На сегодняшний день сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее важных проблем всемирного здравоохранения.
В Российской Федерации, по данным Международной федерации диабета (англ. International Diabetes Federation), насчитывается около 12 млн взрослых и 18,5 тысячи детей от 0 до 14 лет с диагнозом «сахарный диабет» [1]. Сахарный диабет 1 типа (СД1) составляет около 10–15% в структуре диабета, однако представляет наиболее тяжелую форму заболевания с высоким риском наследования. СД1 является многофакторным, полигенно наследуемым заболеванием. Актуальность изучения ранних предикторов осложнений СД1 связана с высокой заболеваемостью в детском и юношеском возрасте, тяжестью течения, большим процентом инвалидизации и смертности [1, 2].
СД1 — это аутоиммунное заболевание, возникающее в результате взаимодействия генетических факторов (известно свыше 60 HLA-локусов, кодирующих молекулы II класса главного комплекса гистосовместимости человека) и неблагоприятных факторов внешней среды: обсуждается роль врожденной краснухи и энтеровирусных инфекций, чужеродных белков в составе продуктов для детского питания (зерновые культуры, казеин), особенностей микробиома, скорости роста и увеличения массы тела в раннем возрасте [3–5].
Одним из важнейших звеньев патогенеза СД и его осложнений являются длительная хроническая гипергликемия и развивающийся на этом фоне окислительный, или оксидативный, стресс [6]. Значимая роль принадлежит также антиоксидантной системе (АОС) и активации процессов перекисного окисления липидов.
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И РОЛЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ ДИАБЕТА
В результате аутоокисления глюкозы возникает окислительный стресс, приводящий к повреждению плазматических мембран тканей-мишеней и β-клеток поджелудочной железы, происходит апоптоз последних, прогрессирует инсулинорезистентность, снижаются секреторные возможности инсулярного аппарата. Главный компонент АОС — сеть ферментов, куда входят супероксиддисмутаза (SOD), глутатионпероксидаза (GPx), каталаза (CAT) и параоксоназа [7]. При этом активность ферментов эволюционно и генетически запрограммирована на оптимизацию баланса окислительных процессов и активацию систем антиокислительной защиты.
Из ферментов АОС прежде всего следует отметить SOD — антиоксидант, являющийся первым звеном защиты, который находится во всех клетках, потребляющих кислород. Задача SOD состоит в ускорении реакции превращения токсичного для организма кислородного радикала — супероксида в перекись водорода и молекулярный кислород. Известны три типа SOD: цитозольная (Cu/Zn-SOD, или SOD1), митохондриальная (Mn-SOD, или SOD2) и внеклеточная (EC-SOD, или SOD3) [7]. Наибольшее количество исследований полиморфизма генов SOD1 и SOD2 посвящено ассоциации с онкозаболеваниями [8, 9]. SOD3 в кровеносных сосудах связана с поверхностью эндотелиальных клеток и внеклеточным матриксом. И. А. Строков и соавт. в своей работе доказали ассоциацию полиморфизма Arg213Gly с диабетической полинейропатией при СД1, одновременно показав, что носители аллеля Gly и генотипа Gly/Gly защищены от воздействия окислительного стресса и раннего развития диабетической полинейропатии при этом заболевании [10].
Следующими компонентами АОС являются CAT и ферменты семейства GPx, при помощи которых происходит разложение перекиси водорода до нетоксичных метаболитов и воды, чем обеспечивается защита тканей от действия активных форм кислорода. Снижение активности GPx может быть связано с дефицитом селена: в данном случае организм становится менее устойчивым к оксидативному стрессу и, как следствие, формируется свободнорадикальная патология, в результате чего повреждаются кардиомиоциты и эндотелий сосудов (это один из механизмов формирования поздних осложнений диабета). Кроме того, окислительный стресс у больных СД1 приводит к снижению инсулинсвязывающей активности клеток за счет полимеризации мембранных структур (в том числе протеинкиназы). Снижаются концентрация восстановленного глутатиона и GPx-активность как в плазме, так и в эритроцитах на фоне активации глутатионредуктазы в эритроцитах, это ведет к дезадаптации и ослабляет протективные механизмы, в частности направленные против отрицательного воздействия гипергликемии [11]. Однако в ранее проведенном исследовании отмечены уменьшение концентрации глутатиона и рост активности GPx в эритроцитах крови у больных СД1 [12]. В работе М. Nemoto и соавт. при исследовании полиморфизма Pro198Leu гена GPx-1 при сахарном диабете 2 типа (СД2) у жителей Японии установлена роль GPx-1 в возникновении генетической предрасположенности к коронарному атеросклерозу при СД2 [13].
