Ожирение до сих пор остается одной из наиболее важных проблем здравоохранения, приобретая все большие масштабы. В мире более 1,9 млрд взрослого населения имеют избыточную массу тела, а из них более 650 млн — ожирение [1]. Избыточная масса тела и ожирение тесно связаны с возникновением и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа, а также повышают риск сердечно-сосудистой смерти у лиц трудоспособного возраста. Ожирение в большинстве случаев представляет собой результат одновременного влияния факторов внешней среды, генетической предрасположенности и поведенческих факторов риска. В настоящее время предполагается, что не все люди с ожирением имеют высокий риск сердечно-сосудистых и метаболических осложнений; такие пациенты рассматриваются как имеющие метаболически здоровое ожирение (МЗО). При МЗО сохранены чувствительность к инсулину, нормальные углеводный, липидный профиль и уровни маркеров воспаления, нормальное АД [2]. В 2017 г. были опубликованы новые национальные клинические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, где также обозначен сдвиг от концепции ожирения к концепции метаболического здоровья [3]. Особый интерес представляет изучение генетических детерминант сохранения метаболического здоровья у пациентов с ожирением. В 2007 г. T.M. Frayling и соавт. впервые продемонстрировали ассоциацию rs9939609 полиморфизма гена FTO (fat mass and obesity associated) с избыточной массой жировой ткани, а именно ассоциацию носительства аллеля А с увеличением ИМТ. Носители генотипа АА имели повышенный риск избыточной массы тела или ожирения по сравнению с носителями генотипа ТТ[4]. Эта закономерность выявляется как у детей, так и у взрослых: 16% взрослых, гомозиготных по аллелю А, весили примерно на 3 кг больше и имели 1,67-кратное увеличение вероятности наличия ожирения по сравнению с теми, кто не наследовал аллель А. Данная ассоциация наблюдалась у обследуемых (n = 38 759) начиная с семилетнего возраста [4]. Однако в настоящее время недостаточно данных о связи аллелей гена FTO с наличием или отсутствием метаболического здоровья у больных с уже имеющимся ожирением. Целью нашего исследования являлась оценка связи Т/А аллелей rs9939609 полиморфизма гена FTO с метаболическим здоровьем у пациентов с ожирением в российской популяционной выборке.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В 2012–2013 гг. в 13 регионах России, различных по климатогеографическим, экономическим и демографическим характеристикам, выполнена поперечная часть проспективного национального исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ) [5]. В рамках данного исследования в г. Санкт-Петербурге была сформирована стратифицированная, многоступенчатая, сбалансированная по полу и возрасту случайная выборка из 1600 жителей (взрослое население обоих полов 25–65 лет). Все они подписали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Всем участникам была выполнена антропометрия в соответствии со стандартной процедурой: без обуви и верхней одежды измерены рост (однократно с точностью до 0,5 см в положении стоя, использован ростомер медицинский РП) и масса тела (однократно с точностью до 100 г, весы медицинские ВЭМ-150 ЗАО «МАССА-К», Россия) с расчетом ИМТ по формуле Кетле: масса тела (кг) / (рост)2 (м). Измерены также окружность талии (в положении стоя, на середине расстояния между нижним краем грудной клетки и гребнем подвздошной кости по средней подмышечной линии) и бедер. Натощак произведен забор крови с определением липидного спектра, уровней глюкозы, СРБ (Abbott Architect с8000, США), инсулина (cobas e411, Roch, Швейцария). Ожирение диагностировалось при ИМТ ≥ 30 кг/м2. Индекс инсулинорезистентности (ИИР) рассчитывался по формуле: глюкоза крови натощак × инсулин × 0,138 (коэффициент, используемый для перевода пмоль/л в мкЕд/мл) / 22,5 HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [6]. МЗО-фенотип определялся согласно критериям Wildman [7]. Для диагностики инсулинорезистентности и системного воспаления, по критериям Wildman, измеряли 90-й перцентиль ИИР и уровень СРБ в выбранной популяции: для нашей выборки (n = 1600) пороговыми значениями являлись уровень СРБ = 4,6 мг/л и ИИР = 4,8 (табл. 1). Пациенты с ожирением, не удовлетворявшие перечисленным в таблице 1 критериям, рассматривались как метаболически нездоровые (МНЗО).
