Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Возможности терапии и профилактики тромбозов на фоне гормональной терапии в гинекологии

Библиографическая ссылка: Сотникова Л. С., Голубятникова Е. В. Возможности терапии и профилактики тромбозов на фоне гормональной терапии в гинекологии // Доктор.Ру. 2017. № 9 (138). С. 27–32.
Возможности терапии и профилактики тромбозов на фоне гормональной терапии в гинекологии
16 Октября 15:25

Цель исследования: определить клиническую эффективность и безопасность лекарственного препарата Венофлебин у женщин с хронической венозной недостаточностью (ХВН), возникшей на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или менопаузальной гормональной терапии (МГТ).

Дизайн: проспективное несравнительное исследование.

Материалы и методы. Для анализа клинической эффективности и безопасности Венофлебина была сформирована основная группа из 60 женщин, более 12 месяцев принимавших эстроген­содержащие лекарственные препараты (КОК или средства МГТ), с комплексом симптомов ХВН. Участницы основной группы были стратифицированы на две подгруппы: 1­я — с ХВН, возникшей на фоне приема КОК (n = 30; возраст — 25–49 лет, в среднем — 34,2 года); 2­я — с ХВН, развившейся на фоне МГТ (n = 30; возраст — 45–55 лет, в среднем — 51,4 года). Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, не принимавших КОК, и 20 практически здоровых женщин менопаузального возраста, не получавших МГТ.

Венофлебин назначали строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Препарат принимали внутрь в дозе 8 гранул 3 раза в день. Курс лечения составил 8 недель.

Лабораторные исследования включали определение в сыворотке крови тромбинового (ТВ), протромбинового (ПТВ), активированного частичного тромбопластинового (АЧТВ) времени, международного нормализованного отношения, уровней антитромбина (АТ) III, D­димера, гомоци­стеина, общего фибриногена, С­реактивного белка (СРБ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Морфофункциональное состояние сосудов органов малого таза и нижних конечностей определяли с помощью УЗИ с применением цветового и энергетического доплеровского картирования. Тяжесть ХВН до и после проведенного лечения оценивали по шкале Venous Clinical Severity Score, эффективность терапии — по шкале качества жизни у больных с заболеваниями вен Chronic Venous Insufficiency Questionnaire.

Результаты. Оценка показателей свертывающей системы крови у пациенток с ХВН показала, что ТВ и ПТВ, содержание общего фибриногена существенно не отличались от показателей контрольной группы соответствующего возраста на всех этапах исследования (p > 0,05). АЧТВ и уровень АТ III до лечения были значимо ниже (p < 0,05), а после него возросли и достигли показателей контрольной группы. Концентрация ГСПГ до и после лечения в обеих подгруппах достоверно превышала (p < 0,05) таковую у здоровых женщин. После лечения содержание ГСПГ значимо снизилось лишь относительно исходных значений, но не показателей контрольной группы.

Оценка уровня гомоцистеина не выявила различия между участницами основной группы до и после лечения, а также с контрольной группой. Значимым было лишь повышение по сравнению со здоровыми женщинами концентрации гомоцистеина (p < 0,05) у пациенток с ХВН на фоне МГТ до лечения Венофлебином. Уровни D­димера при ХВН на фоне КОК и МГТ входили в интервал нормативных значений, но были существенно выше показателей контрольной группы (p < 0,05), однако после лечения соответствовали им (отличия от исходных значений достоверны, p < 0,05). Содержание СРБ у пациенток с ХВН до лечения достоверно (p < 0,05) превышало таковое у здоровых женщин. После проведенного лечения наблюдали снижение концентрации СРБ до значений, соответствующих показателю контрольной группы (p < 0,05).

У пациенток с ХВН индекс резистентности до и после лечения не различался и составил 0,74 ± 0,08 и 0,73 ± 0,10 соответственно. Данный показатель в обеих подгруппах пациенток были значимо выше (p < 0,05), чем в контрольной группе (0,56 ± 0,08). Сравнение систолодиастолического отношения в подгруппах женщин с ХВН не выявило различий: в 1­й подгруппе оно было равно 3,56 ± 0,20, во 2­й — 3,48 ± 0,16. Однако оба эти значения достоверно превышали таковое у женщин контрольной группы — 3,2 ± 0,20.