Полиморфизм генов АОС влияет на широкий спектр биохимических реакций, направленных на активацию АОС, определяя тем самым риск реализации широкого спектра патологических состояний. Доказано наличие наследственной предрасположенности к дисбалансу АОС, однако данные, полученные у представителей разных рас и этнических групп при различных патологических состояниях, весьма противоречивы [7].
ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА, РОЛЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ
СД является одной из основных причин раннего развития инвалидности и летальных исходов у больных, что в первую очередь обусловлено формированием микро- и макрососудистых изменений. Чаще речь идет о микроангиопатиях, поражениях капилляров, артериол и венул, клиническими проявлениями которых являются нейропатия, ретинопатия и нефропатия.
Патогенез специфических осложнений СД сложен: он включает в себя нарушения микроциркуляции, свертывающей и фибринолитической систем крови, систем антиоксидантной защиты, обмена белковых компонентов сосудистой стенки и проницаемости сосудов. Скринирование всех осложнений СД1 должно начинаться у заболевших: в детском возрасте — с 11 лет при длительности заболевания 2 года и более, с 9 лет при длительности заболевания 5 лет и более, далее ежегодно; в пубертатном возрасте — сразу при постановке диагноза, далее ежегодно; в постпубертатном возрасте — спустя 5 лет после дебюта СД1, далее ежегодно [14].
Значение генетических факторов в развитии СД и его осложнений в настоящее время общепризнано. Однако требует дальнейшего изучения идентификация генов, предрасполагающих к развитию осложнений при данном заболевании, для своевременного проведения профилактических мероприятий. Большинство исследований взаимосвязи между колебаниями уровня глюкозы и окислительным стрессом при СД были проведены у взрослых и чаще касались СД2 [15, 16]. В ряде работ показано, что колебания уровня глюкозы могут влиять на развитие диабетических осложнений [17], возможно, вызывая окислительный стресс [6].
По данным Е. В. Спициной [18], продукты генов, кодирующих NО-синтетазу клеток эндотелия сосудов, GPx и др., могут быть вовлечены в патогенез сосудистых осложнений диабета.
На результаты, полученные у взрослых с СД2, вероятно, оказали влияние курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, а также другие факторы, способные привести к изменению уровня окислительного стресса. Кроме того, различия в течении заболевания могут быть объяснены ингибирующим действием инсулинотерапии на окислительный стресс [19].
В ряде работ показана роль генов транскрипционных факторов, которые участвуют в работе β-клеток, влияя на рост, выживание и синаптические связи в этих клетках, что обусловливает уменьшение секреции инсулина и развитие СД1 [1, 3, 4]. К метаболическим функциям относят выработку специфических реактивных метаболитов, что приводит к окислительному стрессу и, влияя на липиды, белки и другие биологические соединения, влечет за собой серьезное повреждение различных тканей и органов [20]. Мутации генов SOD, CAT и GPx, снижающие их активность, играют большую роль в развитии СД2 [20].
Известно, что развитию диабетических сосудистых осложнений способствуют увеличение гликирования конечных продуктов, повышенная активность полиолового и гексозаминового путей, активация протеинкиназы С. Вероятно, увеличение окислительного стресса является «объединяющим» механизмом в этом процессе. Избыток активных форм кислорода может привести к повреждению ДНК клеток и к эндотелиальной дисфункции [21, 22].
По-видимому, колебания глюкозы влекут за собой дисфункцию митохондриальной цепи переноса электронов, что ведет к увеличенной выработке кислорода и к индукции внутриклеточного окислительного стресса. Остается неясным, почему колебания глюкозы чаще вызывают окислительное повреждение и апоптоз, чем хроническая гипергликемия. Согласно одной из версий колебания уровня глюкозы влияют на экспрессию генов, регулирующих распад свободных радикалов, снижая их функцию [23]. Другая версия состоит в том, что колебания уровня глюкозы могут влиять на «метаболическую память» эндотелиальных клеток сосудов. Функционирование антиоксидантных путей позволяет эндотелиальным клеткам адаптироваться к воздействию постоянной гипергликемии и поддерживать относительно стабильную степень морфологического и функционального повреждения. В этой модели воздействие на прерывистый вызов высокого уровня глюкозы ухудшит адаптацию и ускорит окислительное повреждение [24].
