В настоящее время нет сомнений в необходимости долговременного использования непрямых антикоагулянтов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). Такая терапия применяется для профилактики тромбоишемических осложнений после индивидуальной оценки риска их развития с помощью шкалы CHA2DS2VASc [19]. Назначение с этой целью новых оральных антикоагулянтов (НОАК) имеет ряд несомненных преимуществ по таким параметрам, как эффективность, безопасность, удобство применения, по сравнению с антагонистами витамина К (варфарином).
В клинической практике применяются две группы препаратов, относящихся к НОАК, — прямые ингибиторы Xa-фактора (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан) и прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат). Следует отметить, однако, что и другие препараты из группы НОАК показали несомненные преимущества в использовании у пациентов с неклапанной ФП по сравнению с варфарином. Фактически у практикующего врача нет сомнений в том, что НОАК у больных с неклапанной ФП эффективнее, безопаснее и удобнее, чем уходящий в прошлое для таких больных варфарин. Речь идет, скорее, о выборе того или иного препарата внутри группы НОАК с учетом конкретной клинической ситуации.
Апиксабан — оральный прямой ингибитор Ха-фактора свертывания крови, характеризующийся быстрой абсорбцией из ЖКТ. Время его полувыведения — 12 часов, что требует приема фиксированной дозы (5 мг или 2,5 мг) дважды в день. Препарат на 25% элиминируется почками, поэтому необходима оценка почечной функции перед началом терапии. В отличие от варфарина при использовании препарата не нужен рутинный мониторинг параметров коагулограммы [25].
Основной доказательной базой применения апиксабана для долговременной профилактики эмболических событий у пациентов с неклапанной ФП являются результаты многоцентровых рандомизированных исследований Apixaban Versus Acetylsalicylic Acidto Prevent Strokein Atrial Fibrillation Patients who have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment trial (AVERROES) и Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), а также данные реальной клинической практики (регистры больных с ФП). В исследовании AVERROES применение апиксабана ассоциировалось со снижением риска инсульта и системных эмболий при ФП на 55% по сравнению с таковым при применении ацетилсалициловой кислоты (АСК) без увеличения риска кровотечений [4].
В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ARISTOTLE продемонстрированы бóльшие эффективность и безопасность апискабана по сравнению с варфарином у пациентов с ФП [13]. ARISTOTLE — двойное слепое исследование, в котором участвовал 18 201 больной с неклапанной ФП из 1034 клинических центров разных стран мира, участники были разделены на две равные группы: первая — с приемом варфарина и оценкой МНО, вторая — с приемом апиксабана в дозе 5 мг дважды в день. Средний возраст пациентов составил около 70 лет, период наблюдения — более 30 месяцев для каждого участника.
Результаты исследования ARISTOTLE в течение 1,8 года убедительно показали, что у больных с неклапанной ФП, принимавших апиксабан, ишемический инсульт и системные эмболии развивались значимо реже (на 21%), смертельные исходы также наблюдались реже (на 11%), вероятность возникновения больших кровотечений была на 31% ниже по сравнению с таковыми у пациентов из группы варфарина. Эти данные позволяют рекомендовать апиксабан широкому кругу лиц с неклапанной ФП с показаниями для долговременной антикоагулянтной терапии.
Ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований НОАК между собой большое значение придается субанализам уже проведенных РКИ, сопоставлявших препараты группы НОАК с варфарином. В связи с этим несомненный интерес представляет дополнительная оценка эффективности и безопасности апиксабана пациентов с неклапанной ФП и дополнительным коморбидным фоном. Сложность выбора оптимального антикоагулянтного препарата для каждого больного заключается в том, что факторы риска развития тромбоишемического события зачастую ассоциируются и с высоким риском геморрагических осложнений (пожилой возраст, почечная дисфункция, низкая масса тела, наличие в анамнезе ранее перенесенных ишемических инсультов). Поэтому для целого ряда клинических состояний важен подбор препарата, эффективного в профилактике ишемических событий без значимого повышения риска кровотечений.