Таблица 1
Критерии метаболического нездоровья у пациентов с ожирением (Wildman R., 2008)
| Показатели | Критерии |
| Артериальное давление (АД) | Систолическое АД ≥ 130 мм рт. ст., или диастолическое АД ≥ 85 мм рт. ст., или антигипертензивная терапия |
| Триглицериды | ≥ 1,7 ммоль/л |
|
Липопротеины высокой плотности |
< 1,04 ммоль/л у мужчин и 1,30 ммоль/л у женщин или терапия статинами |
| Глюкоза | ≥ 5,55 ммоль/л или сахароснижающая терапия |
| Индекс инсулинорезистентности | > 90го перцентиля |
| Среактивный белок | > 90го перцентиля |
| Критерий метаболически здорового ожирения | < 2 критериев метаболического нездоровья |
Полиморфизм гена FTO определяли методом ПЦР в режиме реального времени с помощью аллель-специфичных праймеров (rs9939609) фирмы Applied Biosystems на амплификаторе Applied Biosystems 7500 Real Time PCR System.
Статистический анализ данных проводился с использованием статического пакета SPSS Statistics 17.0. При анализе данных применяли следующие статистические методы: стандартные описательные статистики (среднее, стандартное отклонение при нормальном распределении и медиана, квартили при распределении, отличном от нормального), построение таблиц сопряженности. Сравнение подгрупп по количественным показателям проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Для оценки ОШ использовали метод бинарной логистической регрессии на основе подхода максимального правдоподобия с вычислением 95%-ного ДИ. Для проверки равновесия Харди — Вайнберга применялся online-калькулятор [8].
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование были включены 1600 жителей г. Санкт-Петербурга. Из-за трудностей сохранения баланса по полу и возрасту при формировании выборки среди обследованных преобладали женщины (n = 1027, 64,2%), однако средний возраст женщин и мужчин различался незначительно и составил для женщин 48,1 года, для мужчин — 45,1 года. Средний ИМТ — 33,9 ± 3,6 кг/м2, 430 (26,9%) человек имели ожирение, гендерных различий не было: 144 (25,1%) мужчины и 286 (27,9%) женщин.
При анализе распространенности генотипов получены данные 1579 человек (21 биообразец не был взят по технической причине), среди них — 422 пациентов с ожирением. Распределение генотипов среди лиц с ожирением (по ИМТ) в сравнении с таковым в выборке в целом представлено в таблице 2.
Таблица 2
Распределение генотипов rs9939609 полиморфизма гена FTO среди пациентов с ожирением и в общей выборке, n (%)
| Популяции | АА | АТ | ТТ |
| Лица с ожирением (n = 422) | 83 (19,7) | 201 (47,6) | 138 (32,7) |
| Общая выборка (n = 1579) | 291 (18,4) | 810 (51,3) | 478 (30,3) |
Различие по распределению генотипов между пациентами с ожирением и популяционной выборкой статистически незначимо (р = 0,21). Отличие от равновесия Харди — Вейнберга как для лиц с ожирением, так и для всей выборки также незначимо (р = 0,53 и р = 0,11 соответственно).
При оценке возраста, антропометрических характеристик групп участников с ожирением с различными генотипами, а также показателей липидного спектра не получены статистически значимые различия между по оцениваемым показателям. Группы отличались только по уровню глюкозы: у лиц с генотипом АТ он был значимо выше, чем у участников двух других групп (табл. 3).
