Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Дислипопротеинемия и уровни провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка в плазме крови у больных бронхиальной астмой молодого возраста

DOI:10.31550/1727-2378-2018-152-8-45-49
Библиографическая ссылка: Собко Е.А., Демко И.В., Казмерчук О.В., Абрамов Ю.И., Крапошина А.Ю., Егоров С.А., Соловьёва И.А. Дислипопротеинемия и уровни провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка в плазме крови у больных бронхиальной астмой молодого возраста // Доктор.Ру. 2018. № 8 (152). С. 45–49. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-152-8-45-49
Дислипопротеинемия и уровни провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка в плазме крови у больных бронхиальной астмой молодого возраста
25 Октября 16:01

Цель исследования: изучить уровни липидных фракций, провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови больных бронхиальной астмой (БА) молодого возраста для выявления возможной взаимосвязи между данными показателями.

Дизайн: открытое проспективное нерандомизированное сравнительное клиническое исследование.

Материалы и методы: обследованы 149 человек: 123 больных БА и 26 практически здоровых добровольцев, из них 13 мужчин и 13 женщин, медиана возраста которых составила 33 [30; 35] года. Пациенты с БА были разделены на три группы в зависимости от тяжести ее течения. В 1-ю группу вошли 29 человек с БА легкого течения (медиана возраста — 22 [20; 25] года), во 2-ю группу — 64 пациента с БА средней тяжести (медиана возраста — 31 [24; 37] год), в 3-ю — 30 больных БА тяжелого течения (медиана возраста — 39 [28; 43] лет). У всех участников определяли состояние бронхиальной проходимости, параметры функции внешнего дыхания, уровни триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, холестерина, фактора некроза опухоли (ФНО) α, интерлейкина (ИЛ) 6, СРБ. У всех пациентов с БА также проводили тест по контролю над астмой (АСТ).

Результаты: согласно результатам АСТ, в 1-й группе полный контроль над заболеванием был достигнут у 24,2% больных, частичный контроль — у 75,8%. Среди пациентов 2-й группы полный контроль наблюдался у 25%, частичный контроль — у 42,2%, а у 32,8% контроль отсутствовал. При тяжелом течении БА у большинства пациентов (80,0%) ее контроль отсутствовал. Отмечено увеличение в плазме периферической крови концентраций ФНО-α и ИЛ-6 в группах со среднетяжелым и тяжелым течением БА в сравнении с показателями больных БА легкого течения. Результаты корреляционного анализа подтвердили взаимосвязь между клинико-функциональными показателями и уровнями провоспалительных цитокинов, СРБ у пациентов с тяжелым течением БА, между концентрациями провоспалительных цитокинов, СРБ и содержанием липопротеидов у больных БА среднетяжелой и тяжелой степени. Наиболее высокий уровень триглицеридов регистрировался в группе больных с тяжелой БА в сравнении с показателями пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания (р < 0,05).

Заключение: полученные результаты подтверждают наличие системного воспаления даже у молодых пациентов с БА, которое усиливается с тяжестью течения заболевания и регистрируется вне периода обострения. Повышенные уровни ИЛ-6, ФНО-α и СРБ могут быть пусковыми факторами, влияющими на активацию липидного обмена с последующим повышением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Собко Елена Альбертовна — д. м. н., доцент, профессор кафедры внутренних болезней № 2 с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; заведующая отделением аллергологии КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: sobko29@mail.ru

Демко Ирина Владимировна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней № 2 с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; заведующая легочно-аллергологическим центром КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: demko64@mail.ru

Казмерчук Ольга Витальевна — студентка 3-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: olguna24@mail.ru

Абрамов Юрий Игоревич — студент 3-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: yuriyab1997@gmail.com

Крапошина Ангелина Юрьевна — к. м. н., доцент кафедры внутренних болезней № 2 с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; врач-пульмонолог лечебно-диагностического отделения легочно-аллергологического центра КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: angelina-maria@inbox.ru

Егоров Степан Александрович — ассистент кафедры внутренних болезней № 2 с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; врач-аллерголог КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: dlyavsego89@mail.ru

Соловьёва Ирина Анатольевна — к. м. н., доцент кафедры внутренних болезней № 2 с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; врач-пульмонолог лечебно-диагностического отделения легочно-аллергологического центра КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E-mail: solovieva.irina@inbox.ru

В настоящее время бронхиальная астма (БА) представляет собой серьезную и все более нарастающую угрозу общественному здоровью. На лечение пациентов с астмой и ассоциированными с ней состояниями, по некоторым данным, расходуется до 10% ресурсов общественного здравоохранения [1, 2].

