Эпигенетические влияния, как показывает весь опыт их изучения, обеспечивают прежде всего оперативную адаптацию организма к условиям существования. Это определяет активнейшее их участие в процессах пре- и постнатального онтогенеза. В данной статье мы проанализируем современные исследования вариантов и периодичности эпигенетических влияний на развитие плода.
Сразу после оплодотворения происходит первая волна деметилирования, «стирание» метилирующих меток родительских гамет[1–6]. После имплантации осуществляется первая волна метилирования de novo в развивающиейся бластоцисте, которая стимулирует клеточную дифференциацию[1, 7, 8].
Вторая волна деметилирования проходит в начале гаметогенеза. Первичные половые клетки проходят через деметилирование, которое начинается во время их миграции[9–15]. Вторая волна метилирования намного более продолжительна, при этом необходимо отметить, что мужские гаметы достигают уровня метилирования порядка 90% от имевшегося при рождении, тогда как метилирование ооцитов увеличивается постепенно, в течение длительного времени после рождения, до полового созревания, и лишь тогда снижается примерно до 40%[9, 10, 16].
I. Lacal и R. Ventura[8] определяют три типа эпигенетического воздействия в процессе онтогенеза.
Прямые влияния жизненного опыта (direct epigenetic) относятся к изменениям, которые происходят в жизни человека, и обусловлены «прямым жизненным опытом» его адаптации к условиям существования.
Это подразумевает в том числе динамическую и кратковременную регуляцию экспрессии генов, опосредованную воздействием почти в реальном времени регуляторных белков, называемых факторами транскрипции, например C-FOS, C-JUN, ZENK и CREB.
Гены, кодирующие такие важные функциональные элементы, называются генами немедленного начала, потому что изменение их экспрессии является инициацией всего процесса и запускает каскады адаптивных событий, включая транскрипцию других генов, что в итоге приводит к долгосрочным последствиям. Тем самым осуществляется регуляция активности генов, кодирующих другие функциональные белки, а также различные классы регуляторных элементов, в частности некодирующих РНК, которые могут опосредовать эпигенетические процессы.
Эти процессы протекают особенно динамично в первые месяцы жизни[17, 18] и обеспечивают максимальную напряженность адаптации развивающегося организма к внешним условиям.
Появляется все больше доказательств регулирования некодирующими РНК адаптивных процессов в течение жизни, посредством которого осуществляются прямые влияния жизненного опыта[8, 19].
Прямые и косвенные эпигенетические влияния сильно взаимосвязаны и могут перекрываться на нескольких уровнях в сложной реальной системе. Здесь мы рассматриваем их как дискретные и последовательные только из методических соображений, для ясности.
Внутренние косвенные влияния (within indirect epigenetic) — внутриутробные. Начинаются с момента формирования зиготы и завершаются в момент родов. Они охватывают все эпигенетические изменения, которые синхронно действуют на развивающийся организм. Эти влияния начинаются с того момента, когда зигота уже сформирована и начинает ощущать воздействия внешних (для нее) факторов — всех, которые более или менее косвенно могут повлиять на развитие плода от начала до конца гестации.
Согласно мнению исследователей, указанные эпигенетические изменения передаются из поколения в поколение как эпимутации, в отличие от классических, существенно реже возникающих генетических мутаций[20]. Примечательно, что в этом случае воздействие имеет последствия, которые сохраняются в течение длительного времени, оказывая влияние на судьбу потомков во внутриутробном периоде и, самое главное, в дальнейшей жизни.
Тем не менее некоторые события могут влиять на дальнейшее развитие организма даже в отсроченном периоде. При этом мы можем говорить об эпигенетике лишь тогда, когда зафиксирована модификация гена.
Существует много факторов, индуцирующих эпигенетическое воздействие на плод в процессе беременности. В литературе они описываются как программирование плода[18, 21].
Под программированием плода понимаются все приспособления к внутриутробной среде и особенностям материнского организма, воздействующие на развитие плода (или индуцирующие в нем процессы биологической адаптации)[22–24]. Эти процессы могут повлиять, в частности, на развитие мозга; возможно, они приводят к нервно-психическим расстройствам, таким как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения, биполярное расстройство, большие депрессивные и тревожные расстройства[21, 25].
Эпигенетические факторы, воздействующие на плод во время беременности, подразделяются на материнские и плодные. Из изученных материнских факторов можно назвать погрешности в диете, курение, алкоголизм, гипертонию, недоедание, дефицит микроэлементов, стресс, диабет, токсикоманию и воздействие токсичных веществ, содержащихся в окружающей среде[25–29]. При этом материнский гормональный и иммунный фон может быть изменен присутствием отца, который таким образом оказывает влияние на плод даже во время беременности[30].
К плодным факторам относятся неблагоприятные воздействия на плод: гипоксия (асфиксия), плацентарная недостаточность, недоношенность, низкая масса тела при рождении и лекарства, которые назначаются матери или ребенку в перинатальном периоде[31].