Цель настоящей статьи — обзор данных некоторых субанализов РКИ ARISTOTLE в отношении апиксабана, знание которых может быть полезным для практикующего врача при назначении препаратов из группы НОАК с целью длительной профилактики ишемических событий у пациентов с ФП.
В нашей работе приведены данные нескольких субанализов РКИ ARISTOTLE. К концу 2016 г. таких субанализов с оценкой факторов влияния на эффективность апискабана насчитывается более 30 (табл.).
Таблица
Перечень субанализов рандомизированного клинического исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
Так, интересны результаты субанализа по сравнительной оценке эффективности и безопасности апиксабана и варфарина у пациентов с неклапанной ФП, у которых в анамнезе имелись ишемические инсульты/транзиторные ишемические атаки (ТИА) — 3436 (18,9%) из всех участников исследования [6]. В этой группе достаточно тяжелых больных с высоким риском повторных ишемических событий выявлены преимущества апиксабана перед варфарином. В подгруппе пациентов с предшествующими ОНМК и ТИА частота повторных ОНМК и системных эмболий — 2,46 на 100 пациенто-лет последующего наблюдения у больных, принимавших апиксабан, и 3,24 на фоне приема варфарина (ОР = 0,76; 95%-ный ДИ: 0,56–1,03). В подгруппе пациентов с ФП без предшествующих ОНМК и ТИА частота инсультов и системных эмболий составила 1,01 на 100 пациенто-лет последующего наблюдения на фоне приема апиксабана и 1,23 на фоне приема варфарина (ОР = 0,82, 95%-ный ДИ: 0,65–1,03; р = 0,71). Абсолютное снижение риска инсульта и системных эмболий при приеме апиксабана по сравнению с варфарином — 0,77 на 100 пациенто-лет при последующем наблюдении (95%-ный ДИ: 0,08–1,63) у больных с ФП и предшествующими церебральными событиями и 0,22 (95%-ный ДИ: 0,03–0,47) у пациентов с ФП без церебральных событий в анамнезе.
Таким образом, у лиц с ФП и ранее перенесенными тромбоишемическими инсультами/ТИА преимущества апиксабана перед варфарином в профилактике ишемических событий были даже более выражены, чем во всей популяции. Результаты приведенного субанализа примечательны еще тем, что по данным регистровых исследований пациенты с ранее перенесенными ОНМК/ТИА встречаются достаточно часто (15–25%) [22]. Это требует от практикующего врача продуманного подхода к их ведению, поскольку у них высок риск развития кровотечений [11].
Еще один из субанализов исследования ARISTOTLE имел своей целью сравнение эффективности и безопасности использования апиксабана у пациентов с неклапанной ФП и установленным диагнозом ИБС (n = 6639; 36,5%) [3]. Большинство этих больных — мужчины, у них в анамнезе чаще встречались АГ, ишемический инсульт, СД, они чаще принимали АСК до рандомизации в исследование. Тем не менее в данной тяжелой группе с высоким риском развития ишемических событий преимущества апиксабана над варфарином в отношении снижения риска инсульта/системной эмболии/смерти от всех причин были столь же убедительными, как и в исследовании в целом. Так, в подгруппе больных с ФП и ИБС ОР инсульта/системной эмболии/смерти от всех причин составил 0,95 (95%-ный ДИ: 0,7–1,27), а у пациентов с ФП без ИБС — 0,96 (95%-ный ДИ 0,81–1,13; р = 0,28). Частота инфаркта миокарда у принимавших апиксабан была ниже, чем у больных на терапии варфарином, вне зависимости от наличия ИБС в анамнезе: у пациентов без ИБС ОР составил 0,76 (95%-ный ДИ: 0,47–1,2), при ИБС ОР был равен 0,95 (95%-ный ДИ: 0,66–1,35), р = 0,45. Эффективность апиксабана при ФП в уменьшении риска внутричерепных кровоизлияний была выше, чем таковая варфарина, независимо от наличия или отсутствия ИБС в анамнезе. Все вышеперечисленное может определить НОАК (апиксабан, в частности) как препараты выбора у пациентов с неклапанной ФП и ИБС.