В литературе имеются сведения о наличии системного воспаления при БА [3]. В исследовании, проведенном S. Kony и соавт. (2004), показано, что бронхиальная гиперреактивность и снижение показателя ОФВ1 были более значимыми в группе больных БА с повышенным содержанием СРБ в сыворотке крови [4]. Роль ФНО-α в развитии бронхообструктивных нарушений подтверждена исследованием, в котором использовались антитела к рецептору ФНО-α у больных с тяжелой БА. На фоне их применения отмечалась положительная динамика, в том числе и снижение гиперреактивности дыхательных путей [5].

Повышение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови при БА ранее установлено J. Ghaffari и соавт. [6]. Основным инициирующим механизмом для развития системной воспалительной реакции при БА является поступление в системный кровоток из очага воспаления отдельных цитокинов и некоторых других медиаторов воспаления.

В исследовании C.E. Green и A.M. Turner (2017) установлена взаимосвязь между нарушениями ФВД, периодически возникающей гипоксемией и формированием окислительного стресса [7]. В свою очередь, накопление продуктов перекисного окисления липидов усугубляет эндотелиальную дисфункцию, способствует прогрессированию АГ, развитию сердечно-сосудистых осложнений (атеросклероза, атеротромбоза) [8]. Особенности формирования и клинические проявления эндотелиальной дисфункции у больных БА молодого возраста требуют дальнейшего изучения, в частности уточнения взаимосвязи уровней провоспалительных цитокинов, СРБ и дислипопротеинемии для подтверждения патогенетического механизма развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, страдающих БА различной степени тяжести.

Цель настоящего исследования: изучить уровни липидных фракций, провоспалительных цитокинов, СРБ в периферической крови больных БА молодого возраста для выявления возможной взаимосвязи между данными показателями.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе аллергологического отделения Краевой клинической больницы г. Красноярска под руководством д. м. н., проф. И.В. Демко и д. м. н., доц. Е.А. Собко обследованы 149 человек: 123 больных БА различной степени тяжести вне обострения заболевания и 26 практически здоровых добровольцев.

Больные БА в зависимости от степени тяжести заболевания были распределены на три группы. В 1-ю группу вошли 29 человек с БА легкого течения, во 2-ю — 64 пациента с БА средней тяжести, в 3-ю — 30 пациентов с БА тяжелого течения. Характеристика участников представлена в таблице 1.

 

Таблица 1

Характеристика обследуемых групп (Собко Е.А., 2018)


Показатели
1­я
группа
(n = 29)
2­я
группа
(n = 64)
3­я
группа
(n = 30)
Контрольная (4­я) 
группа (n = 26)
Р
Пол, n (%):
• женщины
• мужчины
 
 
11 (37,9)
 
18 (62,1)
 
 
35 (54,7)
 
29 (45,3)
 
 
21 (70,0)
 
9 (30,0)
 
 
13 (50,0)
 
13 (50,0)
р1–2 = 0,1343
р1–3 = 0,0134
р1–4 = 0,3676
р2–3 = 0,1585
р2–4 = 0,6862
р3–4 = 0,1264
Возраст, годы
(Ме [Q1; Q3])
22 [20; 25]
31 [24; 37]
39 [28; 43]
33 [30; 35]
р1–2 = 0,0001
р1–3 = 0,0001
р1–4 = 0,0001
р2–3 = 0,0100
р2–4 = 0,3000
р3–4 = 0,1800
Давность заболевания, годы (Ме [Q1; Q3])
7 [1; 13]
4 [1; 13]
15 [10; 19,75]

р1–2 = 0,4400
р1–3 = 0,0003
р2–3 = 0,0001

Примечание. Различия между группами по количественным признакам рассчитаны с использованием критерия Манна — Уитни, по качественным признакам — с помощью критерия χ2. 

