Болезни экстрапирамидной системы, в частности болезнь Паркинсона (БП) и эссенциальный тремор (ЭТ), являются одними из самых распространенных нозологий в неврологии. Уже на ранних стадиях развития указанных заболеваний заметно страдает качество жизни и снижается адаптация пациентов. Успех лечения зависит прежде всего от верной диагностики; кроме того, многие родственники пациентов нуждаются в ранней адекватной диагностике с возможным последующим лечением. Между тем во многих клинических случаях установление правильного диагноза представляет трудноразрешимую проблему для врача.
К настоящему времени четкие дифференциально-диагностические критерии на ранней стадии БП и ЭТ отсутствуют, что порождает высокую потребность в выработке новых методов ранней диагностики этих заболеваний и обусловливает актуальность данной работы[1].
Одним из ранних немоторных симптомов БП, проявляющимся за несколько лет до развития двигательных расстройств, считается нарушение обоняния, патогенетически связанное с дегенерацией обонятельных луковиц[2]. Для ЭТ характерен другой механизм развития болезни и, соответственно, данного симптома у больных ЭТ нет[3, 4]. Такое различие позволяет надеяться на то, что использование методов обследования, в основе которых лежит определение характеристик восприятия запахов, станет эффективным для ранней дифференциальной диагностики БП и ЭТ[5].
Проведение исследований тех или иных патологических состояний, а тем более построение надежной диагностической системы, на основе изучения восприятия запахов пациентами существенно осложняется отсутствием лексических средств выражения для обонятельной сферы чувств человека: ни в одном языке мира, включая русский, не существует собственной лексики для обозначения запахов — в лучшем случае используется заимствованная лексика, выступающая в роли атрибутива (пахнет как предмет)[6–9]. Это обстоятельство делает неосознаваемыми все воздействия, осуществляемые на человека через сферу обоняния. Как следствие, использование запахов и особенностей их восприятия человеком в качестве диагностического инструмента ставит перед исследователями ряд специфических задач, находящихся на стыке медицины, биологии, психологии и лингвистики.
Целью настоящего исследования было проведение сравнительного анализа результатов тестирования обоняния у пациентов с болезнью Паркинсона и эссенциальным тремором для решения следующих вопросов:
- отвечает ли используемый тест заявленным требованиям?
- нужна ли адаптация теста к особенностям восприятия запахов населением Красноярского края — так называемая локализация теста (ранее подобные исследования не проводились)?
- влияют ли на конечный результат различные факторы риска и гендерные особенности пациентов?
- как использовать полученные результаты в практической деятельности?
Одна из важных задач работы — уточнение протокола проведения обследования, с тем чтобы исключить источники ошибок и искажений в измеряемых показателях, которые могут возникнуть из-за особенностей самого протокола.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено на базе Федерального Сибирского научно-клинического центра ФМБА России и Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого. Все участники подписывали информированное согласие.
Протестировано 45 больных БП в возрасте от 35 до 78 лет, из них 15 мужчин и 30 женщин. Из этой группы только 23 человека назвали свое обоняние сниженным, остальные 22 пациента сочли его нормальным. Семь человек из 45 (двое мужчин и 5 женщин) были курящими, 33 человека (12 мужчин и 21 женщина) не работали.
Протестировано также 40 человек с диагнозом ЭТ в возрасте от 22 до 82 лет, из них 12 мужчин и 28 женщин. Из данной группы всего лишь 7 человек назвали свое обоняние сниженным, 30 пациентов посчитали его нормальным, а трое указали на усиленное обоняние. Семь человек из 40 (двое мужчин и 5 женщин) были курящими, больше половины (29 человек, из них 8 мужчин и 21 женщина) не работали.
В качестве контроля были протестированы 64 условно здоровых человека: 33 мужчины и 31 женщина в возрасте от 20 до 79 лет. Из контрольной группы исключались пациенты, в анамнезе у которых были воспалительные заболевания слизистой оболочки носа и придаточных пазух, а также больные некоторыми неврологическими заболеваниями помимо БП и ЭТ. Среди участников этой группы всего 10 человек назвали свое обоняние сниженным, 5 человек охарактеризовали обоняние как усиленное, остальные сочли его нормальным. Курящими являлись 17 человек из 64 (13 мужчин и 4 женщины), только 13 участников группы (6 мужчин и 7 женщин) не работали.
