Согласно данным исследований, дефицит витамина D встречается у 59% женщин с субфертильностью и бесплодием, в то время как среди беременных группы контроля дефицит витамина D составил — 40,4%. Важность устранения дефицита витамина D в предгравидарный период признается большинством исследователей [2]. При использовании вспомогательных репродуктивных технологий беременность в 1,5 раза чаще наступает у женщин с достаточным уровнем витамина D: 52,5% по сравнению с 34,7% в группе женщин с его недостаточным содержанием [3].
Опубликованные метаанализы показали, что низкие уровни 25(OH)D (менее 20 нг/мл) коррелировали с низкой частотой родов после ЭКО (ОР = 0,76; 95% ДИ: 0,61–0,93) [4, 5].
Витамин D изменяет экспрессию генов, участвующих в стероидогенезе в клетках гранулезы и в развитии фолликулов. В ряде исследований продемонстрировано, что более высокие уровни 25(OH)D в фолликулярной жидкости коррелируют с эффективностью ЭКО [6]. Для успешного проведения процедуры ЭКО рекомендуется в процессе подготовки достигать уровня витамина D в сыворотке крови не менее 30 нг/мл [7].
Вопросы выбора дозы, лекарственной формы и длительности применения препаратов холекальциферола у пациентов с нарушенной репродуктивной функцией остаются неизученными и не регламентируются клиническими протоколами. Нами проведен анализ изменения уровня витамина D в сыворотке крови пациентов на фоне использования различных схем дозирования холекальциферола при подготовке к реализации репродуктивной функции, в том числе с помощью ЭКО.
Цель исследования: изучить динамику уровня 25(ОН)D при применении холекальциферола в различных суточных дозах в виде водного раствора или таблеток, диспергируемых в полости рта, для определения оптимального режима дозирования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование первоначально вошли 264 пациента в возрасте от 18 до 46 лет (средний возраст составил 35,7 ± 10,5 года), которые наблюдались в трех клиниках Новосибирска: «Экопарк» (n = 118, 44,7%), «Авиценна» (n = 38, 14,4%), «Сердолик» (n = 30, 11,4%), а также в Красноярском центре репродуктивной медицины (n = 78, 29,5%). Определение уровня 25(ОН)D не проводилось у 14 пациентов, которые принимали препарат 6 недель: 2 пациента — жевательные таблетки в дозе 4000 МЕ, 7 пациентов — жевательные таблетки в дозе 6000 МЕ, 5 пациентов — водный раствор в дозе 6000 МЕ. Пациенты (n = 3), принимавшие холекальциферол в виде водного раствора в суточной дозе 8000 МЕ на протяжении 8 недель, также не были включены в общий анализ в связи с малым количеством наблюдений.
Проведен анализ динамики уровня витамина D в плазме крови 247 пациентов с нарушением репродуктивной функции. Из них 116 (47%) наблюдались в клинике «Экопарк», 38 (15,4%) — «Авиценна», 30 (12,1%) — «Сердолик» и 63 (25,5%) — в Красноярском центре репродуктивной медицины. Пациентам назначалась различная доза витамина D в форме жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта (БАД Ультра-Д Витамин Д3, производитель — «Орион Фарма», Финляндия), и в виде капель (водный раствор) для приема внутрь.
Содержание витамина D в сыворотке крови определяли методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (аппарат Architect 2000, Abbott, CША) в лабораториях г. Новосибирска. Результаты интерпретировались следующим образом: < 10 нг/мл — выраженный дефицит; < 20 нг/мл — дефицит; 20–30 нг/мл — недостаточность; 30–100 нг/мл — адекватный уровень. Целевые значения при коррекции дефицита витамина D — 30–60 нг/мл [8, 9].
Одна жевательная таблетка БАД Ультра-Д Витамин Д3 содержит 25 мкг (1000 МЕ) холекальциферола. В 1 мл водного раствора (30 капель) содержится 15 000 МЕ холекальциферола.
Пациенты были разделены на 6 групп. Участники 1-й, 2-й и 3-й групп принимали холекальциферол в течение 8 недель в форме таблеток: 1-я группа (n = 61) — в суточной дозе 4000 МЕ, 2-я группа (n = 33) — в суточной дозе 5000 МЕ, 3-я группа (n = 31) — в суточной дозе 6000 МЕ.
Пациенты 4-й, 5-й и 6-й групп получали водный раствор холекальциферола: 4-я (n = 62) и 5-я (n = 34) группы — в суточной дозе 5000 МЕ в течение 8 и 12 недель соответственно, 6-я группа (n = 26) — в суточной дозе 6000 МЕ в течение 8 недель (табл. 1, 2).
Таблица 1
Формы выпуска, дозы и длительность приема витамина D у участников исследования (n = 264)
Таблица 2
Динамика содержания витамина D на фоне применения различных схем приема холекальциферола
* Отличие от 1-й группы статистически значимо (р = 0,03).
