ВВЕДЕНИЕ
Проблема инфекционных заболеваний женской половой сферы остается одной из самых важных в акушерстве и гинекологии. В структуре вагинальных инфекций одну из лидирующих позиций занимает вульвовагинальный кандидоз (ВВК), удельный вес которого достигает 20–70% среди урогенитальных инфекций у женщин и продолжает расти[1]. Особенностью течения ВВК в настоящее время является тенденция к росту частоты острых и рецидивирующих форм заболевания[2].
Кроме того, в современных условиях в значительной степени меняется клиническое течение инфекционно-воспалительных процессов, корректируются подходы к их профилактике и лечению. Это связано, с одной стороны, с нарушениями сложившегося в процессе эволюции баланса между организмом и его микрофлорой, с другой — с изменениями равновесия внутри бактериальных сообществ, присоединением других инфекционных заболеваний, обусловленных эндокринопатиями, масштабным применением антибиотиков, неблагоприятными влияниями окружающей среды[3]. Одной из причин формирования ВВК является использование антибактериальной терапии при развитии осложнений новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 у беременных.
Коронавирусы могут вызывать у людей заболевания различной степени тяжести: от обычных простудных до более тяжелых состояний, в том числе пневмонии, при которой требуются антибактериальные препараты[4]. При таких клинических формах COVID-19, как среднетяжелая (пневмония без дыхательной недостаточности), тяжелая (пневмония с развитием дыхательной недостаточности или появлением инфильтратов в легких в виде «матового стекла») и очень тяжелая (критическая) форма (пневмония, сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность), нельзя обойтись без назначения массивной антибактериальной терапии[5].
Совет экспертов по итогам заседания «Заболевания, сопровождающиеся патологическими выделениями из половых путей женщин» на 33-м Европейском конгрессе Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем, рекомендует в терапии смешанных вагинитов, особенно рецидивирующего характера, а также при отсутствии возможности точной диагностики современными методами (Real-time ПЦР) отдавать предпочтение комбинированным препаратам, эффективным в отношении анаэробов и дрожжеподобных грибов рода Candida, или антисептикам для повышения эффективности 1-го этапа терапии[6].
Среди множества зарегистрированных в РФ комбинированных лекарственных средств для интравагинального использования особое место занимает комбинация клотримазола и метронидазола (Метрогил® Плюс). И клотримазол, и метронидазол включены в отечественные рекомендации[7]. Вагинальный гель Метрогил® Плюс интересен тем, что способствует эрадикации болезнетворных планктонных микроорганизмов, не оказывает системное действие; аппликатор обеспечивает быстрое его попадание в очаг инфекции, при этом применение препарата Метрогил® Плюс сопровождается минимальным количеством побочных реакций[8].
К особенностям препарата можно отнести его форму: интравагинальный гель с аппликаторами. Такая форма очень хорошо зарекомендовала себя в родильных домах и перинатальных центрах, так как позволяет экономить время медицинского персонала и расходный материал: пациентке достаточно выдать для самостоятельного введения наполненный аппликатор.
Авторы исследования[9] показали, что лечение вагинальных инфекций препаратом в гелевой форме у беременных женщин является высокоэффективным (99%). Гелевая форма, в отличие от таблеток и свечей, лучше проникает через слизистую влагалища, так как это жидкая основа, лучше смешивается с влагалищным секретом и равномерно распределяется по влагалищу. К тому же гелевая форма может успешно применяться и на пораженных наружных половых органах при трещинах и зуде.
Количество рецидивов после лечения комбинированным препаратом в виде геля составляет через 3 месяца лишь 2%.
Применение эффективного комбинированного препарата в лечении вагинальных инфекций позволяет снизить частоту осложнений беременности, родов и послеродового периода.
Изучение возникновения и лечения ВВК на фоне НКИ COVID-19 очень актуально, его необходимость обусловлена значительной распространенностью ВВК при использовании антибактериальной терапии, недостаточной эффективностью существующих способов лечения, связанной со сложностью патогенеза заболевания на фоне сниженного иммунитета, а также развитием резистентности к применяемым препаратам и в некоторых случаях — лекарственной аллергии, а также длительным и упорным течением, рецидивированием процесса.
