В настоящее время одними из приоритетных направлений акушерства и гинекологии являются профилактика и лечение заболеваний шейки матки, среди которых цервицитам уделяется особое внимание ввиду высокой частоты их встречаемости у женщин, приходящих на амбулаторнополиклинический прием с жалобами на патологические выделения из половых путей. Развитие цервицитов и вульвовагинитов обусловлено сложными взаимоотношениями внутри микробного пейзажа — возбудителей ИППП с условнопатогенными аэробными и анаэробными бактериями, грибами и другими микроорганизмами влагалищной экосистемы [1]. В исследовании N. K. Вh. Jayakumar (2016) выявлено, что среди 613 женщин хронический цервицит (ХЦ) неспецифической этиологии был у 547 (89,2%), его верифицировали на основании гистологического исследования биоптатов шейки матки [2]. По данным В. Н. Серова и соавт. (2016), у 27,5% гинекологических больных обнаружена патология шейки матки, при этом цервициты — у каждой третьей пациентки (34,9%) [3].
Исследование Г. Р. Байрамовой (2013) показало, что среди женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом у каждой второй (50,6%) диагностируют ХЦ с признаками дистрофически измененного эпителия шейки матки, свидетельствующими о длительном воспалительном процессе, что подтверждено данными морфологического исследования [4]. Развитие цервицитов может стать результатом изменения иммунных механизмов, физического и химического воздействия, травматизации шейки матки во время родов, абортов, диагностических выскабливаний полости матки и цервикального канала. Атрофический цервицит является также проявлением снижения уровней эстрогенов у женщин в период менопаузы. Возможно развитие ХЦ и при ассоциации с системными воспалительными заболеваниями, такими как узелковый полиартрит, синдром Бехчета и др. [5].
В настоящее время известно, что одним из наиболее значимых факторов, способных инициировать и поддерживать хроническое воспаление шейки матки, является папилломавирусная инфекция (ПВИ). ВПЧ — это группа двухцепочечных и безоболочечных ДНКсодержащих вирусов, в состав которых входят два структурных гена (L1 и L2) и семь функциональных генов (E 1–7), участвующих в различных доброкачественных и злокачественных изменениях слизистых оболочек и эпителия кожи [6]. По данным Л. И. Мальцевой и соавт. (2012), около 86% женщин с ХЦ инфицированы ВПЧ [7].
По сведениям Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии, сейчас известны более 200 типов ВПЧ, более 40 из которых способны поражать слизистые оболочки половых органов. Типы ВПЧ делятся на высокоонкогенные (16й, 18й, 31й, 33й, 35й, 39й, 45й, 51й, 52й, 56й, 58й, 59й, 68й, 73й, 82й) и низкоонкогенные (6й, 11й, 40й, 42–44й, 61й, 70й, 72й, 81й) [8]. Типирование ВПЧ позволяет проводить динамическое наблюдение и прогнозировать развитие вирусной инфекции, так как высокоонкогенные типы ВПЧ являются основным фактором возникновения неопластических процессов шейки матки [9]. Исследование L. Giannella и соавт. (2015), показало, что среди женщин с гистологически верифицированным диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) III степени у 63,6% выявляли ВПЧ 16го типа, у 7% — 33го, у 6,2% — 18го, у 5,4% — 31го. Вместе с тем авторы обнаружили, что ВПЧ 16го типа чаще встречается у пациенток моложе 35 лет. В 70% наблюдений инвазивный рак шейки матки был обусловлен ВПЧ 16го и 18го типов [10].
В силу того, что ВПЧ эпителиофилен и не определяется в крови, выработка антител иммунной системой низкая и не способна обеспечить длительный и надежный иммунитет, это позволяет вирусу долго персистировать в организме человека [11]. Такие случаи вызывают повышенный интерес, поскольку считается, что ПВИ обладает низкой иммуногенностью и, возможно, не вызывает воспалительную реакцию, а между тем при обследовании шейки матки выявляются изменения, характерные для ХЦ [12].
Персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более 2 лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. При персистенции ВПЧ 16го типа риск плоскоклеточного интраэпителиального поражения (Squamous Intraepitelial Lesions, SIL) составляет 40–50%, при ВПЧ 26го типа — 30–40%; 31го, 58го, 82го типов — 20–30%; 18го, 33го, 35го, 51го, 52го типов — 10–20% [13].
Метод качественной диагностики ДНК ВПЧ высокочувствителен и информативен, но не позволяет прогнозировать течение инфекции, которая в некоторых случаях элиминируется без лечения. Наибольшей прогностической значимостью обладают количественные методы определения вирусной нагрузки — ПЦР в реальном времени (ПЦРРВ), метод Digene Hibrid Captur System II («двойной генной ловушки») и другие, дающие возможность прогнозировать элиминацию ВПЧ или прогрессирование инфекции до дисплазии [14].
По данным E. MirzaieKashani и соавт. (2014), при оценке частоты ПВИ при ХЦ, предраке и раке шейки матки среди 122 пациенток у 79 гистологически верифицировали диагноз ХЦ. При этом у 74,5% женщин с ХЦ была выявлена и ПВИ [15].
Инфицированность ВПЧ превалирует среди женщин в возрасте 15–25 лет, после 25 лет частота его встречаемости снижается. Отмечено, что у девочекподростков и молодых женщин в 80–90% случаев происходит самоэлиминация ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧассоциированной патологии шейки матки в отличие от женщин старшей возрастной группы. Среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев, а у женщин 18–25 лет — 1,5–2 года, срок элиминации во многом связан с наличием сопутствующих воспалительных процессов и успешностью их лечения. В то же время при ХЦ чаще выявляется клинически незначимый уровень вирусной нагрузки ВПЧ (< 3 lоg на 105), а при SIL порог прогрессии ВПЧ бывает превышен (> 5 lоg на 105) [16].
Факторы, способствующие персистенции ВПЧ и запуску патологического процесса в шейке матки, недостаточно изучены. J. V. Fernandes и соавт. (2015) показали, что ВПЧ может вызвать генетические перестройки, хромосомные инверсии и транслокации, привести к активации онкогенов и нестабильности генома. Эти изменения становятся причиной высокого риска малигнизации и развития рака шейки матки [17]. Активация онкобелков вызывает воспаление посредством запуска сигнальных механизмов при участии активных форм кислорода и азота, играющих роль в продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, факторов роста, ферментов, включая циклооксигеназу и металлопротеиназы, простогландинов и различных видов микроРНК. Перечисленные медиаторы влияют на пролиферацию, ангиогенез, старение и гибель клеток, вызывая соматические мутации, метилирование ДНК и в итоге развитие ВПЧассоциированной патологии шейки матки.
Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ приводит к интеграции вирусной ДНК в геном клеткихозяина и гиперэкспрессии онкогенных белков Е5, Е6 и Е7. Белки Е5 снижают экспрессию главного комплекса гистосовместимости 1го класса, способствуя росту уровня циклооксигеназы, что активирует секрецию простагландинов и ведет к развитию признаков воспаления. Продукты онкобелков Е6 и Е7 инактивируют р53 и внутриклеточные белки, в результате чего утрачивается контроль клеточного цикла и репарации ДНК, а это приводит к накоплению мутаций, что повышает риск малигнизации. Соответственно, экспрессия онкобелка Е7 коррелирует со степенью тяжести неопластического процесса шейки матки.