** Отличие от 3-й группы статистически значимо (р = 0,04).
Все пациенты, включенные в исследование, не имели заболеваний и состояний, сопровождающихся нарушением всасывания.
Анализ исходного содержания витамина D в сыворотке крови продемонстрировал сопоставимость групп по количеству участников с различной степенью обеспеченности витамином D (см. табл. 2). Контроль содержания витамина D в форме 25(ОН)D в сыворотке обследуемых осуществляли до начала приема и по окончании курса приема холекальциферола. До назначения холекальциферола выраженный дефицит витамина D (< 10 нг/мл) был диагностирован у 13 (5,3%) пациентов, дефицит (< 20 нг/мл) — у 103 (41,7%) пациентов, недостаточность (20–30 нг/мл) — у 131 (53,0%) пациента.
Полученные результаты проанализированы при помощи пакета статистических программ SPSS 23.0 (IBM SPSS Statistics, США). Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы среднего значения (М), стандартного отклонения (s) и относительного прироста (Δ). Для внутригруппового сравнения динамики количественных показателей использовали t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В 1-й группе выраженный дефицит витамина D при обследовании выявлен у 2 (3,27%) пациентов, дефицит — у 26 пациентов (42,6%), недостаточность — у 33 пациентов (54,09%). В среднем по группе уровень витамина D в сыворотке крови составил 20,56 ± 5,35 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 4000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина D был достигнут у 59 пациентов (96,72%), у 2 (3,27%) пациентов концентрация его в сыворотке крови превысила 60 нг/мл (соответственно 64,5 и 60,4 нг/мл) (рис. 1). В среднем по группе после приема Ультра-Д уровень витамина D в сыворотке составил 45,75 ± 7,84 нг/мл. В этой группе выявлено максимальное увеличение уровня витамина D в сыворотке — на 123Δ% (рис. 2).
Рис. 1. Изменение статуса по витамину D на фоне применения различных схем дозирования холекальциферола
Рис. 2. Увеличение содержания витамина D на фоне применения различных схем дозирования холекальциферола
Во 2-й группе выраженный дефицит витамина D обнаружен у 1 (3,03%) пациента, дефицит у 13 пациентов (39,4%); недостаточность у 19 пациентов (57,6%). В среднем по группе уровень витамина D в сыворотке крови составил 18,16 ± 4,73 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 5000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина D достигнут у 31 пациента (93,9%), у 2 пациентов (6,06%) сохранилась недостаточность витамина D. В среднем по группе после приема препарата уровень витамина D в сыворотке составил 36,85 ± 6,03 нг/мл. Прирост его содержания в сыворотке крови в данной группе составил 103Δ%.
В 3-й группе выраженный дефицит витамина D при обследовании выявлен у 2 (6,4%) пациентов; дефицит у 12 пациентов (38,7%); недостаточность у 17 пациентов (54,8%). В среднем по группе уровень витамина D в сыворотке крови составил 18,77 ± 3,91 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 6 000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина D достигнут у 30 пациентов (96,9%), у 1 пациента (3,02%) сохранилась недостаточность витамина D. В среднем по группе после приема Ультра-Д уровень витамина D в сыворотке составил 40,64 ± 4,95 нг/мл. В 3-й группе пациентов увеличение уровня витамина D в сыворотке крови составило 116,5Δ%.
В 4-й группе выраженный дефицит витамина D имел место у 4 (6,5%) пациентов, дефицит у 28 (45,16%) пациентов; недостаточность у 30 (48,4%) пациентов. В среднем по группе уровень витамина D в сыворотке крови составил 18,93 ± 5,57 нг/мл. При назначении пациентам водного раствора в дозе 5000 МЕ в течение 8 недель дефицит витамина D сохранился у 6 (9,7%) пациентов, недостаточность — у 29 (46,8%) пациентов, адекватный уровень витамина D достигнут у 27 (43,5%) пациентов. В среднем по группе после приема препарата уровень витамина D в сыворотке составил 28,39 ± 7,1 нг/мл. В данной группе увеличение уровня витамина D в сыворотке крови было минимальным — на 49,97Δ%.
В 5-й группе выраженный дефицит витамина D при обследовании отмечен у 2 (5,8%) пациентов; дефицит у 14 (41,2%) пациентов; недостаточность у 18 (52,9%) пациентов. В среднем по группе уровень витамина D в сыворотке крови составил 20,75 ± 6,13 нг/мл. После приема витамина D в виде водного раствора (в каплях) в дозе 5000 МЕ в течение 12 недель дефицит его сохранился у 2 (5,8%) пациентов, недостаточность — у 9 (26,5%) пациентов, адекватный уровень витамина D достигнут у 23 (67,6%) пациентов. В среднем по группе после приема препарата уровень витамина D в сыворотке составил 32,66 ± 7,53 нг/мл. В 5-й группе прирост концентрации витамина D в сыворотке крови составил 57,39Δ%.
