ВВЕДЕНИЕ
В последнее десятилетие сохраняется тенденция к увеличению распространенности патологических пролиферативных процессов эндометрия среди женщин репродуктивного возраста. Подобные процессы — это наиболее часто встречающиеся заболевания в большинстве социально и экономически развитых стран[1–4]. Такой рост объясняется увеличением продолжительности жизни в женской популяции и наличием некоторых факторов риска, таких как повышение числа пациенток, страдающих ожирением, которое становится эпидемией; диабетом и гипертонической болезнью. Влияет на ситуацию и улучшение диагностических возможностей современной медицины.
Однако в целом распространенность атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) оценить сложно в связи с различными причинами: меняющимися критериями диагностики, недостаточным обследованием женщин с клиническими проявлениями, редкой и/или несвоевременной обращаемостью за медицинской помощью, разными способами взятия материала, сочетанием атипической гиперплазии и эндометриальной карциномы (ЭК)[1–3, 5–7].
«Золотым стандартом» лечения АГЭ является оперативное вмешательство. У женщин фертильного возраста такое лечение не позволяет в дальнейшем реализовать репродуктивную функцию[4, 6].
За последние десятилетия число женщин с АГЭ фертильного возраста значительно увеличилось, также возросло количество пациенток молодого возраста, которые подверглись хирургическому лечению[1, 4].
Несмотря на накопленный научный и клинический материал, вопросы лечения АГЭ до настоящего времени остаются дискутабельными. Это требует изыскания современных консервативных методов терапии молодых пациенток, позволяющих сохранить менструальную и детородную функции и оптимально решить проблемы социального здоровья[4, 6, 8–11].
Цель настоящего исследования: разработать персонифицированный подход к лечению пациенток с АГЭ репродуктивного возраста.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование выполнено в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» и КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 4». Иммуногистохимическое исследование проводилось на базе КГБУЗ «Красноярское краевое патолого-анатомическое бюро» в 2010–2014 гг.
В исследование вошли 50 пациенток с АГЭ, которые обратились за медицинской помощью по поводу аномальных маточных кровотечений. Изучалась эффективность комбинированного гормонального лечения с помощью агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) (бусерелина ацетат (Бусерелин-депо) 3,75 мг) и левоноргестрел-содержащей внутриматочной рилизинг-системы (ЛНГ-ВМС). Все обследуемые проходили тщательный анамнестический и клинический, морфологический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения.
В исследование включали женщин с АГЭ по результатам морфологического исследования эндометрия различной национальной принадлежности в возрасте от 18 до 40 лет с нереализованной репродуктивной функцией. Критерий исключения: нежелание пациентки участвовать в исследовании.
Проводились анализ жалоб и анамнеза участниц, исследование соматического, гинекологического статусов; измерение массы (кг), роста (см), вычисление ИМТ. Применялись инструментальные (УЗИ, допплерометрия), эндоскопический (гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки), лабораторные методы (морфологическое исследование соскобов и аспиратов эндометрия, иммуногистохимическое исследование с использованием панели антител: ER, PR, Ki-67, Bcl-2, p53, E-cadherin). Гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки осуществлялась с целью оценки эффективности метода лечения через 3 и 6 месяцев, а также через 6 недель после родов. Иммуногистохимическое окрашивание проводилось согласно протоколу с применением двухшаговой полимерной системы визуализации En Vision + Dual Link System-HRP Dako Cytomation[5].
Ретроспективно пациентки были разделены на две группы на основании показателей экспрессии иммуногистохимических маркеров ниже и выше пороговых значений — I и II группы соответственно. Пороговые значения для Ki-67 — 75%, Bcl-2 — 45%, p53 — 45%. В I группу вошли 39 (78,0 ± 5,9%) женщин, во II группу — 11 (22,0 ± 5,9%). Медиана возраста участниц I группы составила 33[27; 37] года, II группы — 30[26; 33] лет. В результате проведенного нами исследования и анализа полученных данных можно сделать вывод, что группы являются сопоставимыми.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ SPSS Statistics v. 19 (IBM, США). Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей и 95%-ных ДИ процентных долей. Подчинение закону нормального распределения для количественных учетных признаков определялось с помощью критерия Шапиро — Уилка.