Результаты исследования [17] свидетельствуют, что ПВИ носит транзиторный характер и в течение 30 месяцев возможна элиминация вируса, так как ВПЧ обладает иммуногенными свойствами, т. е. способностью активировать реакции противовирусного адаптивного ВПЧспецифического и врожденного иммунитета. При этом, как утверждают авторы, ПВИ не является достаточным условием для развития ХЦ и трансформации инфицированных клеток, если она не сопровождается дополнительными факторами, такими как воздействие физических и химических агентов, гормональные и иммунологические изменения, присоединение ИППП, в частности вируса простого герпеса 2го типа, гонореи и хламидиоза. С вовлечением в воспалительный процесс именно этих возбудителей чаще всего связано появление выраженной воспалительной реакции и формирование истинной эрозии шейки матки [17].
У 25–48% пациенток ХЦ протекает бессимптомно. Поскольку влагалище и шейка матки — это единая морфофункциональная система, признаки вульвовагинита в большинстве случаев сочетаются с клиническими проявлениями цервицита. Такие симптомы, как обильные бели из половых путей, дизурические явления, кровянистые выделения, в том числе и после полового акта, могут беспокоить пациентку на протяжении нескольких месяцев и даже лет [18].
Следует отметить, что при ВПЧассоциированном цервиците вследствие отсутствия ярко выраженных клинических проявлений диагностика заболевания затруднена. Длительное воспаление ведет к дистрофическим изменениям в клетках многослойного плоского эпителия шейки матки, нарушениям ферментативных процессов, изза которых уменьшается содержание гликогена в тканях или он временно полностью исчезает. При хроническом процессе поражается строма в результате ее инфильтрации и утолщения соединительнотканных сосочков на обширных участках слизистой шейки матки. Вследствие расширения и полнокровности сосудов при осмотре шейка матки отечная, с очаговой гиперемией. При распространении процесса на шеечные железы содержимое их становится мутным, густым и гноевидным, формируя ретенционные кисты с плотной фиброзной капсулой, поверхность которых перерастянута, с выраженным расширенным сосудистым рисунком. Пролиферация фиброзной ткани при длительном воспалении вызывает гипертрофию шейки матки, при этом процесс регенерации замедляется и извращается, полноценного разрешения не происходит и нормальная структура тканей не восстанавливается [19].
Диагностика, прогнозирование и определение правильной тактики ведения пациенток с заболеваниями шейки матки, ассоциированных с ПВИ, базируются на результатах ряда исследований: выявления ДНК ВПЧ с помощью ПЦРРВ с типированием и определением количества геномных эквивалентов вируса или обнаружения ДНК ВПЧ с помощью реакции гибридизации вирусной ДНК с РНКзондом (Digeneтест, Сobas HPV Test и др.); цитологического исследования (традиционного или жидкостного); определения онкобелков Е6 и Е7; оценки экспрессии молекулярногенетических маркеров пролиферации р16 и Ki67 иммуноцитохимическим (ИЦХ), иммуногистохимическим (ИГХ) методами; расширенной кольпоскопии; гистологического исследования биоптата шейки матки. Вместе с тем нередки случаи расхождения результатов клинического, цитологического, кольпоскопического исследования и ВПЧтестирования [20].
Известно, что цитологическое исследование, являясь основным методом скрининга, при высокой специфичности обладает низкой чувствительностью, а результаты в значительной степени зависят от квалификации цитолога. Однако наличие воспаления в ряде случаев может симулировать картину SIL шейки матки, и цитологу нередко трудно отличить ВПЧассоциированный цервицит от плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (lowgrade SIL, LSIL). Цитологическая диагностика позволяет оценить клиническую ситуацию. Заключение цитолога при ХЦ может варьировать в зависимости от интенсивности воспаления. При слабовыраженном воспалении картина может не отличаться от таковой при норме.
По данным ряда авторов, хроническое воспаление и длительная персистенция ВПЧ приводят к пролиферации и нарушению дифференцировки клеток многослойного плоского эпителия [21, 22]. Так, цитологическая картина ХЦ представлена клетками многослойного плоского эпителия, при этом часть клеток — с выраженными дистрофическими изменениями, нарушением ядерноцитоплазматического соотношения в сторону ядра или с двумя ядрами. Ядро клетки — крупное, с размытыми контурами, гипохромное, с признаками псевдодискариоза. В цитологических мазках определяются в значительном количестве нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки в виде очаговых скоплений, макро и гистиоциты [23].
В последние годы, помимо традиционной цитологии, в клиническую практику активно внедряется жидкостная цитология (ЖЦ) (ThinPrep Pap тест), которая является более чувствительным методом (при идентичной специфичности). Автоматизированная система оценки клеточного материала цитологического препарата при ЖЦ повышает качество приготовления и окраски препаратов и оптимизирует использование рабочего времени цитолога при просмотре препаратов. Внедрение в практику метода ЖЦ позволит сохранить все забранные клетки и исключить возможность потери образца. Кроме того, один и тот же образец, взятый для ЖЦ, может быть использован для выявления ВПЧ высокого онкогенного риска и для определения ИЦХ методом онкомаркеров SIL.
В исследовании Е. А. Kogan и соавт. (2013) изучили клеточный состав поверхностного эпителия и его функциональное значение у 223 пациенток репродуктивного возраста с ХЦ, ассоциированным с ПВИ, с применением цитологического, гистологического исследований биоптатов шейки матки, ВПЧтипирования методом ПЦРРВ, а также ИЦХ и ИГХ анализа p16 и Ki67. Было показано, что длительная персистенция ВПЧ в клетках шейки матки приводит к хронизации воспаления и определяет возможность его патологического перерождения. Авторы оценивали распространенность высокоонкогенных типов ВПЧ и определили, что ВПЧ 16го и 18го типов не выявляется у пациенток с ВПЧассоциированным ХЦ в отличие от других высокоонкогенных типов, которые исследователи обнаружили: 31й, 33й, 35й, 39й, 45й, 51й, 52й, 56й, 58й, 59й, 66й и 68й. В то же время ВПЧ 16го и 18го типов находили у женщин с цервицитом в сочетании с SIL. По данным ИГХ исследования биопсийных образцов находили единичные пролиферирующие Ki67положительные клетки плоскоклеточного и железистого эпителия и единичные стареющие клетки, экспрессирующие p16. Гистологическое исследование биоптатов шейки матки у женщин с ВПЧассоциированным ХЦ выявило специфический комплекс морфологических признаков воспаления, таких как лимфатическая инфильтрация, акантоз и койлоцитоз в эпителии [24].
Одним из методов обследования пациенток с патологией шейки матки является расширенная кольпоскопия. Эта процедура проводится при получении аномального цитологического мазка и/или при положительном ВПЧтесте. Расширенная кольпоскопия помогает выявить признаки цервицита, не всегда видимые невооруженным глазом, но всегда узнаваемые после выполнения проб с уксусной кислотой и раствором Люголя [25]. Характерные проявления ХЦ при расширенной кольпоскопии — появление пунктации, беспорядочно расположенных по всей поверхности шейки матки красных точек на фоне отечной и гиперемированной слизистой оболочки. После обработки раствором уксусной кислоты красная пунктация приобретает ацетобелую окраску, а при проведении пробы с раствором Люголя неравномерно окрашивается экзоцервикс за счет диффузно расположенных светлых крапинок или округлых йоднегативных участков с расплывчатыми контурами на общем йодпозитивном фоне.