Заключение. Венофлебин значимо улучшает клиническое течение заболевания и является комплаентным и безопасным средством лечения у женщин с эстроген­индуцированной ХВН. Препарат позволяет улучшить регионарное кровообращение, снизить частоту жалоб, клинических проявлений, обеспечить более высокую эффективность лечения ХВН, возникшей на фоне приема КОК и средств МГТ, не только за счет флеботонического эффекта, но и за счет противовоспалительного и тромболитического действия входящих в его состав компонентов.

Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность, тромбоз, комбинированная оральная контрацепция, менопаузальная гормональная терапия, Венофлебин.

Голубятникова Екатерина Владимировна — врач акушер­гинеколог НКЦ гормонального здоровья «Возрождение» ООО «ПрофМед». 634049, г. Томск, ул. 1­я Рабочая, д. 6. E­mail: ketrintomsk@mail.ru

Сотникова Лариса Степановна — д. м. н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; руководитель МНПП «Здоровье женщины». 634063, г. Томск, ул. Сергея Лазо, д. 27, кор. 1. E­mail: sotnikova­larisa@mail.ru

Эстроген­содержащие лекарственные препараты широко применяются с лечебной и профилактической целями в области контрацепции и в менопаузальной гормональной терапии (МГТ). При этом всегда остается потребность в тщательном сопоставлении необходимости их применения с риском возникновения осложнений, среди которых наиболее частое — хроническая венозная недостаточность (ХВН), или эстроген­индуцированная флебопатия. Последняя имеет существенные этиопатогенетические отличия от диабетической или анатомической флебопатии.

Приемлемость гормональной терапии на современном этапе развития фармакологии обусловлена не только эффективностью, но и безопасностью. Прежде всего следует обращать внимание на возможность нарушений функционирования системы гемостаза и связанных с ними опасных тромбоэмболических осложнений. Наиболее хорошо изучено влияние на систему гемостаза синтетических эстрогенов, которые после первичного прохождения через печень стимулируют синтез большинства прокоагулянтных факторов. При этом повышаются агрегация тромбоцитов и уровень гомоцистеина, снижается активность антитромбина (АТ) III — все это в совокупности способствует тромбообразованию [1].

Если у женщины, получающей КОК или МГТ, имеет место генетически детерминированная тромбофилия, то весьма высок риск развития у нее тромботического заболевания и тромбоэмболических осложнений.

Интерес представляет анализ N. K. Tepper и соавт. (2015)  базы данных статей PubMed с результатами первичных исследований [2], которые показали, что среди женщин с варикозным расширением вен, принимающих КОК, частота венозных тромбозов повышена (10,63 за 1000 женщин­лет), по сравнению с теми, кто не принимал КОК и имел варикозное расширение вен (7,59 за 1000 женщин­лет) [3].

Принимая во внимание приверженность гинекологов к назначению КОК и МГТ, было бы совершенно уместно ожидать появления различных вариантов лечения и профилактики эстроген­индуцированных тромботических заболеваний и ХВН. Однако в настоящее время комплаентной фармакологической технологии в арсенале гинекологов нет. Надо отдать должное предложенному сосудистыми хирургами применению венотонических препаратов (флеботоников) и компрессионного трикотажа у женщин с осложнениями приема КОК [4]. Все флеботоники обладают очень схожими фармакологическими эффектами, поскольку представляют собой биофлавоноидные фракции с венотонизирующей и антиоксидантной активностью. Флеботоники хорошо переносятся больными, удобны в использовании, но у них нет значимого противовоспалительного эффекта, они не влияют на реологические свойства крови, не обладают антикоагулянтным и тромболитическим действием. Они не оказывают влияние на все патогенетические звенья развития ХВН и тромботических осложнений. Таким образом, сложившаяся практика лечения эстроген­индуцированной ХВН и тромботических осложнений далека от совершенства, обходится дорого в прямом и переносном смысле, что существенно уменьшает приверженность к приему КОК и средств МГТ.

На фармацевтическом рынке представлен оригинальный отечественный лекарственный препарат Венофлебин®, который по своим фармакологическим свойствам практически идеально подходит для лечения эстроген­индуцированных ХВН и тромботических осложнений. Венофлебин представляет собой многокомпонентный гомеопатический препарат с венотонизирующим, противовоспалительным и фибринолитическим эффектами. Его преимуществами, в отличие от известных флеботоников и фибринолитиков, являются возможность перорального применения, комплексное действие, высокий профиль безопасности, доступная рыночная стоимость. Показания к применению Венофлебина — варикозная болезнь вен нижних конечностей, ХВН 1–2­й степени, также его используют в комплексном лечении геморроя и его осложнений.