Цель исследования: определить клиническую эффективность комбинированного препарата Метрогил® Плюс в форме вагинального геля у беременных с ВВК и подтвержденной НКИ COVID-19.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено в 2020 году на базе БУЗ ОО «Родильный дом № 4» (главный врач — Старостенко В.Н.), перепрофилированного с начала пандемии на прием беременных, рожениц, родильниц и гинекологических пациенток с подтвержденной и вероятной НКИ, и БУЗ ОО «Городской клинический перинатальный центр» г. Омска (главный врач — Николаев С.В.). В исследование включены 65 пациенток, которых разделили на две группы. Основную группу составили 32 женщины с ВВК, развившимся на фоне антибактериальной терапии, и подтвержденной НКИ COVID-19. Все женщины основной группы имели среднетяжелое течение заболевания (пневмонию без дыхательной недостаточности). В группу сравнения вошли 33 женщины с ВВК, но без НКИ, состоявшие на диспансерном учете по беременности в женской консультации перинатального центра.
Пациентки обеих групп были идентичны по возрасту, особенностям менструальной функции, наличию экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, паритету. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 40 лет, срок беременности — 14–28 недель, наличие ВВК. Критерии исключения: первый и третий триместр беременности, наличие ВИЧ, гепатита В и С, сифилиса, тяжелой экстрагенитальной патологии.
Для подтверждения НКИ CОVID-19 и выяснения клинической ситуации исследования проводились на этапе приемного отделения — экспресс-тест на COVID-19, иммунофлуоресцентный анализ (метод флуоресцирующих антител) на COVID-19 с выявлением иммуноглобулинов классов M и G к SARS-CoV-2 в сыворотке крови, ПЦР для определения РНК коронавируса COVID-19 (cоскобы из носа и ротоглотки).
Пациентки основной группы после получения отрицательных результатов ПЦР на COVID-19 и выписки из акушерского стационара наблюдались в отделе охраны репродуктивного здоровья перинатального центра как группа высокого риска по развитию осложнений беременности. У всех участниц исследования получено информированное добровольное согласие.
У всех женщин производили бактериоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала, санацию влагалища, пациентки вводили гель Метрогил® плюс (метронидазол/клотримазол) интравагинально. Рекомендуемая доза составляла 5 г (один полный аппликатор) 2 раза в сутки (утром и вечером). Курс лечения — 5 дней.
При проведении исследования во внимание были приняты особенности действия препарата, показания к его применению и преимущества. Преимущества геля Метрогил® Плюс обусловлены наличием в его составе комбинации двух компонентов: метронидазола и клотримазола. Метронидазол активен в отношении простейших (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis), а также грамотрицательных анаэробов (Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Prevotella spp. (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens), Gardnerella vaginalis) и некоторых грамположительных микроорганизмов: Clostridium perffringens, Clostridium difficile, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Клотримазол оказывает фунгицидное и бактерицидное действие, тормозит биосинтез эргостерола, регулирующего проницаемость клеточной стенки микроорганизмов. В малых концентрациях он действует фунгистатически, а в больших — фунгицидно. В фунгицидных концентрациях взаимодействует с пероксидазами и митохондриальными ферментами, в результате чего концентрация перекиси водорода увеличивается до токсического уровня, что также ведет к гибели грибов.
Клотримазол обладает высокой активностью в отношении грибов Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, дерматофитов (Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton foccosum), Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii; простейших (Trichomonas vaginalis); грамположительных бактерий (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis). Кроме того, при применении клотримазола интравагинально абсорбируется не более 3–10%, причем высокие концентрации в вагинальном секрете и низкие концентрации в крови сохраняются в течение 48–72 часов (пролонгированное действия препарата). Поэтому при возникновении побочных эффектов в виде жжения (индивидуальная реакция на клотримазол) можно закончить терапию уже на третьи сутки, что не скажется на эффективности лечения.