В одной из последних работ ученых из Китая показано, что не только колебания уровня глюкозы, но и такие факторы, как продолжительность СД1 и возраст ребенка, влияют на уровень АОС. Дети с СД1 имеют более высокий уровень окислительного стресса, при этом в детском возрасте продолжительность СД1 может иметь более сильную корреляцию с ферментами АОС, чем возраст [25].
Повышенное образование свободных радикалов и нарушения в системе антиоксидантной защиты при СД оказывают крайне негативное воздействие на эндотелий, вызывают перекисное окисление липидов и других структурных компонентов клеточных мембран и подавляют выработку основного фактора релаксации сосудов — оксида азота (NO). Эти нарушения, получившие название окислительного стресса, вносят значительный вклад в патогенез всех осложнений СД [26].
При изучении генетической предрасположенности к диабетической нефропатии в качестве генов-кандидатов могут рассматриваться гены ренин-ангиотензиновой системы и гены антиоксидантной защиты, кодирующие SOD1, SOD2, SOD3 и CAT. Функциональные одиночные нуклеотидные полиморфизмы глутаматцистеинлигазы (GCLC rs17883901), вероятно, связанные с клеточным дисбалансом, снижают риск заболевания почек у пациентов с СД1 [27].
Диабетическая полинейропатия при СД1 сопровождается симптоматикой, значительно снижающей качество жизни у ряда больных. Функциональные нарушения периферической нервной системы наблюдаются уже в дебюте заболевания, что связано с высокой чувствительностью нервных клеток к повышенной концентрации глюкозы [28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день во многих работах представлены результаты изучения закономерностей функционирования антиоксидантной системы при сахарном диабете, но исследования чаще касались сахарного диабета 2 типа и были проведены у взрослых. Хотя при диабете наблюдается напряжение антиоксидантной защиты (АОЗ), до настоящего времени недостаточно изучены закономерности изменения свободнорадикальных процессов и особенности функционирования различных компонентов АОЗ у больных сахарным диабетом 1 типа (в зависимости от возраста дебюта, стажа заболевания, компенсации диабета). Наиболее перспективным считается исследование полиморфизма генов, которые кодируют активность ферментов, обладающих антиоксидантным действием.
В Российской Федерации, по данным Международной федерации диабета (англ. International Diabetes Federation), насчитывается около 12 млн взрослых и 18,5 тысячи детей от 0 до 14 лет с диагнозом «сахарный диабет» [1]. Сахарный диабет 1 типа (СД1) составляет около 10–15% в структуре диабета, однако представляет наиболее тяжелую форму заболевания с высоким риском наследования. СД1 является многофакторным, полигенно наследуемым заболеванием. Актуальность изучения ранних предикторов осложнений СД1 связана с высокой заболеваемостью в детском и юношеском возрасте, тяжестью течения, большим процентом инвалидизации и смертности [1, 2].
СД1 — это аутоиммунное заболевание, возникающее в результате взаимодействия генетических факторов (известно свыше 60 HLA-локусов, кодирующих молекулы II класса главного комплекса гистосовместимости человека) и неблагоприятных факторов внешней среды: обсуждается роль врожденной краснухи и энтеровирусных инфекций, чужеродных белков в составе продуктов для детского питания (зерновые культуры, казеин), особенностей микробиома, скорости роста и увеличения массы тела в раннем возрасте [3–5].
Одним из важнейших звеньев патогенеза СД и его осложнений являются длительная хроническая гипергликемия и развивающийся на этом фоне окислительный, или оксидативный, стресс [6]. Значимая роль принадлежит также антиоксидантной системе (АОС) и активации процессов перекисного окисления липидов.
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И РОЛЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ ДИАБЕТА
В результате аутоокисления глюкозы возникает окислительный стресс, приводящий к повреждению плазматических мембран тканей-мишеней и β-клеток поджелудочной железы, происходит апоптоз последних, прогрессирует инсулинорезистентность, снижаются секреторные возможности инсулярного аппарата. Главный компонент АОС — сеть ферментов, куда входят супероксиддисмутаза (SOD), глутатионпероксидаза (GPx), каталаза (CAT) и параоксоназа [7]. При этом активность ферментов эволюционно и генетически запрограммирована на оптимизацию баланса окислительных процессов и активацию систем антиокислительной защиты.