Часто встречающаяся кольпоскопическая картина — мелкая красная пунктация на розовом фоне плоского эпителия — «земляничная шейка», она вызывается в 70% случаев трихомонадами.
При поражении шейки матки ПВИ кондиломатозные очаги могут иметь макро и микроскопические проявления виде объемных сосочков, располагающихся отдельно по поверхности шейки матки или сгруппированных в кондиломатозные бляшки, которые не отделяются от нижележащей стромы и остаются фиксированными при попытке сдвинуть их шпателем. Проба с уксусной кислотой вследствие гиперакантоза многослойного плоского эпителия, индуцированного ВПЧ, обусловливает ацетофильную реакцию кондилом с блестящей поверхностью и четкими контурами. Вне кондиломатозных очагов воспаление стромы, индуцированное ПВИ, выражается в развитии сосудистой сети, возвышающейся в поверхностном эпителии. Сосуды формируют картину «посева» маленьких красных точек, локализованных по краю поражения или разбросанных по всей поверхности шейки матки, в виде чередования длинных и винтообразных полос по поверхности шейки либо радиальных, при которых сосудистая сеть сходится к наружному отверстию цервикального канала, в форме множественных петель или колец.
Возможна аномальная кольпоскопическая картина при ВПЧассоциированном ХЦ с признаками дисплазии шейки матки в виде очагов реактивного акантоза, пара или гиперкератоза, участков локальной дистрофии многослойного плоского эпителия с очаговыми и диффузными изменениями, появлением ацетобелого эпителия с нежной мозаикой и пунктацией, четко ограниченными или расплывчатыми йоднегативными участками. Все это нередко приводит к необоснованному применению деструктивных методов лечения и требует дополнительной оценки истинного риска канцерогенеза с дальнейшим определением онкобелков р16 и Ki67. Важно отметить, что результат кольпоскопии во многом зависит от квалификации врача. Преимущество данного метода — возможность прицельной биопсии с наиболее подозрительных участков шейки матки для последующего гистологического исследования [26].
Кольпоскопический, цитологический и гистологические методы исследования дают возможность диагностировать уже существующие патологические изменения шейки матки, в связи с этим необходим поиск прогностических маркеров, позволяющих оценить вероятность злокачественной трансформации на раннем этапе канцерогенеза, еще до возникновения фенотипических проявлений.
Одним из перспективных способов диагностики ВПЧассоциированных поражений шейки матки является определение экспрессии молекулярногенетических маркеров пролиферации р16 и Ki67 шейки матки ИГХ методом. Оно позволит интерпретировать окончательный диагноз при неоднозначных результатах цитологического исследования и ВПЧтестирования. Метод дает возможность определить наличие вирусных белков в клетке и степень нарушений клеточной регуляции в ответ на персистенцию в ней вируса. Белок р16 (INK4A) — продукт гена CDKN2A. Он подавляет активность циклинзависимых киназ 4 и 6, регулирующих G1фазу клеточного цикла. Экспрессия этого белка в нормальных клетках ограничена, но при ПВИ онкобелок Е7 связывается с белкомсупрессором опухоли ретинобластомы, ведет к ее деградации и в результате к избыточной экспрессии р16 [26]. Выявление атипичных клеток плоского эпителия шейки матки, экспрессирующих одновременно р16 и маркер пролиферации Ki67, указывает на индуцированное нарушение клеточного цикла и позволяет более точно диагностировать плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (highgrade SIL, HSIL).
C. Bergeron и соавт. (2015) обследовали 27 349 женщин в возрасте от 18 до 65 лет с применением цитологического исследования, ВПЧтипирования и определения экспрессии р16 и Ki67 ИГХ методом. Пациенткам по показаниям, таким как наличие аномального цитологического мазка, и/или положительный ВПЧ тест, и/или положительная экспрессия р16 и Ki67, дополнительно проводили расширенную кольпоскопию (n = 2301) и прицельную биопсию шейки матки. При этом окраска цитологических препаратов двойным ИЦХ методом показала бóльшую чувствительность по сравнению с окраской мазка гематоксилинэозином — 86,0% и 68,5% соответственно (р < 0,001), при одинаковой специфичности — 95,2% и 95,4% (р = 0,15). Полученные результаты показали высокую специфичность ИЦХ метода [27]. Позитивная реакция на р16 и Ki67 требует индивидуального подхода, в ряде случаев — использования деструктивных методов лечения, таких как аблация или диагностическая электроэксцизия шейки матки.
Один из современных способов прогнозирования течения ВПЧассоциированной патологии шейки матки — изучение генов метилирования. Исследования ряда авторов (2016) показали, что большое значение в развитии опухолевого роста имеют эпигенетические нарушения, такие как инактивация геновсупрессоров опухолевого роста. Гиперметилирование генов, в частности PAX1, которые участвуют в канцерогенезе, является ранним маркером степени тяжести поражения шейки матки, оно также часто обнаруживается при предраковых состояниях. Данные исследования показали важную роль гена метилирования PAX1 в прогнозе развития SIL. Этот биомаркер может значительно снизить количество неясных цитологических мазков при скрининге и позволит выделить группу пациенток с CIN2+ [20].
Другим немаловажным эпигенетическим маркером прогнозирования неопластических процессов шейки матки является фактор WIF1. В злокачественных опухолях он находится в неактивном состоянии. Восстановление экспрессии WIF1 в опухолевых клетках приводит к выраженной опухолевой супрессии, снижению инвазивного и метастатического потенциала на фоне понижения экспрессии маркеров опухолевых стволовых клеток. При этом основные механизмы инактивации фактора WIF1 — промоторное ДНКметилирование и эпигенетическое выключение кодирующего его гена на ранних этапах онкогенеза. Статус метилирования гена, кодирующего фактор WIF1, — достоверный диагностический и прогностический онкомаркер в процессе лечения [22].
Известно, что воспалительные процессы нижнего отдела половых путей женщины сопровождаются изменениями иммунологических показателей. O. Bourmenskaya и соавт. (2014) обнаружили, что применение интегрального критерия оценки транскрипционного профиля генов иммунной системы, таких как ИЛ18, CD45, ТФР1β, ИЛ12α, ФНОα, TLR4, GATA3, ИЛ8, ИЛ1β, ИЛ10, играют ключевую роль в диагностике аэробного вагинита и бактериального вагиноза. Повидимому, дальнейшее изучение экспрессии мРНК генов иммунной системы в качестве маркеров воспаления позволит совершенствовать диагностику ХЦ, протекающего на фоне ПВИ, а комплексное использование клиниколабораторных методов исследования — оптимизировать и дифференциально подходить в каждом конкретном случае к тактике ведения пациенток с ХЦ, ассоциированным с ПВИ [28].
По данным А. Л. Унаняна и Ю. М. Коссович (2012), при наличии хронического экзоцервицита, не поддающегося медикаментозной терапии, показано выполнение прицельной биопсии измененного участка шейки матки в I фазу менструального цикла с последующим гистологическим исследованием материала [5]. Показания к проведению гистологического исследования при ВПЧассоциированном ХЦ — наличие кольпоскопических признаков поражения шейки матки при отсутствии данных за HSIL (согласно ЖЦ) или при LSIL без положительной динамики при наблюдении за пациенткой старше 35 лет в течение 18–24 мес. При зоне трансформации III типа обязательно также выскабливание цервикального канала с последующей гистологической верификацией соскоба. Биопсию необходимо проводить под кольпоскопическим контролем. Использование методов радиоволновой хирургии (аппарата Сургитрон и др.) позволяет контролировать размер иссекаемого участка, глубину биопсии и получить образцы с минимальными коагуляционными повреждениями [21].