Таким образом, Венофлебин влияет на все патогенетические звенья развития ХВН и становится практически идеальным средством для профилактики и лечения этого заболевания на фоне приема эстроген­содержащих гормональных препаратов.

Цель исследования: определить клиническую эффективность и безопасность лекарственного препарата Венофлебин у женщин с ХВН, возникшей на фоне получения КОК или МГТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для анализа клинической эффективности и безопасности Венофлебина была сформирована основная группа из 60 женщин, длительно (более 12 месяцев) принимавших эстроген­содержащие лекарственные препараты (КОК или средства МГТ), с комплексом симптомов ХВН. Участницы основной группы были разделены на две подгруппы: 1­я — с ХВН, возникшей на фоне приема КОК (n = 30; возраст — 25–49 лет, в среднем — 34,2 года); 2­я — с ХВН, развившейся на фоне МГТ (n = 30; возраст — 45–55 лет, в среднем — 51,4 года).

Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, не принимавших КОК, и 20 практически здоровых женщин менопаузального возраста, не получавших МГТ (средний возраст в целом — 36,5 года). При этом возрастные различия в их клинических и лабораторных показателях системы гемостаза не выявлены.

Венофлебин назначали строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Препарат принимали внутрь в дозе 8 гранул 3 раза в день. Курс лечения составил 8 недель.

В настоящий момент в клинической практике нет общепринятой шкалы или тест­системы для определения достоверных критериев связи ХВН и приема гормонального препарата. Между тем известно, что манифестная картина ХВН, возникшая в первые 4–6 месяцев приема КОК или препаратов МГТ, с высокой степенью вероятности считается эстроген­гестаген­индуцированной [5]. Из дальнейшего исследования были исключены женщины с подтвержденными генетическими маркерами риска развития нарушений в регуляции активности свертывающей системы крови и риска нарушений в работе фолатного цикла.
Дизайн: проспективное несравнительное исследование.

Работа выполнена с соблюдением требований Хельсинской декларации по обследованию и лечению людей и одобрена комитетом по этике ФГБОУ ВО СибГМУ МЗ РФ.

Оценка клинической эффективности проведена в соответствии с общепринятыми методами диагностики ХВН. Параметры безопасности установлены согласно общепринятой классификации нежелательных лекарственных явлений.

Лабораторные исследования выполнены по сертифицированным технологиям лаборатории «Инвитро» (ООО «Инвитро­Сибирь), они включали определение в сыворотке крови тромбинового (ТВ) и протромбинового (ПТВ) времени, АЧТВ, МНО, уровней АТ III, D­димера, гомоцистеина, общего фибриногена, СРБ, ГСПГ.
Морфофункциональное состояние сосудов органов малого таза и нижних конечностей оценивали с помощью УЗИ с использованием линейного датчика 14 МГц с применением цветового и энергетического доплеровского картирования на аппарате SONIX (США).

Тяжесть ХВН до и после проведенного лечения оценивали по шкале Venous Clinical Severity Score (VCSS). Данная шкала использует ряд клинических признаков, которым присваивают балльный эквивалент в зависимости от их выраженности. Сумма баллов отражает тяжесть патологии: чем больше баллов, тем тяжелее течение ХВН. Изменение суммы баллов в динамике позволяет оценивать степень прогрессирования заболевания или эффективность лечебных мероприятий. Шкала VCSS является наиболее удобной и позволяет детализировать симптоматику.

Для оценки эффективности терапии мы также использовали шкалу качества жизни у больных с заболеваниями вен Chronic Venous Insufficiency Questionnaire (CIVIQ). Совместное применение шкал CIVIQ и VCSS, по общепринятому мнению, позволяет существенно объективизировать полученные данные [6].
На первом этапе анализировали анамнестические, клинические, клинико­лабораторные, биохимические и ультразвуковые показатели у женщин с ХВН. На втором этапе оценивали эффективность и переносимость препарата Венофлебин.

Экстрагенитальные заболевания имели место у 20% пациенток основной группы. Отсутствие значимых сердечно­сосудистых заболеваний, в том числе заболеваний вен, в анамнезе позволило нам трактовать ХВН в основной группе как эстроген­индуцированную.

