщин не проводилось альтернативного лечения до операции[18].
Недавно Всемирным обществом по эндометриозу (World Endometriosis Society — WES) был разработан первый международный консенсус по ведению пациенток с эндометриозом, согласно которому при наличии тазовой боли после исключения других возможных причин следует рассматривать вопрос об эмпирической медикаментозной терапии[22]. Именно с такой ситуацией часто сталкивается практический врач при аденомиозе, когда хирургическое вмешательство бывает нежелательно или невозможно [1, 6, 10, 11].
Основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза с применением любого гормонального агента является подавление секреции эстрадиола яичниками. По общепризнанному мнению, гормональная терапия аденомиоза подразумевает включение в комплекс лечебных мероприятий препаратов, действие которых направлено на подавление факторов, стимулирующих рост и развитие эндометриоидных гетеротопий в миометрии[2, 3].
Наружный эндометриоз и аденомиоз имеют ряд существенных клинико-патогенетических различий, однако им присуща одна и та же «ткань-мишень» для гормональной терапии — эктопированный эндометрий. Вектор действия системной медикаментозной терапии при наружном эндометриозе, направленной на подавление эстрогенной индукции заболевания, актуален и при аденомиозе[19].
В консенсусном заявлении WES к первой линии терапии симптомов эндометриоза отнесены НПВП и другие анальгетики, КОК и прогестагены, ко второй линии — агонисты ГнРГ с рутинным добавлением возвратной терапии препаратами для менопаузальной гормональной терапии и внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система[22]. КОК и пероральные прогестагены в непрерывном режиме признаны первым этапом терапии и в отечественных клинических рекомендациях[1, 11]. При аденомиозе выбор между ними, как правило, определяют необходимость контрацепции — показание, которым обладают КОК, — а также приемлемость использования эстрогенсодержащего препарата для конкретной пациентки. Это важно прежде всего с точки зрения предупреждения нежелательной беременности, поскольку артифициальные аборты существенно повышают риск развития и прогрессирования болезни (доказательность — А). Вместе с тем следует подчеркнуть: согласно Медицинским критериям приемлемости использования методов контрацепции (ВОЗ, 2009), эндометриоз для КОК относят к категории 1, а в отношении прогестагенов с доказанным терапевтическим и противорецидивным эффектом, прежде всего диеногеста, доказательства контрацептивного эффекта отсутствуют, что отражено и в инструкциях к препаратам[1, 4, 7, 11, 26].
Лечебно-терапевтические преимущества оральной контрацепции при эндометриозе обусловлены тем, что КОК надежно обеспечивают обратимую блокаду овуляции, тормозят продукцию эстрогенов посредством механизма отрицательной обратной связи, блокируют синтез простагландинов, уменьшая тем самым степень выраженности асептического воспаления и болевого синдрома[36].
КОК способствуют также подавлению пролиферации и стимуляции апоптоза в эутопическом эндометрии. G. F. Meresman и соавт. (2002) показали, что уже одного месяца терапии КОК достаточно, чтобы вызвать значительное снижение экспрессии гена Ki-67 в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом по сравнению с его экспрессией в этой же ткани до назначения КОК. Кроме того, при иммуногистохимическом анализе обнаружены определенные закономерности в экспрессии вовлеченных в регуляцию процессов апоптоза генов bax и bcl-2 в эндометрии после назначения КОК: увеличение экспрессии bax и снижение экспрессии bcl-2, которые считают признаками усиления апоптоза[28].
H. Jr. Maia и соавт. исследовали влияние КОК на экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста, циклооксигеназу 2 и ароматазу P-450 в эндометрии у пациенток с миомой матки в сочетании с аденомиозом и пришли к выводу, что КОК — мощный ингибитор их экспрессии[25].
В качестве эстрогенного компонента КОК содержат, как правило, этинилэстрадиол, поэтому при выборе препарата следует учитывать прежде всего особенности гестагенного компонента. Одним из наиболее активных гестагенов в составе КОК признан диеногест, приводящий эндометрий к полной секреторной трансформации, что подтверждено гистологическими исследованиями[3, 24]. Терапевтические возможности диеногеста реализуются за счет торможения неоангиогенеза, влияния на пролиферацию, экспрессию ароматазы, индуцирование апоптоза и противовоспалительную активность[13, 30]. Кроме того, диеногест подавляет экспрессию фактора роста нервов, являющегося одним из ключевых посредников генерации боли, связанной с эндометриоидным процессом[29].