Существует несколько наиболее известных тестов для диагностики состояния ольфакторной функции: субъективный качественный метод Бернштейна, основной минус которого заключается в том, что невозможно провести количественную оценку и выявить особенности обонятельных нарушений; тест Пенсильванского университета, содержащий 40 образцов различных запахов с четырьмя вариантами наименований для каждого (образцы запахов представляют собой пластинки микрогранул, нанесенные на плотную бумагу), который является тестом одноразового использования, а также Sniffin’ Sticks test[2, 10].
В нашем исследовании был применен обонятельный Sniffin’ Sticks test (Burghart Messtechnik, Германия), заявленный авторами как инструмент определения трех показателей обонятельного восприятия: пороговой чувствительности, дифференциальной чувствительности и идентификации конкретного запаха[11–13]. Sniffin’ Sticks test — это набор обонятельных палочек-фломастеров, которые разделены на три субтеста, хранящиеся в специальных штативах с определенным сроком годности.
Тестирование проводилось по предложенному авторами теста протоколу[14] при соблюдении следующих условий:
- хорошо проветренное помещение, спокойная обстановка;
- пациент сидит с закрытыми глазами напротив исследующего;
- исследуемый не принимал пищу и не курил как минимум в течение 45 минут до исследования;
- никто из участников не пользовался парфюмерией к моменту проведения теста.
Проводивший исследование всегда четко произносил номера фломастеров, поднося их на расстояние 1,5–2 см от носа пациента, к каждой ноздре на 2 секунды. Пациенты были проинструктированы, что они должны активнее (по сравнению с обычным дыханием) втягивать воздух ноздрями. Кроме того, соблюдались перерывы: между фломастерами одного триплета (уровня) до 20 секунд, между триплетами до 30 секунд, между субтестами до 10 минут.
Испытание включало в себя три субтеста. Первый субтест (определение порога обоняния) состоял из 16 триплетов, в каждом из которых находилось по три фломастера, в том числе по одному фломастеру с н-бутанолом. С повышением уровня концентрация запаха снижалась. Основная задача пациента состояла в том, чтобы из каждых трех фломастеров выбрать фломастер с самым сильным, по его мнению, запахом. Сначала пациенту предлагался первый триплет с наибольшей концентрацией (чтобы выяснить, ощущает ли он запахи вообще). Если пациент чувствовал запах, то переходили к 16-му триплету (самый слабый запах) и далее снижали уровень, пока испытуемый не ощутит запах, затем осуществляли контроль. Фломастеры в каждом триплете перемешивались.
Второй субтест (дискриминация) включал 16 триплетов. В каждом триплете у двух фломастеров был одинаковый запах, а у одного фломастера запах отличался, необходимо было выбрать фломастер с отличавшимся запахом.
Третий субтест (идентификация) состоял из 16 фломастеров с известными запахами. Испытуемому предлагались четыре варианта наименования и один запах на каждый уровень, необходимо было выбрать правильный вариант.
Из суммы верных ответов складывался окончательный результат. В каждом субтесте можно было набрать до 16 баллов, максимальная общая сумма — 48 баллов. Оценка выше 30 баллов указывала на норму, 17–29 баллов — на гипосмию, а ниже 16 баллов — на аносмию. На проведение всего теста требовалось около 45 минут.
Все полученные данные были занесены в общую базу в программе Excel и обработаны при помощи IBM SPSS Statistics v. 23 классическими статистическими методами (t-тест Стьюдента, критерии Манна — Уитни и Краскела — Уоллиса, α = 0,05), а также нелинейным методом упругих карт.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В первом субтесте был определен порог обоняния. В группе больных БП средний показатель составил 2,44 балла; минимальное количество баллов, полученных испытуемым, — 0, максимальное — 7. Среднее значение баллов, набранных пациентами с диагнозом ЭТ в данном тесте, — 3,85, минимальное — 0, максимальное — 9. В контрольной группе минимальное количество баллов в контрольной группе — 0, максимальное — 11, среднее значение по первому тесту — 5,11 балла.