Значимыми факторами, влияющими на риск развития ишемических событий и кровотечений у пациентов с ФП, являются сопутствующая терапия и возможный риск лекарственных взаимодействий. В субанализе РКИ ARISTOTLE J. H. Alexander и соавт. [2] сравнили эффективность и безопасность апиксабана и варфарина у пациентов с ФП, продолжавших принимать АСК в дозе менее 165 мг на первый визит (визит включения). По протоколу ARISTOTLE таких больных было 4434 (24,4%). Основными причинами назначения АСК стали сосудистые заболевания и перенесенные ранее острые коронарные катастрофы. Выявлено, что, независимо от приема АСК, применение апиксабана у пациентов с ФП сопровождается значимым снижением частоты инсультов и системных эмболий по сравнению с варфарином: при приеме АСК и апиксабана — 1,12%, при приеме АСК и варфарина — 1,91% (ОР = 0,58; 95%-ный ДИ: 0,39–0,85); на фоне апиксабана без АСК — 1,11%, на фоне варфарина без АСК — 1,32% (ОР = 0,84; 95%-ный ДИ: 0,66–1,07); для обоих показателей р = 0,1. Уменьшение частоты больших кровотечений при использовании апиксабана также было более выраженным вне зависимости от приема АСК: на фоне апиксабана и АСК — 3,10%, варфарина и АСК — 3,92% (ОР = 0,77; 95%-ный ДИ: 0,6–0,99), при приеме апиксабана без АСК — 1,82%, варфарина без АСК — 2,78% (ОР = 0,65; 95%-ный ДИ: 0,55–0,78); для обоих показателей р = 0,29.
Таким образом, апиксабан характеризуется лучшими по сравнению с варфарином эффектами при профилактике тромбоишемических осложнений и больших кровотечений у пациентов с неклапанной ФП, независимо от сопутствующего приема АСК, что может быть особенно актуально для больных, перенесших ОКС или эндоваскулярные вмешательства.
В субанализе исследования ARISTOTLE, выполненном D. A. Garcia и соавт. [9], сравнивались эффективность и безопасность апиксабана и варфарина, а также частота отмены двух препаратов за все время терапии в группах пациентов, ранее принимавших (57,1%) и не принимавших (42,9%) антикоагулянты. По данным этого субанализа, преимущества апиксабана перед варфарином в профилактике тромбоишемического инсульта/системной эмболии были выявлены как в группе пациентов, не получавших ранее антикоагулянты (OP = 0,86; 95%-ный ДИ: 0,67–1,11), так и у больных, имевших в анамнезе прием антагонистов витамина К (ОР = 0,73; 95%-ный ДИ: 0,57–0,95).
Не зависел от приема антикоагулянтов в анамнезе и протективный эффект апиксабана в отношении снижения частоты больших кровотечений и уровня общей смертности. В группе принимавших апиксабан и антикоагулянты до рандомизации внутричерепные кровотечения встречались реже всего (ОР = 0,28; 95%-ный ДИ: 0,17–0,46). У пациентов с ФП, находившихся на терапии апиксабаном и ранее не получавших антикоагулянты, частота внутричерепных кровотечений оказалась выше (ОР = 0,60; 95%-ный ДИ: 0,38–0,93). Интересно, что в группе больных с антикоагулянтным лечением в анамнезе протективный эффект апиксабана был более выражен, что может говорить в пользу смены терапии варфарином на НОАК (в частности, на апиксабан). Максимальной же частота внутричерепных кровотечений была у принимавших варфарин, независимо от применения антикоагулянтов до рандомизации.
В рамках клинического исследования реже всего отменяли препараты для антикоагулянтной терапии в группе апиксабана у участников, ранее принимавших антикоагулянты, наиболее часто — в группе варфарина у больных, не принимавших антикоагулянты до рандомизации. Таким образом, предшествующее использование антикоагулянтов не влияет на превосходство апиксабана над варфарином у пациентов с неклапанной ФП.