В инструкции к препарату зафиксировано показание «кандидозные вульвиты и вульвовагиниты». Интравагинальное введение геля с помощью одноразового аппликатора способствует равномерному распределению лекарственного средства по вагине.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием лицензионного пакета программ Statistica 6.1 методами описательной статистики с вычислением средней арифметической, медианы, стандартного отклонения, непараметрического критерия χ2 Пирсона, точного критерия Фишера. Различия между показателями считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст беременных составил 28,4 ± 3,2 года в основной группе и 27,3 ± 5,1 года в группе сравнения. Анализ жалоб до проведения терапии показал, что 15 (46,9%) женщин основной группы и 16 (48,5%; χ2 = 0,897, р > 0,05) группы сравнения отмечали обильные выделения из половых путей. Зуд, жжение в области наружных гениталий имели место у 19 (59,4%) беременных основной группы и у 18 (54,5%; χ2 = 0,695, р > 0,05) группы сравнения. При гинекологическом осмотре определялась гиперемия в области половых губ у 22 (68,7%) обследованных основной группы и у 20 (60,6%; χ2 = 0,493, р > 0,05) группы сравнения. Гиперемию, отек стенок влагалища, творожистые выделения выявили в 28 (87,5%) и 27 (81,8%; χ2 = 0,526, р > 0,05) наблюдениях соответственно.
При изучении акушерского и гинекологического анамнеза (самопроизвольные выкидыши, неразвивающаяся беременность, медицинские аборты в анамнезе) статистически значимые различия между беременными исследуемых групп не обнаружены (табл. 1).
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика беременных с вульвовагинальным кандидозом
У всех пациенток заболевание было обусловлено не просто наличием грибов рода Candida в 30 (93,8%) наблюдениях в основной группе и в 31 (93,9%) наблюдении в группе сравнения, а их размножением в большом количестве (104 и более) или наличием более патогенных штаммов гриба (Candida tropicalis) у 2 женщин в каждой группе.
Чаще всего кандидоз возникает при ослаблении общего и местного иммунитета. Фактором, приведшим к ВВК, мы считали снижение иммунитета за счет физиологического состояния беременности, а в основной группе дополнительными факторами были наличие НКИ COVID-19 и применение антибактериальных средств.
Эффективность лечения ВВК в нашем исследовании составила 96,9% (n = 31) в основной группе; в группе сравнения клиническая эффективность была 97% (n = 32), а микробиологическая — 93,9% (n = 31). В дальнейшем, при обследовании женщин в динамике в 37–39 недель гестации (перед родами) рецидивы выявлены у 3 (9,4%) пациенток основной группы и у 3 (9,1%) группы сравнения (табл. 2).
Таблица 2
Сравнение количества возбудителей вульвовагинального кандидоза у беременных до и после лечения в динамике в третьем триместре (перед родами), n (%)
* Отличия от показателей до лечения статистически значимы (χ2 < 0,001, р < 0,05).
Исследования профессора А.М. Савичевой и соавт.[10] показали высокую in vitro активность интравагинального антимикробного препарата Метрогил® Плюс в отношении ключевых микроорганизмов, вызывающих бактериальный вагиноз (БВ) (G. vaginalis и Atopobium vaginae) и кандидозный вульвовагинит (КВВ) (C. albicans и C. glabrata), и отсутствие влияния на основные виды лактобацилл — Lactobacillus iners и Lactobacillus crispatus. В совокупности с хорошими фармакокинетическими свойствами, такими как высокая биодоступность и низкая системная абсорбция, это позволяет рассматривать препарат как предпочтительное средство для лечения двух самых распространенных инфекционных заболеваний влагалища — БВ и КВВ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Комбинированный препарат Метрогил® Плюс в форме вагинального геля показал свою клиническую и лабораторную эффективность у беременных с вульвовагинальным кандидозом, даже несмотря на наличие дополнительных факторов риска развития данной вагинальной инфекции (COVID-19 и применение антибактериальной терапии). Эффективность препарата обусловлена наличием в его составе двух компонентов: метронидазола и клотримазола, обладающего высокой активностью в отношении грибов.
Поступила: 25.12.2020
Принята к публикации: 18.02.2021