Лечение ХЦ, как и диагностика, остается сложной задачей, несмотря на широкий арсенал средств и методов. Вследствие противоречий в понимании роли иммунной системы, количественного и качественного состава микробиоценоза влагалища, вирусной нагрузки высокоонкогенных типов ВПЧ у женщин с ХЦ отсутствует единый подход к терапии [29]. Современные врачи определяют тактику ведения таких пациенток, основываясь на личных предпочтениях, выбирая между длительно используемыми консервативными и деструктивными методами, так как нет единого алгоритма ведения больных [19]. До настоящего времени не прекращается поиск лекарственных средств иммунной коррекции, стимулирующих неспецифический иммунитет, что способствовало бы элиминации клеток, инфицированных ВПЧ, или снижению вирусной активности и перехода ПВИ в стадию устойчивой ремиссии [26].
Терапия ХЦ должна быть комплексной, поэтапной, необходимо принимать во внимание возможность микстинфекции. Лечение следует назначать только после постановки диагноза с применением современных диагностических технологий и щадящих методов терапии у пациенток репродуктивного возраста. Чаще всего проводят этиотропное лечение ХЦ, основанное на данных обследования по стандартным схемам [30]. Большое значение имеют коррекция биоценоза влагалища и терапия сопутствующих бактериальных инфекций с учетом результатов микробиологических исследований.
Л. И. Мальцева и соавт. (2013) изучили возможности дифференцированного подхода к диагностике и лечению ХЦ у женщин с ВПЧ [7]. Авторы показали, что у женщин с персистирующим течением ПВИ ХЦ протекает на фоне ИППП и наличия условнопатогенных возбудителей значимо чаще, чем у пациенток с транзиторным течением заболевания. У каждой третьей женщины была выявлена ассоциация с условнопатогенной микрофлорой, а у каждой второй — от 2 до 4 инфекционных агентов, таких как хламидии, уреа и микоплазмы, трихомонадная инфекция, вирус простого герпеса 2го типа и др. Доминирующими по частоте встречаемости в данном исследовании оказались грибы рода Candida, которые обнаружили у 33,8% участниц с персистирующей ПВИ и у 17% с транзиторным течением [15].
Мы имеем достаточно большой опыт применения одного из перспективных современных средств локального действия, обладающего фунгицидной, фунгистатической, противовоспалительной и антибактериальной активностью, — препарата фентиконазол (Ломексин). Фентиконазол — это синтетическое производное имидазола, действующее на грибы Candida spp., грампозитивные бактерии (Streptococcus spp., Staphylococcus aureus) и на Trichomonas vaginalis, выпускаемое в виде вагинальных капсул и 2%ного крема.
В исследовании П. Р. Абакаровой и соавт. (2012) оценивались клиническая и микробиологическая эффективность и безопасность применения фентиконазола (Ломексина) у пациенток репродуктивного возраста. Были обследованы 30 женщин 18–45 лет (средний возраст составил 26,3 ± 1,2 года) с целью дальнейшей терапии цервицитов и вульвовагинитов смешанной этиологии (грибковой, трихомонадной). У всех пациенток применялись общеклинического исследования, микроскопии мазка, культурального исследования отделяемого влагалища, ПЦР и расширенной кольпоскопии. Препарат Ломексин назначали в виде влагалищных капсул 600 мг в сутки дважды с интервалом в 3 дня. Контрольное обследование проводили через 7–10 дней и 1 месяц после применения препарата. При обращении все женщины (100%) отмечали зуд и выделения из половых путей, помимо этого 7 (23,3%) из них предъявляли жалобы на жжение и дискомфорт, 9 (30%) — на явления дизурии и 11 (36,6%) — на диспареунию. При расширенной кольпоскопии у всех женщин (100%) наблюдалась кольпоскопическая картина экзоцервицита той или иной степени выраженности. Микробиологическое исследование показало, что у 22 (73,3%) пациенток имеет место классический вульвовагинальный кандидоз, у 6 (20,0%) — в сочетании с бактериальным вагинозом, у 2 (6,6%) — с выделением условнопатогенных микроорганизмов (кишечной палочки, клебсиеллы, энтерококка) в высоком титре.
Клиниколабораторное обследование после проведенной терапии подтвердило эффективность препарата Ломексин у 29 (96,6%) пациенток с субъективным и объективным улучшением и исчезновением симптомов цервицита и вульвовагинита. Все женщины (100%) отметили значительную положительную динамику уже на 2–3и сутки терапии (купировались зуд, жжение, дискомфорт и дизурия). У 22 (73,3%) из 30 пациенток с экзоцервицитами различной степени выраженности после проведенного лечения при повторном кольпоскопическом обследовании наблюдался положительный эффект. Побочных реакций не было ни в одном из случаев применения препарата. Таким образом, данное исследование показало, что Ломексин является эффективным средством лечения, хорошо переносится женщинами, удобен в применении и не оказывает системного влияния на организм. Проведение локальной противовоспалительной терапии позволяет не только клиницисту, но и цитологу/морфологу избежать ошибки в интерпретации цитологических и/или гистологических заключений, сделанных не ранее чем через 2 месяца после терапии, а также определить в случае необходимости объем деструктивного вмешательства на шейке матки [21].
На втором этапе возможно применение деструктивных методов лечения (аблации и эксцизии). Выбор метода должен быть дифференцированным в каждом конкретном случае, он зависит от анамнестических данных, типа, длительности персистенции, качественной и количественной нагрузки ВПЧ, результатов цитологического/гистологического исследования и расширенной кольпоскопии, возраста пациентки, оснащенности клиники и опыта врача. Следует учитывать, что при аблации шейки матки (электро, лазерной или криоаблации) невозможно последующее гистологическое исследование тканей и что данный метод требует предварительного проведения расширенной кольпоскопии и биопсии подозрительных участков для исключения инвазивного поражения.
Диагностика с использованием петлевой электроэксцизии позволяет удалить зону трансформации единым блоком, так как это облегчает гистопатологическую оценку удаленного в пределах здоровой ткани патологического участка. При этом подход «увидел — лечи» наиболее применим к женщинам старшего возраста, для которых неблагоприятное влияние диагностической эксцизии на детородную функцию не является актуальным, в то время как у молодых женщин эта процедура — фактор риска преждевременных родов [31].
Деструкцию пораженных участков шейки матки целесообразно проводить на фоне иммуномодулирующей терапии (ИФН α2b и др.). В частности, ИФН α2b человеческий рекомбинантный, обладающий выраженными иммуномодулирующими, противовирусными, антипролиферативными свойствами, может быть рекомендован вагинально по 1 свече дважды в сутки, в дозе от 500 тыс. до 1 млн МЕ, курсом не менее 10 дней и до 3 месяцев.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диагностика хронического цервицита (ХЦ) направлена в первую очередь на выявление причины воспаления, а лечение патологических процессов должно проводиться дифференцированно в каждом конкретном случае в зависимости от этиологического фактора и степени поражения шейки матки [32]. Для профилактики рецидивов и в качестве контроля произведенного лечения показано проведение в динамике кольпоскопии, ВПЧтестирования, комплексного исследования микробиоценоза влагалища и цитологического исследования раз в 12 мес. Несомненно, одним из важных аспектов эффективного лечения и профилактики ХЦ является проведение иммуномодулирующей коррекции и стимуляции неспецифического иммунитета [12]. Использование предлагаемой тактики при ХЦ, ассоциированном с ВПЧ, позволит оптимизировать диагностику, уменьшить частоту неадекватных травматизаций шейки матки и обосновать щадящее лечебное воздействие на пациенток репродуктивного возраста [33].