Венозные тромбозы и тромбоэмболии считаются спровоцированными при наличии временного или обратимого фактора риска за 6 недель — 3 месяца до установления диагноза и неспровоцированными при его отсутствии. В соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы легочной артерии (2016), к значимым факторам риска в настоящее время относят прием КОК или средств МГТ.
Нами ранее разработаны способы прогнозирования, которые позволяют повысить точность и информативность выявления рисков в отношении развития немассивной тромбоэмболии у женщин, получающих КОК или МГТ. Согласно «Способу клинического определения вероятности немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациенток, принимающих комбинированные оральные контрацептивы» (Патент РФ № 2601661 от 13.10.2016) и «Способу клинического определения вероятности немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациенток, принимающих менопаузальную гормональную терапию» (Патент РФ № 2596056 от 08.08.2016), было предложено проводить подсчет суммы баллов: при сумме > 19 определяют высокую, от 13 до 18 — умеренную, ≤ 12 — низкую клиническую вероятность ТЭЛА.

На основании многолетнего клинического опыта были запатентованы критерии расчета риска:
  • прием КОК или средств МГТ — 3 балла;
  • наличие двух и более типичных для ТЭЛА респираторных и/или кардиальных и/или неврологических симптомов (в настоящем исследовании — одышка при обычной ходьбе, постоянная неудовлетворенность вдохом, кардиалгия, пресинкопальное состояние) — 4 балла;
  • появление на рентгенограмме органов грудной клетки признаков возможной немассивной ТЭЛА — 4 балла;
  • появление на ЭКГ признаков легочного сердца — 3 балла;
  • ЭхоКГ­признаки легочного сердца — 3 балла;
  • отклонения от нормы любых двух и более из лабораторных показателей — 3 балла;
  • наличие двух и более факторов риска — 2 балла;
  • признаки ХВН, возникшие и/или усугубившиеся за период применения КОК или МГТ, — 3 балла;
  • метаболический синдром — 1 балл [7, 8].
Статистическую обработку данных настоящего исследования осуществляли с помощью пакета прикладных программ Office Excel 2010 (Microsoft, США), Statistica 10 для Windows (Stat Soft, США). Различия между группами считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ
В данном исследовании согласно разработанной нами методике [7, 8] сумма баллов у пациенток с ХВН, получавших КОК, составила 14, а МГТ — 16, то есть пациентки имели среднюю клиническую вероятность ТЭЛА. После курса терапии Венофлебином суммы баллов в обеих подгруппах уменьшились до 8 и 10 соответственно, что указывает на снижение риска ТЭЛА.

Оценка показателей свертывающей системы крови у пациенток с ХВН показала, что ПТВ, ТВ, содержание общего фибриногена существенно не отличались от показателей контрольной группы соответствующего возраста на всех этапах исследования (p > 0,05). АЧТВ и уровень АТ III до лечения были значимо ниже (p < 0,05), а после него возросли и достигли показателей контрольной группы.

Концентрация ГСПГ до и после лечения в обеих подгруппах достоверно превышала (p < 0,05) таковую у здоровых женщин. После лечения содержание ГСПГ значимо снизилось лишь относительно исходных значений, но не показателей контрольной группы.

Оценка уровня гомоцистеина не выявила различий между участницами основной группы до и после лечения, а также с контрольной группой. Значимым было лишь повышение по сравнению со здоровыми женщинами концентрации гомоцистеина (p < 0,05) у пациенток с ХВН на фоне МГТ до лечения Венофлебином.
Уровни D­димера при ХВН на фоне КОК и МГТ входили в интервал нормативных значений, но были существенно выше показателей контрольной группы (p < 0,05), однако после лечения соответствовали им (отличия от исходных значений достоверны, p < 0,05).

Уровень СРБ у пациенток с ХВН до лечения достоверно (p < 0,05) превышал таковой у здоровых женщин. После проведенного лечения наблюдалось снижение содержания СРБ до значений, соответствующих показателю контрольной группы (p < 0,05) (табл.).

Таблица
Лабораторные показатели участниц исследования, М ± m
4_1.jpg 
* Отличия от контрольной группы достоверны по критерию Манна — Уитни (p < 0,05).
** Отличия от исходных значений достоверны (p < 0,05).