Таблица 3
Антропометрические и метаболические характеристики пациентов с ожирением в зависимости от генотипа T/A rs9939609 полиморфизма гена FTO (среднее ± стандартное отклонение)
| Показатели | ТТ (n = 138) | АТ (n = 201) | АА (n = 83) |
| Возраст, годы | 51,7 ± 9,4 | 51,3 ± 9,9 | 51,1 ± 9,5 |
| Масса тела, кг | 94,9 ± 13,5 | 95,7 ± 14,1 | 96,9 ± 13,2 |
| Окружность талии, см | 103,4 ± 10,6 | 105,1 ± 10,9 | 105,4 ± 11,6 |
| Окружность бедер, см | 113,8 ± 9,1 | 114,5 ± 10,5 | 113,9 ± 9,1 |
| Окружность талии/окружность бедер | 0,9 ± 0,1 | 0,9 ± 0,1 | 0,9 ± 0,1 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 33,5 ± 3,5 | 34,0 ± 3,7 | 34,2 ± 3,6 |
| Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. | 136,7 ± 19,0 | 139,5 ± 21,1 | 139,6 ± 19,1 |
| Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. | 84,1 ± 11,6 | 86,0 ± 12,3 | 87,4 ± 11,9 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,5 ± 1,1 | 5,6 ± 1,2 | 5,7 ± 1,2 |
| Липопротеины низкой плотности, ммоль/л | 3,6 ± 1,0 | 3,6 ± 1,0 | 3,6 ± 0,9 |
| Липопротеины высокой плотности, ммоль/л | 1,3 ± 0,3 | 1,2 ± 0,3 | 1,3 ± 0,3 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,7 ± 0,9 | 1,7 ± 0,9 | 1,8 ± 1,1 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,4 ± 1,0 | 5,9 ± 1,7* | 5,6 ± 1,2 |
* Отличие от пациентов с генотипами ТТ и АА статистически значимо (р = 0,02).
При оценке распространенности фенотипов МЗО и МНЗО для анализа оказались пригодными данные 389 участников. Согласно исследованию ЭССЕ-РФ, распространенность фенотипа МЗО в выборке жителей г. Санкт-Петербурга составила 22% (n = 86) (по вышеописанным критериям Wildman [9]); в результате текущего анализа получен сопоставимый показатель — 21,6% (n = 84).
Распределение генотипов среди пациентов с ожирением значимо (р = 0,03) различалось в зависимости от метаболического здоровья. У лиц с МЗО-фенотипом чаще встречался генотип ТТ. Результаты представлены в таблице 4. Распространенность аллелей А и Т существенно не различалась (р = 0,24) в зависимости от фенотипа ожирения (см. табл. 4), однако можно отметить тенденцию к преобладанию аллеля А у больных с фенотипом МНЗО.
Таблица 4
Распределение аллелей и генотипов rs9939609 полиморфизма гена FTO среди пациентов с ожирением в зависимости от фенотипа, n (%)
| Фенотипы ожирения | АА | АТ | ТТ | Аллель А | Аллель Т |
| Метаболически здоровое (n = 84) | 17 (20,2) | 31 (36,9) | 36 (42,9)* | 33 (39,3) | 51 (60,7) |
| Метаболически нездоровое (n = 305) | 58 (19,0) | 159 (52,1) | 88 (28,9) | 137 (44,9) | 168 (55,1) |
* Отличие от лиц с метаболически здоровым ожирением с генотипами АА и АТ статистически значимо (р = 0,03).
ОШ для генотипа ТТ против аллеля А, вычисленное из таблицы 4, равно 1,85; 95%-ный ДИ: 1,13; 3,04 (р = 0,01).
Производить оценку возраста, антропометрических характеристик (окружности талии и бедер, ИМТ, массы тела) групп участников с МЗО-фенотипом с различными генотипами представлялось нецелесообразным в связи с небольшим размером каждой группы.
Между пациентами с фенотипом МНЗО с различными генотипами не было статистически значимых различий по оцениваемым антропометрическим показателям и показателям метаболического профиля. Ограничением данного анализа также являются сравнительно небольшие размеры групп с различными генотипами.
При проведении логистического регрессионного анализа с поправкой на пол и возраст ОШ для пациентов с ожирением и генотипом ТТ против аллеля А оказалась практически тем же: ОШ = 1,87; 95%-ный ДИ: 1,13; 3,09 (p = 0,02). Это связано с достаточно хорошей сбалансированностью выборки по полу и возрасту и отсутствием их влияния.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ген FTO экспрессируется в большей степени в головном мозге, в частности в гипоталамусе, и ответственен за поддержание энергетического гомеостаза и за пищевое поведение. Одним из наиболее изученных однонуклеотидных полиморфизмов гена FTO является rs9939609. К настоящему времени неоднократно в различных исследованиях на разных популяциях подтверждалась связь данного варианта гена FTO с количеством жировой массы и риском развития ожирения. Частота встречаемости аллеля А в европейской популяции составляет около 39%, и его наличие ассоциировано с увеличением ИМТ, а также окружности талии и бедер как у детей, так и у взрослых [4].