Во втором субтесте определялась дискриминация — способность выбрать один запах из трех предлагаемых вариантов. Средний балл в группе больных БП составил 8,76; минимально был набран 1 балл, максимально — 13. Пациенты с ЭТ набрали в среднем 10,00 балла; минимальное значение второго теста — 4 балла, максимальное — 15. Средний балл, набранный испытуемыми контрольной группы в данном тесте, — 11,53; минимальный и максимальный баллы составили 4 и 15 соответственно.
Третий субтест служил для определения идентификации — способности определять запах по предложенным четырем наименованиям. В ходе эксперимента больные БП лучше всего узнавали запах рыбы, хуже всего — запахи лимона и яблока; минимальное значение суммы баллов в этой группе — 0, максимальное — 13, среднее значение — 6,87. Пациенты с ЭТ лучше всего узнавали запах чеснока, хуже всего — запах лимона; минимальное значение суммы баллов у этих больных — 5, максимальное — 14, среднее значение — 10,08. Здоровые люди лучше всего узнавали запах чеснока, хуже всего — запахи лимона и лакрицы (что объясняется этническими и культурными особенностями населения Красноярского края); минимальное значение суммы баллов в данной группе — 6, максимальное — 16, среднее значение — 11,28.
В группе больных БП аносмия наблюдалась у 14 испытуемых (31,1%), гипосмия — у 30 (66,7%), лишь один человек набрал 30 баллов, что является минимальным порогом нормы (2,2%). Из пациентов с ЭТ только у 2 участников (5,0%) выявлена аносмия, у 31 человека (77,5%) — гипосмия, нормальное обоняние отмечено у 7 исследуемых (17,5%). У 3 представителей контрольной группы (4,7%) определена аносмия, у 32 (50,0%) — гипосмия, и у 29 здоровых испытуемых (45,3%) баллы соответствовали норме.
В результате анализа, проведенного при помощи t-теста Стьюдента, критериев Манна — Уитни и Краскела — Уоллиса, во всех трех субтестах были найдены статистически значимые различия между всеми группами исследуемых (α = 0,05). Полученные данные обобщены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты исследования обонятельной функции с применением Sniffin’ Sticks test
Примечания.
1. В таблицах 1, 2: M — среднее значение, α — стандартное отклонение.
2. При сравнении трех групп протестированных (здоровых лиц, пациентов с эссенциальным тремором, больных болезнью Паркинсона) в каждом из 3 субтестов были найдены статистически значимые различия (p < 0,05).
Помимо классических способов обработки данных, был использован нелинейный метод упругих карт для выделения кластеров обследуемых вследствие сложностей объективной оценки обонятельного анализатора. Эти технологии существенно различаются.
Классические методы проверки различимости (статистической значимости различий) групп больных (и/или здоровых), использующие, например, t-тест, требуют предъявления этих групп: исследователь формирует группы по признаку заболевания, проводит замеры тех или иных показателей, а затем задается вопросом о том, насколько значимы различия между группами.
Во втором случае осуществляется кластеризация без учителя: на первом шаге игнорируется информация о том, кто является больным, а кто — представителем контрольной группы, и формируется общая база, а затем общая база подвергается анализу на предмет наличия в ней неоднородностей и кластеров. Уже после выявления кластеров исследуют их состав и определяют, верно ли, что в один кластер попадают преимущественно представители одной группы (например, больные). Проверка различимости кластеров может проводиться различными методами, в том числе методами классической статистики (что и было сделано в описываемом исследовании). Однако сами по себе кластеры выявляются не на основании априорного знания о наличии заболевания, но исключительно на основе результатов измерения (в данном случае — характеристик ольфакторной функции).
На рисунке 1 изображена упругая карта для контрольной группы, протестированной с применением второго и третьего субтестов (черный квадрат и розовый треугольник соответственно). На рисунке 2 построена упругая карта для пациентов с ЭТ (субтесты 2 и 3), на рисунке 3 — упругая карта для пациентов с БП (субтесты 2 и 3). На всех трех картах выделены кластеры второго и третьего субтестов, что подтверждает их эффективность и значимость. При добавлении результатов первого субтеста в упругие карты кластеры не выделялись, так как все испытуемые плохо справлялись с субтестом 1. Поэтому результаты первого субтеста не включены в представленные упругие карты.