Изучение характеристик кровотока в маточной артерии у обследуемых женщин показало, что у пациенток с ХВН индекс резистентности (ИР) до и после лечения не различался и составил 0,74 ± 0,08 и 0,73 ± 0,10 соответственно. Данный показатель в обеих подгруппах пациенток был значимо выше (p < 0,05), чем в контрольной группе (0,56 ± 0,08).

Сравнение систоло­диастолического отношения (СДО) в подгруппах женщин с ХВН не выявило различий: в 1­й подгруппе оно было равно 3,56 ± 0,20, во 2­й — 3,48 ± 0,16. Однако оба эти значения достоверно превышали таковое у женщин контрольной группы — 3,2 ± 0,20.

После курсового лечения препаратом Венофлебин снизился по сравнению с исходным индекс кривых скоростей кровотока в венах нижних конечностей, что говорит об улучшении в них кровотока. В то же время у пациенток с ХВН СДО после терапии значимо снизилось по сравнению с исходным.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что при применении Венофлебина у большинства женщин улучшаются показатели кровотока в венах органов малого таза и в венах нижних конечностей со стабилизацией состояния сосудистого русла.

После курса терапии с применением Венофлебина у всех пациенток также отмечены положительная динамика по модифицированной шкале СЕАР и повышение толерантности к физическим нагрузкам.

ОБСУЖДЕНИЕ
КОК и препараты МГТ с высокой степенью обоснованности можно считать массовой фармакологической технологией в гинекологической практике. Однако использование эстроген­содержащих гормональных препаратов остается достаточно небезопасным, поскольку существуют класс­специфические осложнения, обусловленные как воздействием на сосудистую стенку, так и нарушениями в системе гемостаза. Доказано, что синтетические эстрогены приводят к дегенеративным изменениям венозной стенки, стимулируя гипертрофию интимы и медии, вызывают десквамацию эндотелия.

Ряд авторов считают, что риск таких тромбофилических осложнений, как тромбоз глубоких вен и ТЭЛА, острый инфаркт миокарда и инсульт, повышается при приеме эстроген­содержащих препаратов, хотя существуют независимые факторы риска сердечно­сосудистых заболеваний у женщин, принимающих эстроген­содержащие гормональные препараты. К ним относятся гипертония, сахарный диабет, возраст старше 40 лет, курение, ожирение, дислипидемия и др. [9]. Потенциальная польза от применения гормональных препаратов в гинекологии превышает возможные риски у здоровых женщин. Необходимо отметить, что имеются данные о взаимосвязи между видами эстрогенного компонента и прогестагена, дозой, путем введения и наличия дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболий [10].

Патология свертывающей системы крови (антифосфолипидный синдром и мутация V фактора Лейдена в гене протромбина, дефицит протеинов С, S и АТ III) играет важную роль в развитии сосудистых венозных осложнений. Синтетические эстрогены свои метаболические эффекты реализуют через печень путем стимуляции синтеза белков, в результате чего увеличивается количество транспортных белков и ГСПГ, но одновременно повышается синтез белков свертывания крови, а следовательно, и риск формирования флебопатий и тромбоэмболических осложнений. Печеночный метаболизм эстрогенов стимулирует синтез фибриногена, протромбина, плазминогена, VII, IX, X и XII факторов свертывания крови, увеличивая их содержание на 10–20%. Тромботические осложнения возникают не только после приема эстроген-содержащих препаратов, но и гестагенов из­за их способности вызывать вазоспазм и повреждение эндотелия. При введении гестагенов в организм антикоагуляционный потенциал крови меняется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза [5].

Особенно тревожно выглядит факт приема эстрогенных препаратов женщинами с факторами риска тромботических осложнений. В современной гемостазиологии появился термин «состояние тромботической готовности», который детализует процесс патологического тромбообразования у женщин [11].
В современной гинекологии возникло понятие «менеджмент побочных эффектов гормональных препаратов» [12]. Нами представлен первый опыт применения отечественного многокомпонентного гомеопатического препарата Венофлебин у пациенток с ХВН, сформировавшейся на фоне применения эстроген­содержащих гормональных препаратов (КОК или МГТ). После курсовой терапии препаратом Венофлебин отмечена нормализация показателей свертывающей системы крови, статистически значимое уменьшение уровней маркеров тромбинемии. Венофлебин является эффективным и безопасным препаратом для лечения ХВН и дисгормональных тромбофилических состояний у женщин на фоне длительного приема средств МГТ и КОК.