Известно, что почечная дисфункция (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 80 мл/мин) ассоциируется у лиц с ФП с высоким риском как ишемических событий, так и кровотечений [10], поэтому практический врач должен корректно оценивать риск неблагоприятных исходов у этой категории пациентов, а также выбрать максимально эффективный и безопасный антикоагулянтный препарат. Отдельный субанализ исследования ARISTOTLE S. H. Hohnloser и соавт. [17] посвящен сравнению эффективности и безопасности апиксабана и варфарина у пациентов с ФП в зависимости от функции почек. В РКИ ARISTOTLE у 42% рандомизированных пациентов определялась СКФ 51–80 мл/мин, еще 15% имели СКФ 50 мл/мин и менее, то есть популяция с нарушенной функцией почек соответствовала таковой среди больных с ФП в реальной клинической практике [27].
Результаты субанализа показали, что апиксабан был более эффективен, чем варфарин, в профилактике инсульта/системной эмболии и летального исхода независимо от наличия почечной дисфункции. Применение апиксабана также ассоциировалось с меньшей частотой больших кровотечений у пациентов как с нормальной СКФ, так и со сниженной. При этом максимальное уменьшение риска больших кровотечений у пациентов с ФП было зарегистрировано в группе больных с СКФ менее 50 мл/мин, принимающих апиксабан (ОР = 0,50; 95%-ный ДИ: 0,38–0,66; р = 0,005 при сравнении с варфарином), что позволяет врачу с уверенностью использовать апиксабан для долговременной профилактики неблагоприятных событий у пациентов с ФП и почечной дисфункцией без значимого увеличения риска больших кровотечений.
Актуальными для практикующих врачей являются результаты субанализа исследования ARISTOTLE, посвященного оценке эффективности и безопасности апиксабана в зависимости от возраста пациентов с неклапанной ФП [14]. Частота ФП повышается с увеличением возраста: с 0,5% в возрастной группе 40–50 лет до 10% у лиц старше 80 лет [15]. Известно также, что с возрастом увеличивается риск развития тромбоишемических осложнений [21]. В исследовании ARISTOTLE возраст больных был следующим: 30% — до 65 лет, 39% — от 65 до 74 лет включительно и 31% — 75 лет и старше. В течение 1,8 года наблюдения согласно протоколу частота развития ишемического инсульта/ТИА закономерно повышалась с увеличением возраста пациентов. По результатам проведенного субанализа показано, что апиксабан в дозировке 5 мг два раза в день был более эффективен в профилактике ишемических событий в возрастной группе старше 75 лет. При этом риск развития больших кровотечений значимо не повышался в случае отсутствия у пожилых пациентов других дополнительных факторов, ассоциированных с геморрагическими осложнениями: низкой массы тела, известной почечной дисфункции.
Кроме того, апиксабан в полной дозе 5 мг два раза в день показал убедительный эффект и в снижении числа больших и жизнеугрожающих кровотечений у больных с высоким риском их развития, имевших один из нескольких известных факторов высокого риска геморрагических осложнений, — пожилого и старческого возраста, с пониженной массой тела (60 кг и менее), с высоким уровнем креатинина (более 133 мкмоль/л) [1].
Поскольку ранее предполагалось, исходя из исследований фармакокинетики у различных клинических групп, что при сочетании нескольких из вышеперечисленных факторов апиксабан в стандартной дозировке 5 мг два раза в день может провоцировать развитие больших кровотечений, то для практического применения апиксабана его уменьшенная дозировка (2,5 мг два раза в день) рекомендуется при наличии двух и более клинико-анамнестических признаков: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее, концентрация креатинина в плазме 133 мкмоль/л и более — для профилактики геморрагических осложнений.
Таким образом, у пациентов пожилого и старческого возраста при выборе НОАК по профилю эффективности/безопасности несомненные преимущества в сравнении с варфарином имеет апиксабан в дозировке 5 мг два раза в день (при отсутствии других факторов риска, ассоциированных с развитием кровотечений), который, наряду со снижением риска инсульта и системных тромбоэмболий, имеет доказанно меньший риск больших кровотечений [18].