В период внутриутробного развития плацента является важнейшим регулятором состояния плода[32, 33], она была названа «третьим мозгом», связывающим мать и младенца[34].
Материнский кортизол влияет на развитие плода. Повышенные концентрации кортизола на ранних сроках беременности определяют замедление темпов развития на первом году жизни ребенка и более низкие показатели умственного развития после года. Увеличение уровня материнского кортизола на поздних сроках беременности связано с ускоренным развитием когнитивных функций со второго года жизни ребенка. Повышенная тревожность матери во время беременности на ранних сроках независимо ассоциируется с более низкими показателями умственного развития ребенка на первом году жизни. Эти данные свидетельствуют о том, что уровень материнского кортизола связан с тревогой и программирует развитие ребенка в перспективе постнатального периода[35–38].
При анализе эпигенетических изменений в генах «ответа кортизола» HSD11B2 и NR3C1 выявлено, что HSD11B2 инактивирует кортизол, метаболизируя его до кортизона, защищая младенца от избытка глюкокортикоидов[39].
Метилирование промотора HSD11B2 ассоциируется со снижением двигательной активности у ребенка[40]. В расширенном исследовании наблюдалась ассоциация между материнской тревогой и метилированием гена HSD11B2, которое способствовало развитию гипотонии у детей[41].
NR3C1 кодирует глюкокортикоидный рецептор, экспрессируется в плаценте и участвует в метаболизме материнского кортизола. Наблюдается взаимосвязь между материнской депрессией и метилированием NR3C1, проявляющаяся в виде мышечной гипотонии и вялости у ребенка[42].
Исследования на грызунах указывают на роль лептина в регулировании развития нервной системы; на фоне его дефицита в эксперименте наблюдались нарушения развития головного мозга и снижение двигательной активности потомства[43]. Лептин продуцируется плацентой, и синтез его регулируется эпигенетически[44].
В 2014 году обнаружена связь между более высоким уровнем метилирования промотора лептина в плаценте, мышечной гипотонией и проявлениями угнетения центральной нервной системы в раннем послеродовом периоде[45].
Эти наблюдения были статистически значимыми только у мальчиков, что является указанием на половой диморфизм эпигенетических влияний.
Эпигенетической регуляции в процессе пренатального нейроонтогенеза подвергаются такие нейротропные процессы, как обмен кортизола, серотонина и лептина.
Внешние косвенные влияния (across indirect epigenetic, трансгенерации) — воздействие эпигенетических изменений, сложившихся в предыдущих поколениях (как внутриутробно, так и постнатально).
Очевидно, что внешние косвенные влияния — более быстрый маршрут передачи наследственной информации в сравнении с генными механизмами наследования.
Это изменяет наше представление об эволюции, направляя его от привычного и непоколебимого дарвинизма в сторону представлений Жана Батиста Ламарка. Тем не менее в настоящий момент наши знания о механизмах такого рода передачи наследственной информации явно недостаточны.
К косвенным влияниям можно отнести последствия голода в Нидерландах в 1944 году, в частности развитие у потомков мальчиков, переживших этот период, ожирения, снижения толерантности к глюкозе и ишемической болезни сердца[46]. В некоторых из подобных случаев 60 лет спустя выявлены изменения в метилировании ДНК[47].
Имеются указания на то, что риск заболеваний выше в тех случаях, когда дети, перенесшие голод в раннем возрасте, по прошествии многих лет, в зрелости, употребляли высококалорийную пищу[48].
Трансгенерационная передача последствий психической травмы изучена у потомков выживших в Холокосте, ветеранов боевых действий и в семьях беженцев[49]. Так, у потомков беженцев из охваченного войной Вьетнама в третьем поколении выявлен более высокий риск развития психических заболеваний[50].
Согласно устоявшимся представлениям, воздействующие на организм беременной женщины внешние факторы не просто влияют на первое поколение, они оказывают влияние на его половые клетки, а значит, и на второе поколение. Поэтому при анализе наследственности мы можем сделать выводы об эпигенетической природе тех или иных фенотипических проявлений только при изучении их в третьем поколении.
Воздействие на мужскую зародышевую линию проявляется уже в первом поколении, то есть передача наследственной информации через мужские половые клетки вдвое динамичнее, чем передача через женские, что определяет половой диморфизм эпигенетических влияний[51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Расширение наших представлений об эпигенетике позволяет видеть в ней важнейший механизм адаптации к условиям внешней среды как на уровне организма, так и на популяционном уровне. Современный взгляд на индивидуальную изменчивость организма в процессе его формирования во многом возвращает нас к забытым уже понятиям диатезов и конституциональных особенностей, что отражается в таких современных трендах, как персонифицированная медицина, т. е. понимание индивидуальных особенностей пациента и учет их при анализе патогенеза и прогнозировании реакции на терапию.
Поступила: 18.02.2022
Принята к публикации: 19.03.2022