Все количественные признаки не подчинялись закону нормального распределения. В связи с этим они представлены в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей (Ме [Р25; Р75]). Сравнение значимости различий количественных учетных признаков между группами проводилось с помощью критерия Манна — Уитни, а сравнение значимости различий качественных учетных признаков — с помощью критерия χ2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В основе дифференцированного подхода к лечению АГЭ лежит оценка экспрессии иммуногистохимических маркеров ER, PR, Ki-67, Bcl-2, p53, E-cadherin.
Морфологи предполагают, что АГЭ в 40% случаев ассоциирована с ЭК, однако поставить окончательный диагноз можно только после гистерэктомии. Некоторые артефакты: фрагментация материала, кровотечение, в результате которого строма спадается, фрагменты пролиферативного и секреторного эндометрия, хронический эндометрит — могут повлиять на результат гистологического исследования, вызывать как недооценку заболевания, так и его гипердиагностику[4, 12, 13].
Различия между АГЭ и ЭК в биопсийном материале сложны и имеют для клинициста огромное значение, так как от них зависит тактика лечения[5, 14, 15].
Учитывая сложности дифференциальной диагностики АГЭ и ЭК, а также высокий процент сочетанного диагноза АГЭ и ЭК, в своем исследовании мы изучали экспрессию различных иммуногистохимических маркеров, так как иммуногистохимические и молекулярно-генетические изменения являются основой формирования АГЭ[5, 16–18].
Анализ полученных нами результатов показал, что статистически значимыми параметрами являются Ki-67, Bcl-2, p53 (p < 0,05), которые определены на основании времени наступления атрофии эндометрия по результатам гистологического исследования. В своем исследовании экспрессии иммуногистохимических маркеров мы определили пограничные значения для дифференцированного подхода к лечению АГЭ: Ki-67 — 75%, Bcl-2 — 45%, p53 — 45%. Так, при использовании иммуногистохимических маркеров для уточнения характера патологического процесса мы получили высокие показатели специфичности и чувствительности с помощью ROC-анализа. Специфичность и чувствительность для Ki-67 составили 94,9% и 54,5% (p < 0,001), для Bcl-2 — 94,9% и 45,5% (p < 0,002), для p53 — 94,9% и 63,6% (p < 0,001).
На фоне проводимой комбинированной терапии гистологическое заключение «атрофия эндометрия» являлось маркером излечения АГЭ. У 38 (97,4 ± 2,5%) из 39 участниц I группы на фоне лечения атрофия эндометрия наступила через 3 месяца, у 1 (2,6 ± 2,5%) — через 6 месяцев (p < 0,001); у 3 (27,3 ± 13,4%) пациенток II группы — тоже через 3 месяца и у 8 (72,7 ± 13,4%) — через 6 месяцев (p < 0,001). Медиана времени достижения атрофии эндометрия в I группе составила 3,0 [3,0; 6,0] месяца, а во II группе — 6,0 [6,0; 6,0] месяцев. Данных о рецидиве заболевания среди пролеченных женщин на данный момент нет. У 15 (30,0 ± 6,0%) из 50 женщин после лечения наступила желанная беременность.
На основании полученных данных нами разработан персонифицированный подход к лечению АГЭ. При показателях экспрессии иммуногистохимических маркеров ниже пороговых значений назначается схема аГнРГ № 3 (Бусерелин-депо 3,75 мг, трехразовое применение) + ЛНГ-ВМС, а в случае выявления показателей выше пороговых значений — схема аГнРГ № 6 (Бусерелин-депо 3,75 мг, шестиразовое применение) + ЛНГ-ВМС. ЛНГ-ВМС устанавливается на срок не более 3 лет с целью контрацепции или до желания женщины реализовать репродуктивную функцию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Созданный нами метод позволяет не только провести эффективное лечение атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ), но и не допустить развития рецидива заболевания, а также дает пациентке возможность реализовать свою репродуктивную функцию. Консервативное комбинированное гормональное лечение с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и левоноргестрел-содержащей внутриматочной рилизинг-системы является высокоэффективным при АГЭ. Однако существуют различия в режимах комбинированного гормонального лечения. Эти различия обусловлены тем, что время наступления морфологического излечения данного патологического процесса статистически значимо отличается. Используя полученные нами пограничные показатели экспрессии Ki-67, Bcl-2, p53, врач акушер-гинеколог определяет адекватную схему комбинированного гормонального лечения.