Исследование Г. Р. Байрамовой (2013) показало, что среди женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом у каждой второй (50,6%) диагностируют ХЦ с признаками дистрофически измененного эпителия шейки матки, свидетельствующими о длительном воспалительном процессе, что подтверждено данными морфологического исследования [4]. Развитие цервицитов может стать результатом изменения иммунных механизмов, физического и химического воздействия, травматизации шейки матки во время родов, абортов, диагностических выскабливаний полости матки и цервикального канала. Атрофический цервицит является также проявлением снижения уровней эстрогенов у женщин в период менопаузы. Возможно развитие ХЦ и при ассоциации с системными воспалительными заболеваниями, такими как узелковый полиартрит, синдром Бехчета и др. [5].
В настоящее время известно, что одним из наиболее значимых факторов, способных инициировать и поддерживать хроническое воспаление шейки матки, является папилломавирусная инфекция (ПВИ). ВПЧ — это группа двухцепочечных и безоболочечных ДНКсодержащих вирусов, в состав которых входят два структурных гена (L1 и L2) и семь функциональных генов (E 1–7), участвующих в различных доброкачественных и злокачественных изменениях слизистых оболочек и эпителия кожи [6]. По данным Л. И. Мальцевой и соавт. (2012), около 86% женщин с ХЦ инфицированы ВПЧ [7].
По сведениям Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии, сейчас известны более 200 типов ВПЧ, более 40 из которых способны поражать слизистые оболочки половых органов. Типы ВПЧ делятся на высокоонкогенные (16й, 18й, 31й, 33й, 35й, 39й, 45й, 51й, 52й, 56й, 58й, 59й, 68й, 73й, 82й) и низкоонкогенные (6й, 11й, 40й, 42–44й, 61й, 70й, 72й, 81й) [8]. Типирование ВПЧ позволяет проводить динамическое наблюдение и прогнозировать развитие вирусной инфекции, так как высокоонкогенные типы ВПЧ являются основным фактором возникновения неопластических процессов шейки матки [9]. Исследование L. Giannella и соавт. (2015), показало, что среди женщин с гистологически верифицированным диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) III степени у 63,6% выявляли ВПЧ 16го типа, у 7% — 33го, у 6,2% — 18го, у 5,4% — 31го. Вместе с тем авторы обнаружили, что ВПЧ 16го типа чаще встречается у пациенток моложе 35 лет. В 70% наблюдений инвазивный рак шейки матки был обусловлен ВПЧ 16го и 18го типов [10].
В силу того, что ВПЧ эпителиофилен и не определяется в крови, выработка антител иммунной системой низкая и не способна обеспечить длительный и надежный иммунитет, это позволяет вирусу долго персистировать в организме человека [11]. Такие случаи вызывают повышенный интерес, поскольку считается, что ПВИ обладает низкой иммуногенностью и, возможно, не вызывает воспалительную реакцию, а между тем при обследовании шейки матки выявляются изменения, характерные для ХЦ [12].
Персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более 2 лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. При персистенции ВПЧ 16го типа риск плоскоклеточного интраэпителиального поражения (Squamous Intraepitelial Lesions, SIL) составляет 40–50%, при ВПЧ 26го типа — 30–40%; 31го, 58го, 82го типов — 20–30%; 18го, 33го, 35го, 51го, 52го типов — 10–20% [13].
Метод качественной диагностики ДНК ВПЧ высокочувствителен и информативен, но не позволяет прогнозировать течение инфекции, которая в некоторых случаях элиминируется без лечения. Наибольшей прогностической значимостью обладают количественные методы определения вирусной нагрузки — ПЦР в реальном времени (ПЦРРВ), метод Digene Hibrid Captur System II («двойной генной ловушки») и другие, дающие возможность прогнозировать элиминацию ВПЧ или прогрессирование инфекции до дисплазии [14].
По данным E. MirzaieKashani и соавт. (2014), при оценке частоты ПВИ при ХЦ, предраке и раке шейки матки среди 122 пациенток у 79 гистологически верифицировали диагноз ХЦ. При этом у 74,5% женщин с ХЦ была выявлена и ПВИ [15].
Инфицированность ВПЧ превалирует среди женщин в возрасте 15–25 лет, после 25 лет частота его встречаемости снижается. Отмечено, что у девочекподростков и молодых женщин в 80–90% случаев происходит самоэлиминация ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧассоциированной патологии шейки матки в отличие от женщин старшей возрастной группы. Среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев, а у женщин 18–25 лет — 1,5–2 года, срок элиминации во многом связан с наличием сопутствующих воспалительных процессов и успешностью их лечения. В то же время при ХЦ чаще выявляется клинически незначимый уровень вирусной нагрузки ВПЧ (< 3 lоg на 105), а при SIL порог прогрессии ВПЧ бывает превышен (> 5 lоg на 105) [16].
Факторы, способствующие персистенции ВПЧ и запуску патологического процесса в шейке матки, недостаточно изучены. J. V. Fernandes и соавт. (2015) показали, что ВПЧ может вызвать генетические перестройки, хромосомные инверсии и транслокации, привести к активации онкогенов и нестабильности генома. Эти изменения становятся причиной высокого риска малигнизации и развития рака шейки матки [17]. Активация онкобелков вызывает воспаление посредством запуска сигнальных механизмов при участии активных форм кислорода и азота, играющих роль в продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, факторов роста, ферментов, включая циклооксигеназу и металлопротеиназы, простогландинов и различных видов микроРНК. Перечисленные медиаторы влияют на пролиферацию, ангиогенез, старение и гибель клеток, вызывая соматические мутации, метилирование ДНК и в итоге развитие ВПЧассоциированной патологии шейки матки.
Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ приводит к интеграции вирусной ДНК в геном клеткихозяина и гиперэкспрессии онкогенных белков Е5, Е6 и Е7. Белки Е5 снижают экспрессию главного комплекса гистосовместимости 1го класса, способствуя росту уровня циклооксигеназы, что активирует секрецию простагландинов и ведет к развитию признаков воспаления. Продукты онкобелков Е6 и Е7 инактивируют р53 и внутриклеточные белки, в результате чего утрачивается контроль клеточного цикла и репарации ДНК, а это приводит к накоплению мутаций, что повышает риск малигнизации. Соответственно, экспрессия онкобелка Е7 коррелирует со степенью тяжести неопластического процесса шейки матки.
Результаты исследования [17] свидетельствуют, что ПВИ носит транзиторный характер и в течение 30 месяцев возможна элиминация вируса, так как ВПЧ обладает иммуногенными свойствами, т. е. способностью активировать реакции противовирусного адаптивного ВПЧспецифического и врожденного иммунитета. При этом, как утверждают авторы, ПВИ не является достаточным условием для развития ХЦ и трансформации инфицированных клеток, если она не сопровождается дополнительными факторами, такими как воздействие физических и химических агентов, гормональные и иммунологические изменения, присоединение ИППП, в частности вируса простого герпеса 2го типа, гонореи и хламидиоза. С вовлечением в воспалительный процесс именно этих возбудителей чаще всего связано появление выраженной воспалительной реакции и формирование истинной эрозии шейки матки [17].