Критерии включения:

  • ранее установленный диагноз БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения;
  • возраст 18–44 года;
  • подтвержденная данными спирографии бронхиальная обструкция, носящая обратимый характер;
  • возможность правильного использования базисных препаратов;
  • адекватная оценка своего состояния (по мнению исследователя);
  • получение информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: обострение БА, злокачественные новообразования, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, беременность и лактация, ХОБЛ.

У всех пациентов проводился тест по контролю над астмой (АСТ), при результате < 19 баллов БА оценивалась как неконтролируемая.

Параметры ФВД регистрировали на аппарате общей плетизмографии ErichEger (Германия). Состояние бронхиальной проходимости оценивали методом спирометрии с бронходилатационным тестом (400 мкг сальбутамола). Тест считали положительным при увеличении ОФВ1 на 12% и 200 мл.

Содержание ФНО-α и ИЛ-6 в плазме периферической крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа eBioscience (США); общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов — на биохимическом анализаторе Hitachi-512.

Концентрация СPБ в плазме крови оценивалась методом кинетики фиксированного времени путем фотометрического измерения реакции «антиген — антитело» между антителами к человеческому СРБ.

Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами. При сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непараметрический U-критерий Манна — Уитни. Статистическая обработка была выполнена с помощью программ Microsoft Office Excel и Agricultural Statistics 2009. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q1 и Q3), где Q1 — 25-й процентиль, Q3 — 75-й процентиль.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Согласно результатам АСТ, в 1-й группе полный контроль над заболеванием был достигнут у 24,2% больных, частичный контроль — у 75,8%. Среди пациентов 2-й группы полный контроль наблюдался у 25%, частичный контроль — у 42,2%, а у 32,8% контроль отсутствовал. При тяжелом течении БА в 80% случаев контроль над симптомами заболевания отсутствовал. Клинико-функциональная характеристика, пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 2.

Таблица 2

Клинико-функциональные показатели участников исследования (Собко Е.А., 2018)


Показатели
1­я
группа
(n = 29)
2­я
группа
(n = 64)
3­я
группа
(n = 30)
Контрольная (4­я) группа (n = 26)
Р
Число дневных приступов удушья, Ме [Q1; Q3]
0
3 [2; 4]
7 [5; 10]

р1–2 = 0,0001
р1–3 = 0,0001
р2–3 = 0,0001
Число ночных приступов удушья, Ме [Q1; Q3]
0
1 [0; 2]
3 [2; 4]

р1–2 = 0,0001
р1–3 = 0,0001
р2–3 = 0,0001
Потребность в короткодействующих β2­агонистах (количество вдохов в сутки), Ме [Q1; Q3]
0
3,5 [1; 6]
10 [8; 12]

р1–2 = 0,0001
р1–3 = 0,0001
р2–3 = 0,0001
Объем форсированного выдоха за 1­ю секунду, % (Ме [Q1; Q3])
99,9 [92,7; 105,1]
98,7 [93,2; 107,1]
81,2 [69,8; 97,1]
119,9 [98,7; 120,8]
р1–2 = 0,5200
р1–3 = 0,0055
р1–4 = 0,7500
р2–3 = 0,0001
р2–4 = 0,1000
р3–4 = 0,0020
Объем форсированного выдоха за 1­ю секунду/форси­рованная жизненная емкость легких, % (Ме [Q1; Q3])
84,5 [75,9; 91,4]
80,04 [67,7; 84,8]
70,32 [61,6; 79,5]
84,75 [81,8; 87,1]
р1–4 = 0,9000
р1–2 = 0,0110
р1–3 = 0,0001
р2–3 = 0,0001
р2–4 = 0,0026
р3–4 = 0,0001

Примечание. Различия между группами по количественным признакам рассчитаны с использованием критерия Манна — Уитни.

 

Полученные нами данные еще раз подтверждают, что с утяжелением течения заболевания возможность достижения контроля астмы затрудняется (рис. 1). 

Рис. 1. Корреляционные взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами и маркерами системного воспаления в группе больных тяжелой бронхиальной астмой (Собко Е.А., 2018)

 

При анализе содержания провоспалительных цитокинов в плазме периферической крови отмечено увеличение концентраций ФНО-α и ИЛ-6, причем наиболее высокие уровни изучаемых цитокинов зарегистрированы в группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА. Концентрация СРБ в плазме крови увеличивалась в группах пациентов с БА среднетяжелого и тяжелого течения в сравнении с показателями участников контрольной группы и больных БА легкого течения.