Известно, что при использовании антикоагулянтов существуют расовые различия в риске кровотечений. Так, для пациентов монголоидной расы из-за специфического для них высокого риска развития внутричерепных кровотечений требуется изменение дозировки антитромботических препаратов [26]. При этом варфарин у больных с ФП в этом регионе используется значимо реже, чем на других территориях [20]. Поскольку исследование ARISTOTLE было многоцентровым, пациенты из Восточной Азии (Китая, Японии, Тайваня, Южной Кореи, Малайзии, Гонконга, Сингапура, Филиппин) также принимали в нем участие.
В субанализе ARISTOTLE S. Goto и соавт. оценивалась эффективность и безопасность приема апиксабана в зависимости от расы [12]. У пациентов из Восточной Азии был выявлен ряд особенностей, которые частично объясняют их бóльшую склонность к развитию жизнеугрожающих кровотечений, чем у лиц из других регионов: значимо меньшая масса тела и несколько бóльшая частота эмболических событий в анамнезе. При этом только у 25,4% пациентов из Восточной Азии была нормальная функция почек (СКФ > 80 мл/мин). Однако даже у этой группы апиксабан превосходил варфарин. Так, уменьшение частоты инсультов и системных эмболий в исследовании ARISTOTLE на фоне приема апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов из стран Восточной Азии было более выраженным, как и у пациентов на других территориях: ОР = 0,74 (95%-ный ДИ: 0,5–1,1) у участников из Восточной Азии и ОР = 0,81 (95%-ный ДИ: 0,66–0,99) у пациентов из других регионов (р = 0,7).
По частоте развития больших кровотечений использование апиксабана также имело значимые преимущества перед таковым варфарина независимо от расы пациентов: ОР = 0,53 (95%-ный ДИ: 0,35–0,80) у больных из Восточной Азии и ОР = 0,72 (95%-ный ДИ: 0,62–0,83) у лиц из других регионов (р = 0,17). При этом снижение общего числа кровотечений на фоне апиксабана по сравнению с варфарином значимо более выражено у участников из Восточной Азии (р = 0,03).
Для практического врача результаты данного субанализа интересны в плане экстраполяции успешного опыта использования апиксабана у пациентов с неклапанной ФП и высоким риском развития кровотечений (недостаточная масса тела, почечная дисфункция, ранее перенесенные ОНМК). У таких больных апиксабан убедительно показал превосходство над варфарином. Следует отметить, что развитие больших кровотечений, включая внутричерепные гематомы, крайне негативно влияет на прогноз пациентов с ФП. Как показали результаты дополнительного анализа исследования ARISTOTLE, выполненного C. Held и соавт. [16], гораздо эффективнее профилактировать развитие кровотечений путем подбора оптимального препарата для длительной антикоагулянтной терапии, чем проводить экстренную гемостатическую терапию.
Следует отметить, что тонкие механизмы снижения риска больших кровотечений на фоне терапии НОАК и апиксабаном в частности детально не изучены. Имеется предположение, что оно связано с большей, чем на фоне терапии варфарином, стабильностью гипокоагуляционного эффекта [23].
Еще один субанализ исследования ARISTOTLE оценивал эффективность и безопасность применения апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов с ФП в зависимости от наличия клинических состояний, повышающих риск развития неблагоприятных ишемических событий: ХСН и/или систолической дисфункции миокарда ЛЖ (фракция выброса ЛЖ менее 40%). Оказалось, что максимальный риск ишемического инсульта/ТИА был в группе больных с систолической дисфункцией (19% участников исследования ARISOTLE). При этом апиксабан был одинаково эффективнее и безопаснее варфарина у всех пациентов с ФП независимо от наличия сердечной недостаточности и/или дисфункции ЛЖ [24].