У 25–48% пациенток ХЦ протекает бессимптомно. Поскольку влагалище и шейка матки — это единая морфофункциональная система, признаки вульвовагинита в большинстве случаев сочетаются с клиническими проявлениями цервицита. Такие симптомы, как обильные бели из половых путей, дизурические явления, кровянистые выделения, в том числе и после полового акта, могут беспокоить пациентку на протяжении нескольких месяцев и даже лет [18].
Следует отметить, что при ВПЧассоциированном цервиците вследствие отсутствия ярко выраженных клинических проявлений диагностика заболевания затруднена. Длительное воспаление ведет к дистрофическим изменениям в клетках многослойного плоского эпителия шейки матки, нарушениям ферментативных процессов, изза которых уменьшается содержание гликогена в тканях или он временно полностью исчезает. При хроническом процессе поражается строма в результате ее инфильтрации и утолщения соединительнотканных сосочков на обширных участках слизистой шейки матки. Вследствие расширения и полнокровности сосудов при осмотре шейка матки отечная, с очаговой гиперемией. При распространении процесса на шеечные железы содержимое их становится мутным, густым и гноевидным, формируя ретенционные кисты с плотной фиброзной капсулой, поверхность которых перерастянута, с выраженным расширенным сосудистым рисунком. Пролиферация фиброзной ткани при длительном воспалении вызывает гипертрофию шейки матки, при этом процесс регенерации замедляется и извращается, полноценного разрешения не происходит и нормальная структура тканей не восстанавливается [19].
Диагностика, прогнозирование и определение правильной тактики ведения пациенток с заболеваниями шейки матки, ассоциированных с ПВИ, базируются на результатах ряда исследований: выявления ДНК ВПЧ с помощью ПЦРРВ с типированием и определением количества геномных эквивалентов вируса или обнаружения ДНК ВПЧ с помощью реакции гибридизации вирусной ДНК с РНКзондом (Digeneтест, Сobas HPV Test и др.); цитологического исследования (традиционного или жидкостного); определения онкобелков Е6 и Е7; оценки экспрессии молекулярногенетических маркеров пролиферации р16 и Ki67 иммуноцитохимическим (ИЦХ), иммуногистохимическим (ИГХ) методами; расширенной кольпоскопии; гистологического исследования биоптата шейки матки. Вместе с тем нередки случаи расхождения результатов клинического, цитологического, кольпоскопического исследования и ВПЧтестирования [20].
Известно, что цитологическое исследование, являясь основным методом скрининга, при высокой специфичности обладает низкой чувствительностью, а результаты в значительной степени зависят от квалификации цитолога. Однако наличие воспаления в ряде случаев может симулировать картину SIL шейки матки, и цитологу нередко трудно отличить ВПЧассоциированный цервицит от плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (lowgrade SIL, LSIL). Цитологическая диагностика позволяет оценить клиническую ситуацию. Заключение цитолога при ХЦ может варьировать в зависимости от интенсивности воспаления. При слабовыраженном воспалении картина может не отличаться от таковой при норме.
По данным ряда авторов, хроническое воспаление и длительная персистенция ВПЧ приводят к пролиферации и нарушению дифференцировки клеток многослойного плоского эпителия [21, 22]. Так, цитологическая картина ХЦ представлена клетками многослойного плоского эпителия, при этом часть клеток — с выраженными дистрофическими изменениями, нарушением ядерноцитоплазматического соотношения в сторону ядра или с двумя ядрами. Ядро клетки — крупное, с размытыми контурами, гипохромное, с признаками псевдодискариоза. В цитологических мазках определяются в значительном количестве нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки в виде очаговых скоплений, макро и гистиоциты [23].
В последние годы, помимо традиционной цитологии, в клиническую практику активно внедряется жидкостная цитология (ЖЦ) (ThinPrep Pap тест), которая является более чувствительным методом (при идентичной специфичности). Автоматизированная система оценки клеточного материала цитологического препарата при ЖЦ повышает качество приготовления и окраски препаратов и оптимизирует использование рабочего времени цитолога при просмотре препаратов. Внедрение в практику метода ЖЦ позволит сохранить все забранные клетки и исключить возможность потери образца. Кроме того, один и тот же образец, взятый для ЖЦ, может быть использован для выявления ВПЧ высокого онкогенного риска и для определения ИЦХ методом онкомаркеров SIL.
В исследовании Е. А. Kogan и соавт. (2013) изучили клеточный состав поверхностного эпителия и его функциональное значение у 223 пациенток репродуктивного возраста с ХЦ, ассоциированным с ПВИ, с применением цитологического, гистологического исследований биоптатов шейки матки, ВПЧтипирования методом ПЦРРВ, а также ИЦХ и ИГХ анализа p16 и Ki67. Было показано, что длительная персистенция ВПЧ в клетках шейки матки приводит к хронизации воспаления и определяет возможность его патологического перерождения. Авторы оценивали распространенность высокоонкогенных типов ВПЧ и определили, что ВПЧ 16го и 18го типов не выявляется у пациенток с ВПЧассоциированным ХЦ в отличие от других высокоонкогенных типов, которые исследователи обнаружили: 31й, 33й, 35й, 39й, 45й, 51й, 52й, 56й, 58й, 59й, 66й и 68й. В то же время ВПЧ 16го и 18го типов находили у женщин с цервицитом в сочетании с SIL. По данным ИГХ исследования биопсийных образцов находили единичные пролиферирующие Ki67положительные клетки плоскоклеточного и железистого эпителия и единичные стареющие клетки, экспрессирующие p16. Гистологическое исследование биоптатов шейки матки у женщин с ВПЧассоциированным ХЦ выявило специфический комплекс морфологических признаков воспаления, таких как лимфатическая инфильтрация, акантоз и койлоцитоз в эпителии [24].
Одним из методов обследования пациенток с патологией шейки матки является расширенная кольпоскопия. Эта процедура проводится при получении аномального цитологического мазка и/или при положительном ВПЧтесте. Расширенная кольпоскопия помогает выявить признаки цервицита, не всегда видимые невооруженным глазом, но всегда узнаваемые после выполнения проб с уксусной кислотой и раствором Люголя [25]. Характерные проявления ХЦ при расширенной кольпоскопии — появление пунктации, беспорядочно расположенных по всей поверхности шейки матки красных точек на фоне отечной и гиперемированной слизистой оболочки. После обработки раствором уксусной кислоты красная пунктация приобретает ацетобелую окраску, а при проведении пробы с раствором Люголя неравномерно окрашивается экзоцервикс за счет диффузно расположенных светлых крапинок или округлых йоднегативных участков с расплывчатыми контурами на общем йодпозитивном фоне.
Часто встречающаяся кольпоскопическая картина — мелкая красная пунктация на розовом фоне плоского эпителия — «земляничная шейка», она вызывается в 70% случаев трихомонадами.