В результате проведенного исследования нами установлено, что применение Венофлебина у женщин с эстроген­индуцированной ХВН значимо улучшает клиническое течение заболевания и является комплаентным и безопасным методом лечения. Это согласуется с ранее установленными эффектами лекарственного препарата Венофлебин при применении его в проктологии и флебологии. Принципиально важна возможность позиционирования Венофлебина как новой медицинской технологии лечения эстроген­индуцированных венозных заболеваний и профилактики тромботических осложнений при длительном приеме КОК и препаратов МГТ.

Однако реальная гинекологическая практика не предусматривает тщательный и многосторонний мониторинг параметров гомеостаза и гемостаза у женщин, получающих КОК и МГТ. Поэтому для профилактики и терапии ХВН на фоне приема эстроген­содержащих препаратов нужны рутинные методы контроля, прежде всего безопасный лекарственный препарат. Профиль безопасности Венофлебина подтвержден в нашем исследовании, что полностью согласуется с ранее проведенными клиническими исследованиями.

Представляется важным тот факт, что Венофлебин при приеме в терапевтической дозе не обладает репродуктивной токсичностью, что позволяет рекомендовать его практически всем женщинам репродуктивного возраста для профилактики и лечения эстроген­индуцированных заболеваний вен. Для пациенток, которые вынуждены длительно, иногда пожизненно, получать МГТ, Венофлебин может рассматриваться как «золотой стандарт» лечения сосудистых осложнений МГТ, поскольку его фармакодинамика реализуется по механизмам гомеопатического препарата и не проявляет нежелательных лекарственных взаимодействий ни с какими другими лекарственными средствами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Терапевтический ресурс флеботоников ограничен тонизирующим влиянием на венозную мускулатуру без существенной противовоспалительной активности и без коррекции патологического тромбообразования. Анализ клинического применения лекарственного препарата Венофлебин дает основания для разработки новой фармакологической технологии лечения эстроген­индуцированной хронической венозной недостаточности (ХВН) у женщин различного возраста. Венофлебин позволяет улучшить регионарное кровообращение, снизить частоту жалоб, клинических проявлений, обеспечить более высокую эффективность лечения ХВН, возникшей на фоне приема КОК и средств менопаузальной гормональной терапии, не только за счет флеботонического эффекта, но и за счет противовоспалительного и тромболитического действия входящих в его состав компонентов. Поэтому пациенткам с ХВН, возникшей на фоне приема эстроген­содержащих препаратов, или с риском вероятности развития немассивной тромбоэмболии с лечебной или профилактической целью может быть рекомендован курс лечения Венофлебином.