Из ферментов АОС прежде всего следует отметить SOD — антиоксидант, являющийся первым звеном защиты, который находится во всех клетках, потребляющих кислород. Задача SOD состоит в ускорении реакции превращения токсичного для организма кислородного радикала — супероксида в перекись водорода и молекулярный кислород. Известны три типа SOD: цитозольная (Cu/Zn-SOD, или SOD1), митохондриальная (Mn-SOD, или SOD2) и внеклеточная (EC-SOD, или SOD3) [7]. Наибольшее количество исследований полиморфизма генов SOD1 и SOD2 посвящено ассоциации с онкозаболеваниями [8, 9]. SOD3 в кровеносных сосудах связана с поверхностью эндотелиальных клеток и внеклеточным матриксом. И. А. Строков и соавт. в своей работе доказали ассоциацию полиморфизма Arg213Gly с диабетической полинейропатией при СД1, одновременно показав, что носители аллеля Gly и генотипа Gly/Gly защищены от воздействия окислительного стресса и раннего развития диабетической полинейропатии при этом заболевании [10].
Следующими компонентами АОС являются CAT и ферменты семейства GPx, при помощи которых происходит разложение перекиси водорода до нетоксичных метаболитов и воды, чем обеспечивается защита тканей от действия активных форм кислорода. Снижение активности GPx может быть связано с дефицитом селена: в данном случае организм становится менее устойчивым к оксидативному стрессу и, как следствие, формируется свободнорадикальная патология, в результате чего повреждаются кардиомиоциты и эндотелий сосудов (это один из механизмов формирования поздних осложнений диабета). Кроме того, окислительный стресс у больных СД1 приводит к снижению инсулинсвязывающей активности клеток за счет полимеризации мембранных структур (в том числе протеинкиназы). Снижаются концентрация восстановленного глутатиона и GPx-активность как в плазме, так и в эритроцитах на фоне активации глутатионредуктазы в эритроцитах, это ведет к дезадаптации и ослабляет протективные механизмы, в частности направленные против отрицательного воздействия гипергликемии [11]. Однако в ранее проведенном исследовании отмечены уменьшение концентрации глутатиона и рост активности GPx в эритроцитах крови у больных СД1 [12]. В работе М. Nemoto и соавт. при исследовании полиморфизма Pro198Leu гена GPx-1 при сахарном диабете 2 типа (СД2) у жителей Японии установлена роль GPx-1 в возникновении генетической предрасположенности к коронарному атеросклерозу при СД2 [13].
Полиморфизм генов АОС влияет на широкий спектр биохимических реакций, направленных на активацию АОС, определяя тем самым риск реализации широкого спектра патологических состояний. Доказано наличие наследственной предрасположенности к дисбалансу АОС, однако данные, полученные у представителей разных рас и этнических групп при различных патологических состояниях, весьма противоречивы [7].
ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА, РОЛЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ
СД является одной из основных причин раннего развития инвалидности и летальных исходов у больных, что в первую очередь обусловлено формированием микро- и макрососудистых изменений. Чаще речь идет о микроангиопатиях, поражениях капилляров, артериол и венул, клиническими проявлениями которых являются нейропатия, ретинопатия и нефропатия.
Патогенез специфических осложнений СД сложен: он включает в себя нарушения микроциркуляции, свертывающей и фибринолитической систем крови, систем антиоксидантной защиты, обмена белковых компонентов сосудистой стенки и проницаемости сосудов. Скринирование всех осложнений СД1 должно начинаться у заболевших: в детском возрасте — с 11 лет при длительности заболевания 2 года и более, с 9 лет при длительности заболевания 5 лет и более, далее ежегодно; в пубертатном возрасте — сразу при постановке диагноза, далее ежегодно; в постпубертатном возрасте — спустя 5 лет после дебюта СД1, далее ежегодно [14].
Значение генетических факторов в развитии СД и его осложнений в настоящее время общепризнано. Однако требует дальнейшего изучения идентификация генов, предрасполагающих к развитию осложнений при данном заболевании, для своевременного проведения профилактических мероприятий. Большинство исследований взаимосвязи между колебаниями уровня глюкозы и окислительным стрессом при СД были проведены у взрослых и чаще касались СД2 [15, 16]. В ряде работ показано, что колебания уровня глюкозы могут влиять на развитие диабетических осложнений [17], возможно, вызывая окислительный стресс [6].
По данным Е. В. Спициной [18], продукты генов, кодирующих NО-синтетазу клеток эндотелия сосудов, GPx и др., могут быть вовлечены в патогенез сосудистых осложнений диабета.