Результаты корреляционного анализа подтвердили взаимосвязь между клинико-функциональными показателями и уровнями провоспалительных цитокинов, СРБ в плазме периферической крови пациентов с тяжелым течением БА. Как показано на рисунке 1, в группе больных тяжелой БА установлены положительные взаимосвязи между содержанием в плазме крови СРБ и частотой ночных приступов удушья, а также потребностью в короткодействующих β2-агонистах и отрицательная взаимосвязь между содержанием ФНО-α в плазме крови и насыщением крови кислородом.

При изучении уровней ЛПВП, холестерина в плазме периферической крови не выявлены значимые изменения по сравнению с показателями практически здоровых лиц (р > 0,05). В то же время нами отмечен более высокий уровень триглицеридов у больных БА тяжелого течения в сравнении с показателями пациентов 1-й и 2-й групп (табл. 3).

 

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, липопротеидов в плазме крови у участников исследования (Собко Е.А., 2018)

Показатели
1­я группа (n = 29)
2­я группа (n = 64)
3­я группа (n = 30)
Контрольная (4­я) группа (n = 26)
Р
Фактор некроза опухоли α, пкг/мл
2,85 [1,8; 5,3]
13,88 [6,6; 30,8]
28,51 [15,6; 46,7]
6,75 [1,2; 8,6]
р1–2 = 0,0001
р1–3 = 0,0001
р1–4 = 0,1400
р2–3 = 0,2000
р2–4 = 0,0007
р3–4 = 0,0001
Интерлейкин 6, пкг/мл
0,97 [0,5; 1,7]
4,03 [1,6; 6,4]
3,28 [2,4; 4,5]
1,61 [0,7; 4,6]
р1–2 = 0,0002
р1–3 = 0,0007
р1–4 = 0,0500
р2–3 = 0,5700
р2–4 = 0,0050
р3–4 = 0,2700
С­реактивный белок, мг/л
0,80 [0,3; 2,2]
1,11 [0,6; 2,4]
2,25 [0,9; 3,9]
0,65 [0,4; 1,2]
р1–2 = 0,1100
р1–3 = 0,0270
р1–4 = 0,7300
р2–3 = 0,0700
р2–4 = 0,0400
р3–4 = 0,0040
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л
2,75 [2,2; 3,1]
3,09 [2,4; 3,4]
2,74 [2,2; 3,4]
2,41 [2,2; 3,5]
р1–2 = 0,0001
р1–3 = 0,6700
р1–4 = 0,6500
р2–3 = 0,7400
р2–4 = 0,8600
р3–4 = 0,8600
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л
1,50 [1,2; 1,6]
1,41 [1,3; 1,8]
1,64 [1,3; 1,9]
1,49 [1,1; 1,8]
р1–2 = 0,5700
р1–3 = 0,1900
р1–4 = 0,9500
р2–3 = 0,4200
р2–4 = 0,6600
р3–4 = 0,2400
Холестерин, ммоль/л
4,59 [3,9; 5,3]
5,08 [4,4; 5,6]
5,07 [4,5; 6,2]
4,44 [4,1; 5,1]
р1–2 = 0,4400
р1–3 = 0,3100
р2–3 = 0,4800
р1–4 = 0,9500
р2–4 = 0,2600
р3–4 = 0,1500
Триглицериды, ммоль/л
0,81 [0,6; 1,2]
0,93 [0,6; 1,1]
1,28 [0,8; 1,5]
0,79 [0,6; 1,3]
р1–2 = 0,5800
р1–3 = 0,0530
р1–4 = 0,8200
р2–3 = 0,0300
р2–4 = 0,6700
р3–4 = 0,1200

Примечание. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела — Уоллиса. Различия между группами по количественным признакам рассчитаны с использованием критерия Манна — Уитни. 

Результаты корреляционного анализа позволили установить взаимосвязи между концентрациями провоспалительных цитокинов, СРБ и содержанием липопротеидов в плазме крови у больных БА молодого возраста различной степени тяжести (рис. 2, 3). 