Хотелось бы представить и еще несколько субанализов исследования ARISTOTLE. Первый касается эффективности и безопасности апиксабана у пациентов с ФП и ХОБЛ [5]. Результаты его показывают, что наличие ХОБЛ никак не влияет на бóльшую, чем у варфарина, эффективность и безопасность апиксабана при ФП (ОР = 0,92; 95%-ный ДИ: 0,52–1,63) и при сочетании ФП и ХОБЛ (ОР = 0,78; 95%-ный ДИ: 0,65–0,95), для обоих показателей р = 0,617. При этом наличие ХОБЛ (10,8% пациентов с ФП в исследовании ARISTOTLE) никак не влияло на риск развития инсульта или системной эмболии (ОР = 0,85; 95%-ный ДИ: 0,6-1,21), для обоих показателей р = 0,356. Однако наличие ХОБЛ у пациентов с ФП ассоциировалось с повышением частоты общей и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами без нее (ОР = 1,6; 95%-ный ДИ: 1,36–1,88; р = 0,001), что необходимо учитывать практикующему врачу при ведении таких пациентов.
В субанализе J. A. Ezekowitz и соавт. [7] оценивали эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с варфарином у пациентов с ФП и наличием/отсутствием СД 2 типа. Из 18 201 пациента-участника исследования ARISTOTLE у 4547 (25%) стоял диагноз СД 2 типа. Эти пациенты были моложе (средний возраст — 69 vs 70 лет), характеризовались более частым наличием ИБС (39% vs 31%) и более высокими средними баллами по шкалам CHADS2 (2,9 vs 1,9) и HAS-BLED (1,9 vs 1,7), чем у пациентов без СД 2 типа (для всех сравниваемых значений р < 0,0001). У больных с ФП и СД 2 типа, принимавших апиксабан, по сравнению с пациентами на варфарине в течение всего времени наблюдения были меньше частота системных эмболий (ОР = 0,75; 95%-ный ДИ: 0,53–1,05) и внутричерепных гематом (ОР = 0,49; 95%-ный ДИ: 0,25–0,95), общая смертность (ОР = 0,83; 95%-ный ДИ: 0,67–1,02), сердечно-сосудистая смертность (ОР = 0,89; 95%-ный ДИ: 0,66–1,2); для всех сравниваемых показателей р < 0,05. В то же время частота инфаркта миокарда не отличалась у больных с СД на фоне приема варфарина и апиксабана (ОР = 1,02; 95%-ный ДИ: 0,62–1,67). Таким образом, при СД 2 типа апиксабан сохраняет свое преимущество перед варфарином по эффективности и безопасности.
И, наконец, субанализ исследования ARISTOTLE, выполненный G. Flaker и соавт., оценивал эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с варфарином с позиции возможного повышения частоты развития инсультов/системных эмболий у пациентов с ФП после выполнения кардиоверсии. Всего было выполнено 743 кардиоверсии у 540 больных в равном количестве в группах апиксабана и варфарина. При этом в течение 30 дней после кардиоверсий не было выявлено новых инсультов/системных эмболий в обеих группах. Другие серьезные нежелательные явления (инфаркт миокарда, большое кровотечение и смерть) наблюдались в равном количестве как в той, так и в другой группе (0,2–0,6%) [8]. Представленные данные позволяют позитивно оценивать перспективы применения апиксабана у пациентов с ФП, которые подвергаются кардиоверсии.
В заключение хотелось бы остановиться на нескольких субанализах, представленных на Европейском конгрессе кардиологов 2016 г. Большой интерес вызвали данные C. Melloni и соавт. по субанализу исследования ARISTOTLE у пациентов со злокачественными новообразованиями. Авторы заключают, что пациенты с ФП и активным раком имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином была сопоставимой у пациентов с активным раком и без него. В другом субанализе (D. Xavier и соавт.) было показано, что больные с ФП реже прекращали антикоагулянтную терапию апиксабаном по сравнению с таковой варфарином. Интересны также результаты субанализа исследования ARISTOTLE P. Rao и соавт. среди пациентов с ФП, получавших антикоагулянтную терапию и имевших в анамнезе падения. Такие больные имеют более высокий риск кровотечений и смерти по сравнению с остальными. Показана чистая клиническая выгода апиксабана у данных пациентов по сравнению с варфарином.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные результаты многочисленных субанализов международного рандомизированного исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation позволяют рекомендовать апиксабан (Эликвис) для длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и широким спектром сопутствующих заболеваний и клинических состояний, повышающих риск тромбоишемических событий и геморрагических осложнений в силу уникального сочетания его эффективности и безопасности.