Возможности терапии и профилактики тромбозов на фоне гормональной терапии в гинекологии
16 Октября 15:25
ЛИТЕРАТУРА
  1. Межевитинова Е. А., Хамошина М. Б., Руднева О. Д., Иванова Е. В., Зорина Е. А. Гормональная контрацепция у женщин с высоким риском развития осложнений: грани проблемы, пути решения. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11(3): 41–7. [Mezhevitinova E. A., Khamoshina M. B., Rudneva O. D., Ivanova E. V., Zorina E. A. Gormonal'naya kontratseptsiya u zhenshchin s vysokim riskom razvitiya oslozhnenii: grani problemy, puti resheniya. Vopr. ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2012; 11(3): 41–7. (in Russian)]
  2. Tepper N. K., Curtis K. M., Steenland M. W., Marchbanks P. A. Blood pressure measurement prior to initiating hormonal contraception: a systematic review. Contraception. 2013; 87(5): 631–8.
  3. Manzoli L., De Vito C., Marzuillo C., Boccia A., Villari P. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a systematic review and meta­analysis. Drug Saf. 2012; 35(3): 191–205.
  4. Цуканов Ю. Т., Цуканов А. Ю. Опыт шестимесячного применения экстракта красных листьев винограда при гормон­индуцированной флебопатии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2014; 20(3): 102–7. [Tsukanov Yu. T., Tsukanov A. Yu. Opyt shestimesyachnogo primeneniya ekstrakta krasnykh list'ev vinograda pri gormonindutsirovannoi flebopatii. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2014; 20(3): 102–7. (in Russian)]
  5. Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А., Иванова Е. В. Контрацепция и возможности персонифицированного подхода к ее назначению в различные возрастные периоды женщины. Фарматека. 2014; 4: 6–10. [Prilepskaya V. N., Mezhevitinova E. A., Ivanova E. V. Kontratseptsiya i vozmozhnosti personifitsirovannogo podkhoda k ee naznacheniyu v razlichnye vozrastnye periody zhenshchiny. Farmateka. 2014; 4: 6–10. (in Russian)]
  6. Кириенко А. И., ред. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология. 2013; 7(2). 49 с. [Kirienko A. I., red. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu khronicheskikh zabolevanii ven. Flebologiya. 2013; 7(2). 49 s. (in Russian)]
  7. Тюкалова Л. И., Сотникова Л. С., Павлова И. Б., Коремина Е. В., Кривоногов Н Г., Лаптева Е. В. Патент № 2601661 РФ. Способ клинического определения вероятности немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациенток, принимающих комбинированные оральные контрацептивы. http://www.findpatent.ru/patent/260/2601661.html (дата обращения — 01.10.2017). [Tyukalova L. I., Sotnikova L. S., Pavlova I. B., Koremina E. V., Krivonogov N G., Lapteva E. V. Patent № 2601661 RF. Sposob klinicheskogo opredeleniya veroyatnosti nemassivnoi tromboembolii legochnoi arterii u patsientok, prinimayushchikh kombinirovannye oral'nye kontratseptivy. http://www.findpatent.ru/patent/260/2601661.html (data obrashcheniya — 01.10.2017). (in Russian)]
  8. Гарганеева А. А., Тюкалова Л. И., Павлова И. Б., Кривоногов Н. Г., Сотникова Л. С., Пермякова О. В. и др. Патент № 2596056 РФ. Способ клинического определения вероятности немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациенток, принимающих менопаузальную гормональную терапию. http://www.findpatent.ru/patent/259/2596056.html (дата обращения — 01.10.2017). [Garganeeva A. A., Tyukalova L. I., Pavlova I. B., Krivonogov N. G., Sotnikova L. S., Permyakova O. V. i dr. Patent № 2596056 RF. Sposob klinicheskogo opredeleniya veroyatnosti nemassivnoi tromboembolii legochnoi arterii u patsientok, prinimayushchikh menopauzal'nuyu gormonal'nuyu terapiyu. http://www.findpatent.ru/patent/259/2596056.html (data obrashcheniya — 01.10.2017). (in Russian)]
  9. Бышевский А. Ш., Полякова В. А., Карпова И. А., Винокурова Е. А., Хвощина Т. Н., Арабаджи О. А. и др. Гемокоагуляция и липидпероксидация у женщин, принимавших половые стероиды с этинилэстрадиолом и прогестагенами. Человек. Спорт. Медицина. 2012; 28: 58–62. [Byshevskii A. Sh., Polyakova V. A., Karpova I. A., Vinokurova E. A., Khvoshchina T. N., Arabadzhi O. A. i dr. Gemokoagulyatsiya i lipidperoksidatsiya u zhenshchin, prinimavshikh polovye steroidy s etinilestradiolom i progestagenami. Chelovek. Sport. Meditsina. 2012; 28: 58–62. (in Russian)]
  10. Кирющенков П. А., Тамбовцева М. А. Рациональная контрацепция: как свести риск к минимуму? Гинекология. 2015; 17(2): 41–4. [Kiryushchenkov P. A., Tambovtseva M. A. Ratsional'naya kontratseptsiya: kak svesti risk k minimumu? Ginekologiya. 2015; 17(2): 41–4. (in Russian)]
  11. Прилепская В. Н., ред. Гормональная контрацепция. М.: ГЭОТАР­Медиа; 2011: 86–92. [Prilepskaya V. N., red. Gormonal'naya kontratseptsiya. M.: GEOTAR­Media; 2011: 86–92. (in Russian)]
  12. Гребенникова Г. А. Менеджмент побочных эффектов комбинированной гормональной контрацепции (обзор международных рекомендаций). Репрод. медицина. 2014; 3–4(20): 107–9. [Grebennikova G. A. Menedzhment pobochnykh effektov kombinirovannoi gormonal'noi kontratseptsii (obzor mezhdunarodnykh rekomendatsii). Reprod. meditsina. 2014; 3–4(20): 107–9. (in Russian)]

Партнеры