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи между концентрациями провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и содержанием липопротеинов при бронхиальной астме средней тяжести (Собко Е.А., 2018)

ris-9.jpg

Рис. 3. Корреляционные взаимосвязи между концентрациями провоспалительных цитокинов и триглицеридов при тяжелой бронхиальной астме (Собко Е.А., 2018)

ris-10.jpg 

ОБСУЖДЕНИЕ

У больных БА молодого возраста с увеличением тяжести течения заболевания наблюдается рост содержания провоспалительных цитокинов в плазме крови. Повышенный уровень ИЛ-6 может выступать в роли хемоаттрактанта для макрофагов и нейтрофилов, которые продуцируют ФНО-α. Данный цитокин способен проявлять аутокринные свойства, снижая при этом активность липопротеинлипазы, препятствуя поглощению адипоцитами триглицеридов из-за экспрессии транспортеров свободных жирных кислот.

Липопротеинлипаза — фермент, активирующий расщепление липидных комплексов в плазме крови, но в случае ее ингибирования ЛПНП накапливаются в плазме периферической крови, усиливая повреждение сосудистой стенки. Известно также, что СРБ может повышать уровень ЛПНП за счет участия в привлечении моноцитов, которым для образования пенистых клеток необходимы ЛПНП. Этот процесс способствует развитию дисфункции эндотелия. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные нами результаты еще раз подтверждают наличие системного воспаления даже у молодых пациентов с бронхиальной астмой, которое усиливается с тяжестью течения заболевания и регистрируется вне периода обострения. Повышенные уровни ИЛ-6, ФНО-α и СРБ могут быть пусковыми факторами, влияющими на активацию липидного обмена с последующим повышением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Дислипопротеинемия и уровни провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка в плазме крови у больных бронхиальной астмой молодого возраста
25 Октября 16:01
ЛИТЕРАТУРА
  1. Гудима Г.О., Ильина Н.И. Научные исследования и новые стратегии современной клинической иммунологии и аллергологии. Иммунология. 2016; 37(2): 134–6. [Gudima G.O., Il'ina N.I. Nauchnye issledovaniya i novye strategii sovremennoi klinicheskoi immunologii i allergologii. Immunologiya. 2016; 37(2): 134–6. (in Russian)]. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-134-136
  2. Кобякова О.С., Деев И.А., Куликов Е.С., Пименов И.Д., Тюфилин Д.С. Естественное течение бронхиальной астмы: факторы, не позволяющие достичь контроля в долгосрочной перспективе. Сиб. мед. обозрение. 2017; 5: 9–18. [Kobyakova O.S., Deev I.A., Kulikov E.S., Pimenov I.D., Tyufilin D.S. Estestvennoe techenie bronkhial'noy astmy: faktory, ne pozvolyayushchie dostich' kontrolya v dolgosrochnoy perspektive. Sib. Med. Obozrenie. 2017; 5: 9–18. (in Russian)]
  3. Jiang S., Park D.W., Tadie J.M., Gregoire M., Deshane J., Pittet J.F. et al. Human resistin promotes neutrophil proinflammatory activation and neutrophil extracellular trap formation and increases severity of acute lung injury. J. Immunol. 2014; 192(10): 4795–803. DOI: 10.4049/jimmunol.1302764
  4. Hancox R.J., Gray A.R., Sears M.R., Poultonc R. Systemic inflammation and lung function: a longitudinal analysis. Respir. Med. 2016; 111: 54–9. DOI: 10.1016/j.rmed.2015.12.007
  5. Pawankar R., Hayashi M., Yamanishi S., Igarashi T. The paradigm of cytokine networks in allergic airway inflammation. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2015; 15(1): 41–8. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000129
  6. Ghaffari J., Rafiei A.R., Ajami A., Mahdavi M., Hoshiar B. Serum interleukins 6 and 8 in mild and severe asthmatic patients, is it difference? Caspian J. Intern. Med. 2011; 2(2): 226–8.
  7. Green C.E., Turner A.M. The role of the endothelium in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir. Res. 2017; 18(1): 20. DOI: 10.1186/s12931-017-0505-1
  8. Zielińska K.A., Van Moortel L., Opdenakker G., De Bosscher K., Van den Steen P.E. Endothelial response to glucocorticoids in inflammatory diseases. Front. Immunol. 2016; 7: 592. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00592

Новости

Партнеры