В систематическом обзоре данных о методах лечения эндометриоза отсутствуют сравнительные исследования эффективности монотерапии диеногестом и КОК, но отмечены доказанная эффективность КОК в купировании ряда симптомов эндометриоза, а также преимущества этого класса препаратов — доступная цена и возможность эффективной контрацепции[13].
В настоящее время накоплен положительный клинический опыт применения диеногеста (2 мг) в комбинации с этинилэстрадиолом (30 мкг) при аденомиозе[16, 24, 33, 35].
В Российской Федерации в 2014 г. был зарегистрирован еще один оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, — Диециклен (рег/уд. № ЛП-001494 от 10.02.2012, Эксэлтис Хелскеа, С.Л., Испания), биоэквивалентный оригинальному препарату[12]. Диециклен — это препарат на основе собственной субстанции с полным циклом производства в Испании. Новый контрацептив отличает также наиболее доступная стоимость, что в современных условиях особенно актуально с учетом необходимости продолжительного приема. При отсутствии противопоказаний Диециклен может быть рекомендован в качестве контрацепции с дополнительным лечебным эффектом женщинам, страдающим аденомиозом, в течение всего репродуктивного периода. Кроме того, препарат обладает антиандрогенными свойствами и имеет соответствующие терапевтические показания при андрогензависимых дермопатиях[5, 17].
В настоящее время особую настороженность вызывает возможность реализации онкогенного потенциала при эндометриоидном процессе. Обнаружена взаимосвязь между эндометриозом и светлоклеточным, серозным, эндометриоидным раком яичников[31]. По данным A. Sayasneh и соавт. (2011), риск развития рака яичников у женщин, страдающих эндометриозом, увеличивается с одного до двух случаев на 100 женщин[32]. Анализ 45 эпидемиологических исследований, включавших 23 257 случаев рака яичников и 87 303 случая контроля, выявил, что употребление КОК снижает риск развития рака яичников на 27%[14]. При этом уменьшение степени риска развития рака яичников прямо пропорционально продолжительности приема КОК[34]. Онкопротективные свойства КОК способствуют и снижению риска развития рака яичников, обусловленного мутацией генов BRCA1 и BRCA2[27].
Согласно данным систематического обзора и метаанализа, выраженные протективные свойства КОК в период их приема наблюдаются и в отношении риска развития колоректального рака[15, 20].
К преимуществам КОК относят также протективное действие в отношении риска рака эндометрия. У женщин, использующих КОК по крайней мере в течение одного года, по сравнению с женщинами, никогда их не принимавшими, на 50% снижается риск развития рака эндометрия, защитный эффект увеличивается с ростом продолжительности использования КОК и сохраняется в течение 20 и более лет после прекращения их приема[21, 24].
В то же время существуют данные о том, что риск развития рака яичников выше при аденомиозе, чем при наружном эндометриозе. Согласно результатам анализа 9842 человеко-лет наблюдений в когорте эндометриоза и 36 274 человеко-лет наблюдений в когорте сравнения, при эндометриозе яичников четырехкратно повышается риск развития рака яичников, а при аденомиозе пятикратно увеличивается риск рака яичников и рака эндометрия. Заслуживает особого внимания выявленный факт 13-кратного повышения риска развития колоректального рака при аденомиозе[23].
С указанных позиций становится очевидной целесообразность контрацептивного выбора при аденомиозе в пользу КОК с учетом их широких онкопротективных свойств.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, комбинированные оральные контрацепивы являются методом выбора контрацепции у пациенток с аденомиозом. Весомыми аргументами в пользу их назначения при аденомиозе выступают значимое уменьшение степени выраженности большинства симптомов заболевания, а также доказанные онкопротективные свойства. Следует подчеркнуть, что медикаментозная терапия эндометриоза тормозит возможное прогрессирование его в активную форму и позволяет реализовать органосберегающую тактику. Это чрезвычайно важно, так как аденомиоз — заболевание женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в сохранении менструальной и генеративной функций.
Наряду с преимуществами, характерными для всего класса препаратов, комбинация 30 мкг этинилэстрадиола + 2 мг диеногеста обладает терапевтическим потенциалом ввиду доказанных лечебных свойств диеногеста. Появление на отечественном рынке контрацептива Диециклен, биоэквивалентного оригинальному, позволяет расширить возможности ее использования в связи с экономической доступностью препарата.