На выборке 1020 человек в возрасте 25–64 лет было продемонстрировано, что лица, гомозиготные по аллелю А (носители генотипа АА), имеют самые высокие средние значения ИМТ и окружности талии, а носители аллеля Т — более низкую частоту метаболического синдрома по сравнению с носителями генотипа AA (33,8% против 42,5%, p = 0,02). Распространенность генотипа ТТ в европейской популяции, по данным этого исследования, составила около 37% [10], что несколько меньше, чем в нашей выборке жителей г. Санкт-Петербурга.
По результатам крупного метаанализа 12 исследований с участием 14 835 человек подтверждена значимая ассоциация rs9939609 полиморфизма гена FTO с повышением риска развития ожирения у детей и подростков в случае носительства генотипа АА [11]. В целом данная ассоциация носит универсальный характер, она наблюдалась в различных исследованиях и на различных популяциях: европейской, азиатской (метаанализ данных 96 551 жителей Азии), среди жителей Ближнего Востока [12–14].
В исследовании Э.С. Насибулиной и соавт. 2012 г. на примере российской выборки жителей Казани и Москвы продемонстрировано, что частота встречаемости аллеля А в группе людей с избыточной массой тела либо ожирением по ИМТ (n = 107) составила 45,3%, что значимо выше, чем в контрольной выборке лиц с нормальным ИМТ (n = 453) — 33,4% (p = 0,0015). Было получено следующее распределение генотипов в группе лиц с ИМТ ≥ 25 кг/м2: TT — 32,7%, TA — 43,9%, AA — 23,4%. Оно значимо отличалось от распределения генотипов в контрольной выборке (среди лиц с нормальным ИМТ): TТ — 44,6%, TA — 43,9% и AA — 11,5%. Наличие генотипа AA гена FTO ассоциировалось с повышением риска развития ожирения в 2,4 раза [15].
Среди 94 обследованных с ИМТ > 25 кг/м2, проживающих в Московском регионе, 83% являлись носителями мутантного аллеля, а у 43% содержался мутантный аллель в гомозиготном состоянии. Носители мутантного аллеля rs9939609 гена FTO отличались более высокими значениями абсолютной и относительной величины жировой массы, а также содержания триглицеридов в сыворотке крови [16].
В предыдущей нашей работе 2013 г. распространенность генотипов гена FTO в изучаемых российских городах (Калининград, Курск, Санкт-Петербург, n = 425) составила: ТТ — 36,1%. АТ — 46,4%, АА — 17,5%. В ходе исследования была выявлена взаимосвязь между генотипом АА гена FTO и массой тела: у обследуемых мужчин и женщин с генотипом АА масса тела была значимо больше по сравнению с таковой имеющих генотипы АТ и ТТ. Показано также, что носительство аллеля А гена FTO может быть связано c присутствием сразу нескольких компонентов метаболического синдрома [17].
В исследованиях различных авторов встречаются предположения относительно ассоциации аллеля А с метаболическими нарушениями: возможно, данная ассоциация возникает опосредовано через развитие избыточной массы тела и ожирения у таких больных, однако данные исследователей противоречивы и окончательно не подтверждены [18].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Особенностью нашего исследования стало выявление ассоциации полиморфизма rs9939609 гена FTO с метаболическими нарушениями у пациентов с уже имеющимся ожирением в популяционной выборке. Согласно полученным нами данным, наличие аллеля А снижало вероятность метаболического здоровья у пациентов с ожирением. Наличие генотипа ТТ гена FTO при ожирении, вероятно, ассоциировано с формированием фенотипа метаболически здорового ожирения, что также может подтверждать предположение о протективном эффекте генотипа ТТ.
Исследование выполнено при поддержке Гранта Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации НШ-5508.2018.7 (соглашение № 14.W02.18.5508-НШ от 17.01.2018).