В 6-й группе выраженный дефицит витамина D при обследовании выявлен у 2 (7,7%) пациентов; дефицит у 10 (38,46%) пациентов; недостаточность у 14 (53,8%) пациентов. В среднем по группе уровень витамина D в сыворотке крови составил 19,14 ± 3,07 нг/мл. При назначении пациентам водного раствора витамина D в дозе 6000 МЕ в течение 8 недель дефицит витамина D сохранился у 2 (7,7%) пациентов, недостаточность — у 5 (19,2%) пациентов, адекватный уровень витамина D достигнут у 19 (73,07%) пациентов. В среднем по группе после приема препарата уровень витамина D в сыворотке составил 32,07 ± 1,02 нг/мл. В этой группе содержание витамина D увеличилось на 67,55Δ%.
Анализ динамики уровня витамина D в сыворотке крови обследуемых продемонстрировал, что во всех группах дозирования концентрации витамина D были выше при назначении холекальциферола в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта. Уровень витамина D у принимавших его в дозе 4000 МЕ в течение 8 недель статистически значимо (45,75 ± 7,84 vs. 28,39 ± 7,1, р1VS = 0,03) превысил таковой у пациентов, принимавших 8 недель витамин D в виде капель (водный раствор для приема внутрь) в дозе 5000 МЕ (гр.4). Концентрации, полученные в сыворотке пациентов, принимавших 4000 МЕ и 5 000 МЕ витамина D в течение 8 недель в виде жевательной таблетки, диспергируемой в полости рта (гр. 1 и гр. 2) превысили концентрации, полученные в группе пациентов, принимавших витамин D в виде капель (водный раствор для приема внутрь) в дозировке 5 000 МЕ в течение 12 недель (гр. 5), однако, это превышение не явилось статистически значимым (р1VS5 = 0,05; р2VS5 = 0,05). Концентрации, полученные в сыворотке пациентов, принимавших 6000 МЕ витамина D в течение 8 недель в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта (гр.3), статистически значимо превысили концентрации, полученные в группе пациентов, принимавших витамин D в виде капель (водный раствор для приема внутрь) в дозировке 6 000 МЕ в течение 8 недель (гр. 6) (40,64 ± 4,95 vs. 32,07 ± 1,02; р3VS = 0,04). Максимальный прирост уровня витамина D в Δ% за период приема холекальциферола выявлен в группе пациентов, принимавших витамин D в дозе 4 000 МЕ в течение 8 недель в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, и составил 123Δ%, что практически в 2 раза превысило прирост в дельта процентах при приеме 6 000 МЕ витамина D в виде капель (водный раствор для приема внутрь) в течение 8 недель (67,55Δ%). Минимальный прирост уровня витамина D в Δ% за период приема холекальциферола выявлен в группе пациентов, принимавших препарат в дозе 5 000 МЕ в течение 8 или 12 недель в виде капель (водный раствор для приема внутрь) и составил соответственно 49,97Δ% и 36,46Δ% (рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Применение одинаковых режимов дозирования холекальциферола при использовании различных форм выпуска продемонстрировало преимущество витамина D, произведенного в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта. Скорость всасывания и величина абсорбции определяются не только свойствами действующего вещества, например растворимостью, но и особенностями формы выпуска и интенсивностью кровотока в месте всасывания. Слизистая оболочка полости рта отличается обильным кровоснабжением, непосредственно связанным с системным кровотоком. В связи с этим данный путь всасывания позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень, что повышает биодоступность холекальциферола и чаще способствует достижению его адекватного уровня в сыворотке крови, даже при использовании более низких доз.
Назначение жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, в суточной дозе 4000 МЕ в течение 8 недель обеспечило достижение адекватного уровня витамина D в сыворотке крови всем наблюдаемым пациентам. Назначение водного раствора витамина D в виде капель в дозе 5000 МЕ в течение 8 недель обеспечило достижение адекватного уровня в сыворотке крови у 43,5% пациентов, увеличение продолжительности приема до 12 недель позволило повысить процент достигших адекватного уровня до 67,65%. При применении режима дозирования 6000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина D был достигнут у 73,08%. Полученные в данном случае более низкие значения концентрации витамина D в сыворотке могут быть объяснены наличием эффекта первого прохождения при всасывании в ЖКТ. Кроме того, самостоятельное отсчитывание пациентом рекомендуемого количества капель вносит субъективный компонент в режим дозирования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал, что назначение холекальциферола в дозе 4000 МЕ в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, в течение 8 недель пациентам с нарушенной репродуктивной функцией является достаточным для достижения в сыворотке крови адекватного уровня витамина D.