При поражении шейки матки ПВИ кондиломатозные очаги могут иметь макро и микроскопические проявления виде объемных сосочков, располагающихся отдельно по поверхности шейки матки или сгруппированных в кондиломатозные бляшки, которые не отделяются от нижележащей стромы и остаются фиксированными при попытке сдвинуть их шпателем. Проба с уксусной кислотой вследствие гиперакантоза многослойного плоского эпителия, индуцированного ВПЧ, обусловливает ацетофильную реакцию кондилом с блестящей поверхностью и четкими контурами. Вне кондиломатозных очагов воспаление стромы, индуцированное ПВИ, выражается в развитии сосудистой сети, возвышающейся в поверхностном эпителии. Сосуды формируют картину «посева» маленьких красных точек, локализованных по краю поражения или разбросанных по всей поверхности шейки матки, в виде чередования длинных и винтообразных полос по поверхности шейки либо радиальных, при которых сосудистая сеть сходится к наружному отверстию цервикального канала, в форме множественных петель или колец.
Возможна аномальная кольпоскопическая картина при ВПЧассоциированном ХЦ с признаками дисплазии шейки матки в виде очагов реактивного акантоза, пара или гиперкератоза, участков локальной дистрофии многослойного плоского эпителия с очаговыми и диффузными изменениями, появлением ацетобелого эпителия с нежной мозаикой и пунктацией, четко ограниченными или расплывчатыми йоднегативными участками. Все это нередко приводит к необоснованному применению деструктивных методов лечения и требует дополнительной оценки истинного риска канцерогенеза с дальнейшим определением онкобелков р16 и Ki67. Важно отметить, что результат кольпоскопии во многом зависит от квалификации врача. Преимущество данного метода — возможность прицельной биопсии с наиболее подозрительных участков шейки матки для последующего гистологического исследования [26].
Кольпоскопический, цитологический и гистологические методы исследования дают возможность диагностировать уже существующие патологические изменения шейки матки, в связи с этим необходим поиск прогностических маркеров, позволяющих оценить вероятность злокачественной трансформации на раннем этапе канцерогенеза, еще до возникновения фенотипических проявлений.
Одним из перспективных способов диагностики ВПЧассоциированных поражений шейки матки является определение экспрессии молекулярногенетических маркеров пролиферации р16 и Ki67 шейки матки ИГХ методом. Оно позволит интерпретировать окончательный диагноз при неоднозначных результатах цитологического исследования и ВПЧтестирования. Метод дает возможность определить наличие вирусных белков в клетке и степень нарушений клеточной регуляции в ответ на персистенцию в ней вируса. Белок р16 (INK4A) — продукт гена CDKN2A. Он подавляет активность циклинзависимых киназ 4 и 6, регулирующих G1фазу клеточного цикла. Экспрессия этого белка в нормальных клетках ограничена, но при ПВИ онкобелок Е7 связывается с белкомсупрессором опухоли ретинобластомы, ведет к ее деградации и в результате к избыточной экспрессии р16 [26]. Выявление атипичных клеток плоского эпителия шейки матки, экспрессирующих одновременно р16 и маркер пролиферации Ki67, указывает на индуцированное нарушение клеточного цикла и позволяет более точно диагностировать плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (highgrade SIL, HSIL).
C. Bergeron и соавт. (2015) обследовали 27 349 женщин в возрасте от 18 до 65 лет с применением цитологического исследования, ВПЧтипирования и определения экспрессии р16 и Ki67 ИГХ методом. Пациенткам по показаниям, таким как наличие аномального цитологического мазка, и/или положительный ВПЧ тест, и/или положительная экспрессия р16 и Ki67, дополнительно проводили расширенную кольпоскопию (n = 2301) и прицельную биопсию шейки матки. При этом окраска цитологических препаратов двойным ИЦХ методом показала бóльшую чувствительность по сравнению с окраской мазка гематоксилинэозином — 86,0% и 68,5% соответственно (р < 0,001), при одинаковой специфичности — 95,2% и 95,4% (р = 0,15). Полученные результаты показали высокую специфичность ИЦХ метода [27]. Позитивная реакция на р16 и Ki67 требует индивидуального подхода, в ряде случаев — использования деструктивных методов лечения, таких как аблация или диагностическая электроэксцизия шейки матки.
Один из современных способов прогнозирования течения ВПЧассоциированной патологии шейки матки — изучение генов метилирования. Исследования ряда авторов (2016) показали, что большое значение в развитии опухолевого роста имеют эпигенетические нарушения, такие как инактивация геновсупрессоров опухолевого роста. Гиперметилирование генов, в частности PAX1, которые участвуют в канцерогенезе, является ранним маркером степени тяжести поражения шейки матки, оно также часто обнаруживается при предраковых состояниях. Данные исследования показали важную роль гена метилирования PAX1 в прогнозе развития SIL. Этот биомаркер может значительно снизить количество неясных цитологических мазков при скрининге и позволит выделить группу пациенток с CIN2+ [20].
Другим немаловажным эпигенетическим маркером прогнозирования неопластических процессов шейки матки является фактор WIF1. В злокачественных опухолях он находится в неактивном состоянии. Восстановление экспрессии WIF1 в опухолевых клетках приводит к выраженной опухолевой супрессии, снижению инвазивного и метастатического потенциала на фоне понижения экспрессии маркеров опухолевых стволовых клеток. При этом основные механизмы инактивации фактора WIF1 — промоторное ДНКметилирование и эпигенетическое выключение кодирующего его гена на ранних этапах онкогенеза. Статус метилирования гена, кодирующего фактор WIF1, — достоверный диагностический и прогностический онкомаркер в процессе лечения [22].
Известно, что воспалительные процессы нижнего отдела половых путей женщины сопровождаются изменениями иммунологических показателей. O. Bourmenskaya и соавт. (2014) обнаружили, что применение интегрального критерия оценки транскрипционного профиля генов иммунной системы, таких как ИЛ18, CD45, ТФР1β, ИЛ12α, ФНОα, TLR4, GATA3, ИЛ8, ИЛ1β, ИЛ10, играют ключевую роль в диагностике аэробного вагинита и бактериального вагиноза. Повидимому, дальнейшее изучение экспрессии мРНК генов иммунной системы в качестве маркеров воспаления позволит совершенствовать диагностику ХЦ, протекающего на фоне ПВИ, а комплексное использование клиниколабораторных методов исследования — оптимизировать и дифференциально подходить в каждом конкретном случае к тактике ведения пациенток с ХЦ, ассоциированным с ПВИ [28].
По данным А. Л. Унаняна и Ю. М. Коссович (2012), при наличии хронического экзоцервицита, не поддающегося медикаментозной терапии, показано выполнение прицельной биопсии измененного участка шейки матки в I фазу менструального цикла с последующим гистологическим исследованием материала [5]. Показания к проведению гистологического исследования при ВПЧассоциированном ХЦ — наличие кольпоскопических признаков поражения шейки матки при отсутствии данных за HSIL (согласно ЖЦ) или при LSIL без положительной динамики при наблюдении за пациенткой старше 35 лет в течение 18–24 мес. При зоне трансформации III типа обязательно также выскабливание цервикального канала с последующей гистологической верификацией соскоба. Биопсию необходимо проводить под кольпоскопическим контролем. Использование методов радиоволновой хирургии (аппарата Сургитрон и др.) позволяет контролировать размер иссекаемого участка, глубину биопсии и получить образцы с минимальными коагуляционными повреждениями [21].