На результаты, полученные у взрослых с СД2, вероятно, оказали влияние курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, а также другие факторы, способные привести к изменению уровня окислительного стресса. Кроме того, различия в течении заболевания могут быть объяснены ингибирующим действием инсулинотерапии на окислительный стресс [19].
В ряде работ показана роль генов транскрипционных факторов, которые участвуют в работе β-клеток, влияя на рост, выживание и синаптические связи в этих клетках, что обусловливает уменьшение секреции инсулина и развитие СД1 [1, 3, 4]. К метаболическим функциям относят выработку специфических реактивных метаболитов, что приводит к окислительному стрессу и, влияя на липиды, белки и другие биологические соединения, влечет за собой серьезное повреждение различных тканей и органов [20]. Мутации генов SOD, CAT и GPx, снижающие их активность, играют большую роль в развитии СД2 [20].
Известно, что развитию диабетических сосудистых осложнений способствуют увеличение гликирования конечных продуктов, повышенная активность полиолового и гексозаминового путей, активация протеинкиназы С. Вероятно, увеличение окислительного стресса является «объединяющим» механизмом в этом процессе. Избыток активных форм кислорода может привести к повреждению ДНК клеток и к эндотелиальной дисфункции [21, 22].
По-видимому, колебания глюкозы влекут за собой дисфункцию митохондриальной цепи переноса электронов, что ведет к увеличенной выработке кислорода и к индукции внутриклеточного окислительного стресса. Остается неясным, почему колебания глюкозы чаще вызывают окислительное повреждение и апоптоз, чем хроническая гипергликемия. Согласно одной из версий колебания уровня глюкозы влияют на экспрессию генов, регулирующих распад свободных радикалов, снижая их функцию [23]. Другая версия состоит в том, что колебания уровня глюкозы могут влиять на «метаболическую память» эндотелиальных клеток сосудов. Функционирование антиоксидантных путей позволяет эндотелиальным клеткам адаптироваться к воздействию постоянной гипергликемии и поддерживать относительно стабильную степень морфологического и функционального повреждения. В этой модели воздействие на прерывистый вызов высокого уровня глюкозы ухудшит адаптацию и ускорит окислительное повреждение [24].
В одной из последних работ ученых из Китая показано, что не только колебания уровня глюкозы, но и такие факторы, как продолжительность СД1 и возраст ребенка, влияют на уровень АОС. Дети с СД1 имеют более высокий уровень окислительного стресса, при этом в детском возрасте продолжительность СД1 может иметь более сильную корреляцию с ферментами АОС, чем возраст [25].
Повышенное образование свободных радикалов и нарушения в системе антиоксидантной защиты при СД оказывают крайне негативное воздействие на эндотелий, вызывают перекисное окисление липидов и других структурных компонентов клеточных мембран и подавляют выработку основного фактора релаксации сосудов — оксида азота (NO). Эти нарушения, получившие название окислительного стресса, вносят значительный вклад в патогенез всех осложнений СД [26].
При изучении генетической предрасположенности к диабетической нефропатии в качестве генов-кандидатов могут рассматриваться гены ренин-ангиотензиновой системы и гены антиоксидантной защиты, кодирующие SOD1, SOD2, SOD3 и CAT. Функциональные одиночные нуклеотидные полиморфизмы глутаматцистеинлигазы (GCLC rs17883901), вероятно, связанные с клеточным дисбалансом, снижают риск заболевания почек у пациентов с СД1 [27].
Диабетическая полинейропатия при СД1 сопровождается симптоматикой, значительно снижающей качество жизни у ряда больных. Функциональные нарушения периферической нервной системы наблюдаются уже в дебюте заболевания, что связано с высокой чувствительностью нервных клеток к повышенной концентрации глюкозы [28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день во многих работах представлены результаты изучения закономерностей функционирования антиоксидантной системы при сахарном диабете, но исследования чаще касались сахарного диабета 2 типа и были проведены у взрослых. Хотя при диабете наблюдается напряжение антиоксидантной защиты (АОЗ), до настоящего времени недостаточно изучены закономерности изменения свободнорадикальных процессов и особенности функционирования различных компонентов АОЗ у больных сахарным диабетом 1 типа (в зависимости от возраста дебюта, стажа заболевания, компенсации диабета). Наиболее перспективным считается исследование полиморфизма генов, которые кодируют активность ферментов, обладающих антиоксидантным действием.