Рис. 1. Упругая карта распределения здоровых лиц, протестированных с применением второго и третьего субтестов.
Примечание. На рисунках 1–3 черный квадрат и розовый треугольник — второй и третий субтесты соответственно
Рис. 2. Упругая карта распределения пациентов с эссенциальным тремором, протестированных с применением второго и третьего субтестов
Рис. 3. Упругая карта распределения больных болезнью Паркинсона, протестированных с применением второго и третьего субтестов
Результаты, полученные в ходе первого субтеста, заставили нас усомниться в их достоверности. В соответствии с ними доля больных с аносмией и/или гипосмией была слишком велика, что частично можно объяснить психологическими особенностями восприятия запахов (см. далее), частично — неудачно организованным протоколом обследования. При вычислении коэффициентов корреляции для серии последовательных проб первого субтеста обнаружены также аномально высокие корреляции в любой паре соседних испытаний, доказывающие факт индукции в ответах, на который указано далее.
Оригинальная технология тестирования не учитывает двух важных обстоятельств:
- адаптации обонятельного анализатора. Адаптация происходит всего за 10 секунд и приводит к тому, что даже при увеличении концентрации запаха в испытании обследуемый не ощущает пороговое значение (говоря бытовым языком, «принюхивается»)[15];
- индукции ожидаемого ответа. При этом, отвечая, испытуемый ориентируется не только на собственное восприятие, но и на свои представления о правильном ответе, которого от него ожидает испытатель. Данное свойство человеческой психики порождено рефлексией, подавить рефлексию либо исключить ее влияние усилием воли человек не в состоянии.
Мы модифицировали протокол субтеста и при повторном обследовании участников контрольной группы (n = 12) предъявляли триплеты запахов разных концентраций в случайном порядке. Благодаря этому у здоровых испытуемых, у которых нет никаких оснований подозревать сильные различия в ольфакторной функции, были получены радикально отличающиеся результаты. Подчеркнем, что в настоящее время методика отрабатывается только среди здоровых людей. В ходе анализа при использовании модифицированной методики проведения субтеста выявлены статистически значимые изменения (p < 0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Результаты первого субтеста Sniffin’ Sticks test, проведенного в группе контроля различными способами (M ± α), баллы
Результаты, полученные у пациентов с БП, были статистически значимо хуже, чем у пациентов с ЭТ (в силу разного патогенеза этих заболеваний) и у здоровых участников группы контроля. Это особенно наглядно подтверждается при сравнении групп по количеству испытуемых с аносмией и сохраненным обонянием: у больных БП — 31,1% и 2,2% (только один пациент набрал минимальное количество баллов, соответствовавшее нормальным показателям); у пациентов с ЭТ — 5,0% и 17,5%; в группе контроля — 4,7% и 45,3% соответственно. Наличие существенного процента гипосмии во всех группах можно связать с известным фактом возрастного снижения обоняния.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В числе наиболее важных результатов и посылов настоящей работы надо отметить, что стандартная методика проведения замеров в первом субтесте Sniffin’ Sticks test является ошибочной. Она может быть модифицирована разными путями, надеемся, что модификация, предложенная в данной работе, поможет в дальнейшем тестировать пациентов более объективно. Второй и третий субтесты показали высокую диагностическую ценность и могут быть использованы в клинической практике.
Анализ данных измерения состояния ольфакторной системы пациента на основе упругих карт также представляет диагностическую ценность. Однако данный метод диагностики можно назвать популяционным: он требует сравнения каждого нового пациента с референтной базой уже обследованных, что на данном этапе делает затруднительным его внедрение в широкую практику здравоохранения.
Несмотря на ошибочность результатов первого субтеста, Sniffin’ Sticks test представляется крайне важным для внедрения в практику в качестве метода ранней диагностики болезни Паркинсона (в составе комплексного обследования), а также способа дифференциальной диагностики болезни Паркинсона и эссенциального тремора. Врачам разных специальностей необходимо сознавать важность такого симптома, как снижение обоняния, и при его выявлении своевременно направлять пациентов к компетентному специалисту.