Лечение ХЦ, как и диагностика, остается сложной задачей, несмотря на широкий арсенал средств и методов. Вследствие противоречий в понимании роли иммунной системы, количественного и качественного состава микробиоценоза влагалища, вирусной нагрузки высокоонкогенных типов ВПЧ у женщин с ХЦ отсутствует единый подход к терапии [29]. Современные врачи определяют тактику ведения таких пациенток, основываясь на личных предпочтениях, выбирая между длительно используемыми консервативными и деструктивными методами, так как нет единого алгоритма ведения больных [19]. До настоящего времени не прекращается поиск лекарственных средств иммунной коррекции, стимулирующих неспецифический иммунитет, что способствовало бы элиминации клеток, инфицированных ВПЧ, или снижению вирусной активности и перехода ПВИ в стадию устойчивой ремиссии [26].
Терапия ХЦ должна быть комплексной, поэтапной, необходимо принимать во внимание возможность микстинфекции. Лечение следует назначать только после постановки диагноза с применением современных диагностических технологий и щадящих методов терапии у пациенток репродуктивного возраста. Чаще всего проводят этиотропное лечение ХЦ, основанное на данных обследования по стандартным схемам [30]. Большое значение имеют коррекция биоценоза влагалища и терапия сопутствующих бактериальных инфекций с учетом результатов микробиологических исследований.
Л. И. Мальцева и соавт. (2013) изучили возможности дифференцированного подхода к диагностике и лечению ХЦ у женщин с ВПЧ [7]. Авторы показали, что у женщин с персистирующим течением ПВИ ХЦ протекает на фоне ИППП и наличия условнопатогенных возбудителей значимо чаще, чем у пациенток с транзиторным течением заболевания. У каждой третьей женщины была выявлена ассоциация с условнопатогенной микрофлорой, а у каждой второй — от 2 до 4 инфекционных агентов, таких как хламидии, уреа и микоплазмы, трихомонадная инфекция, вирус простого герпеса 2го типа и др. Доминирующими по частоте встречаемости в данном исследовании оказались грибы рода Candida, которые обнаружили у 33,8% участниц с персистирующей ПВИ и у 17% с транзиторным течением [15].
Мы имеем достаточно большой опыт применения одного из перспективных современных средств локального действия, обладающего фунгицидной, фунгистатической, противовоспалительной и антибактериальной активностью, — препарата фентиконазол (Ломексин). Фентиконазол — это синтетическое производное имидазола, действующее на грибы Candida spp., грампозитивные бактерии (Streptococcus spp., Staphylococcus aureus) и на Trichomonas vaginalis, выпускаемое в виде вагинальных капсул и 2%ного крема.
В исследовании П. Р. Абакаровой и соавт. (2012) оценивались клиническая и микробиологическая эффективность и безопасность применения фентиконазола (Ломексина) у пациенток репродуктивного возраста. Были обследованы 30 женщин 18–45 лет (средний возраст составил 26,3 ± 1,2 года) с целью дальнейшей терапии цервицитов и вульвовагинитов смешанной этиологии (грибковой, трихомонадной). У всех пациенток применялись общеклинического исследования, микроскопии мазка, культурального исследования отделяемого влагалища, ПЦР и расширенной кольпоскопии. Препарат Ломексин назначали в виде влагалищных капсул 600 мг в сутки дважды с интервалом в 3 дня. Контрольное обследование проводили через 7–10 дней и 1 месяц после применения препарата. При обращении все женщины (100%) отмечали зуд и выделения из половых путей, помимо этого 7 (23,3%) из них предъявляли жалобы на жжение и дискомфорт, 9 (30%) — на явления дизурии и 11 (36,6%) — на диспареунию. При расширенной кольпоскопии у всех женщин (100%) наблюдалась кольпоскопическая картина экзоцервицита той или иной степени выраженности. Микробиологическое исследование показало, что у 22 (73,3%) пациенток имеет место классический вульвовагинальный кандидоз, у 6 (20,0%) — в сочетании с бактериальным вагинозом, у 2 (6,6%) — с выделением условнопатогенных микроорганизмов (кишечной палочки, клебсиеллы, энтерококка) в высоком титре.
Клиниколабораторное обследование после проведенной терапии подтвердило эффективность препарата Ломексин у 29 (96,6%) пациенток с субъективным и объективным улучшением и исчезновением симптомов цервицита и вульвовагинита. Все женщины (100%) отметили значительную положительную динамику уже на 2–3и сутки терапии (купировались зуд, жжение, дискомфорт и дизурия). У 22 (73,3%) из 30 пациенток с экзоцервицитами различной степени выраженности после проведенного лечения при повторном кольпоскопическом обследовании наблюдался положительный эффект. Побочных реакций не было ни в одном из случаев применения препарата. Таким образом, данное исследование показало, что Ломексин является эффективным средством лечения, хорошо переносится женщинами, удобен в применении и не оказывает системного влияния на организм. Проведение локальной противовоспалительной терапии позволяет не только клиницисту, но и цитологу/морфологу избежать ошибки в интерпретации цитологических и/или гистологических заключений, сделанных не ранее чем через 2 месяца после терапии, а также определить в случае необходимости объем деструктивного вмешательства на шейке матки [21].
На втором этапе возможно применение деструктивных методов лечения (аблации и эксцизии). Выбор метода должен быть дифференцированным в каждом конкретном случае, он зависит от анамнестических данных, типа, длительности персистенции, качественной и количественной нагрузки ВПЧ, результатов цитологического/гистологического исследования и расширенной кольпоскопии, возраста пациентки, оснащенности клиники и опыта врача. Следует учитывать, что при аблации шейки матки (электро, лазерной или криоаблации) невозможно последующее гистологическое исследование тканей и что данный метод требует предварительного проведения расширенной кольпоскопии и биопсии подозрительных участков для исключения инвазивного поражения.
Диагностика с использованием петлевой электроэксцизии позволяет удалить зону трансформации единым блоком, так как это облегчает гистопатологическую оценку удаленного в пределах здоровой ткани патологического участка. При этом подход «увидел — лечи» наиболее применим к женщинам старшего возраста, для которых неблагоприятное влияние диагностической эксцизии на детородную функцию не является актуальным, в то время как у молодых женщин эта процедура — фактор риска преждевременных родов [31].
Деструкцию пораженных участков шейки матки целесообразно проводить на фоне иммуномодулирующей терапии (ИФН α2b и др.). В частности, ИФН α2b человеческий рекомбинантный, обладающий выраженными иммуномодулирующими, противовирусными, антипролиферативными свойствами, может быть рекомендован вагинально по 1 свече дважды в сутки, в дозе от 500 тыс. до 1 млн МЕ, курсом не менее 10 дней и до 3 месяцев.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диагностика хронического цервицита (ХЦ) направлена в первую очередь на выявление причины воспаления, а лечение патологических процессов должно проводиться дифференцированно в каждом конкретном случае в зависимости от этиологического фактора и степени поражения шейки матки [32]. Для профилактики рецидивов и в качестве контроля произведенного лечения показано проведение в динамике кольпоскопии, ВПЧтестирования, комплексного исследования микробиоценоза влагалища и цитологического исследования раз в 12 мес. Несомненно, одним из важных аспектов эффективного лечения и профилактики ХЦ является проведение иммуномодулирующей коррекции и стимуляции неспецифического иммунитета [12]. Использование предлагаемой тактики при ХЦ, ассоциированном с ВПЧ, позволит оптимизировать диагностику, уменьшить частоту неадекватных травматизаций шейки матки и обосновать щадящее лечебное воздействие на пациенток репродуктивного возраста [33].
