Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Влияние материнских аутоантител на формирование нервной системы ребенка

Библиографическая ссылка: Цахилова С. Г., Хмельницкая А. В., Гулин И. Е., Мальсагова А. А., Бегизова А. М. Влияние материнских аутоантител на формирование нервной системы ребенка // Доктор.Ру. 2017. № 4 (133). С. 30–33.
Влияние материнских аутоантител на формирование нервной системы ребенка
15 Мая 10:42

определение содержания материнских аутоантител (ауто­АТ) и изучение их роли в формировании нервной системы ребенка.

Обследованы 50 детей с расстройствами аутистического спектра и их матери. У всех участников исследования с помощью специализированного набора «ЭЛИ­Нейро­Тест» определяли сывороточное содержание ауто­АТ класса IgG.

У 88,0% детей и 84,0% матерей выявлены характерные для аутизма сдвиги профилей сывороточной реактивности, связанные с изменением уровней ауто­АТ к опиатным µ­рецепторам и β­эндорфину. Реже изменения в профилях иммунореактивности детей с аутизмом были обусловлены ауто­АТ к серотониновым рецепторам (n = 16), белкам аксонов или белкам миелиновых оболочек аксонов (n = 14), белку S100 (n = 27), а также к маркеру глиоза — белку GFAP (n = 13). Такие же изменения регистрировались у матерей.

Сдвиги профилей сывороточной реактивности могут служить прогностическими маркерами повышенного риска нарушения формирования нервной системы ребенка еще во внутриутробном периоде. Выявление аномалий иммунного статуса беременной женщины важно для оценки рисков развития соматических, эндокринных и неврологических изменений у ребенка в первые месяцы и годы жизни. Иммунологические нарушения у женщины обратимы и подлежат коррекции до беременности. ЭЛИ­Нейро­Тест может быть эффективным диагностическим методом, способствующим предотвращению или снижению частоты рождения детей, страдающих аутизмом.

беременность, аутизм, факторы среды, иммунные нарушения у матери, аутоантитела.

Цахилова Светлана Григорьевна — д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. 109507, г. Москва, Самаркандский бул., д. 3. E­mail: dzh2010@yandex.ru 

Хмельницкая Антонина Витальевна — врач акушер­гинеколог родильного дома № 8 ГБУЗ «ГКБ № 68 ДЗМ»; соискатель кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. 109507, г. Москва, Самаркандский бул., д. 3. E­mail: antonina.zanilova@gmail.com  

Гулин Иван Евгеньевич — врач­генетик МИЦ «Иммункулус». 105187, г. Москва, Окружной пр­д, д. 30а. E­mail: glonia@yandex.ru 

Мальсагова Ангелина Ахметовна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. 109507, г. Москва, Самаркандский бул., д. 3. E­mail: angelina_malsagova@mail.ru 

Бегизова Аида Маирбековна — врач акушер­гинеколог ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»; аспирант кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. 123182, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3. E­mail: dr.begizova@mail.ru

Высокая заболеваемость у детей, рождающихся в современной России, является неизбежным следствием низкого уровня здоровья беременных, причем тенденции заболеваемости новорожденных закономерно соответствуют темпам изменения уровня здоровья матери. Качество здоровья и жизнеспособность потомства на всех этапах онтогенеза непосредственно определяются состоянием здоровья беременных женщин [1, 4]. Рост общей заболеваемости женского населения, увеличение возраста беременных и рожениц, снижение уровня жизни предопределили наблюдаемые негативные явления — высокую частоту экстрагенитальных заболеваний беременных, акушерской и перинатальной патологии [10]. Причинно-следственная связь между заболеваемостью беременных и их новорожденных детей не вызывает сомнений [2, 5, 6]. При длительной персистенции инфекционных возбудителей в организме женщины происходит субклиническое нарушение ее иммунного статуса, а извращенная реактивность его во время беременности может быть важным фактором патогенеза неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ее ребенка, проявляющихся в первые дни жизни или позднее.

Аутизм — расстройство, возникающее вследствие нарушения развития ЦНС и других органов и систем плода и характеризующееся выраженным дефицитом социального взаимодействия и общения, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями. Указанные признаки начинают проявляться в возрасте до трех лет [13]. Схожие состояния, при которых отмечаются более мягкие признаки и симптомы, относят к расстройствам аутистического спектра (РАС) [17].

По данным Всемирной организации аутизма, за 2007–2016 гг. количество детей с РАС выросло в 10 раз [3, 18]. Распространенность РАС во всем мире ежегодно увеличивается на 14%. В 2015–2016 гг. на 60–80 новорожденных приходился один ребенок с таким расстройством [11]. В 85‒95% случаев причинами РАС являются эпигенетические факторы, лишь в 5–15% наблюдений они связаны с генными дефектами [19, 20].

В целом аутизм следует рассматривать как группу врожденных мультисистемных заболеваний, не ограничивающихся нарушениями функций нервной системы. Изменения у детей с аутизмом наблюдаются со стороны разных органов и систем [9, 19]. Хронические влияния инфекционных антигенов или токсических химических факторов на организм женщины в первую половину беременности часто ведут к стойким иммунным нарушениям (нередко субклиническим). Последние включают изменение продукции ряда аутоантител (ауто-АТ) класса IgG и провоспалительных цитокинов, вследствие чего нарушаются процессы онтогенетического формирования и созревания структур головного мозга и ряда других органов и систем плода [6].

В нашей работе проанализирована частота нарушения профилей сывороточной иммунореактивности (изменения продукции ряда нейротропных ауто-АТ) у детей с РАС и их матерей.

Цель исследования: определение содержания материнских ауто-АТ и изучение их роли в формировании нервной системы ребенка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на базе медицинского исследовательского центра «Иммункулус» под руководством д. м. н. С. Г. Цахиловой и д. м. н., профессора, научного руководителя центра «Иммункулус» А. Б. Полетаева. Обследованы 50 пациенток, родивших детей с РАС, в возрасте от 25 до 35 лет (средний возраст составил 30,0 ± 1,5 года) и 50 их детей (38 мальчиков и 12 девочек) в возрасте от 1 года до 3 лет с диагностированным РАС и характерной клинической симптоматикой.

Исследовали образцы сывороток крови, хранившиеся не более 2 суток после получения при температуре от +1 до +4 °С. Иммунохимический анализ проводили с помощью метода ЭЛИ-Нейро-Теста, используя одноименные тест-наборы («Иммункулус», г. Москва). Постановки иммуноферментных реакций выполняли описанным ранее способом [6, 7]. В образцах сывороток крови выявляли и анализировали индивидуальные профили сывороточной иммунореактивности, зависящие от изменений в относительном содержании ауто-АТ класса IgG, направленных к 12 антигенам: нейрофиламентному протеину (NF-200), глиальному фибриллярному кислому протеину (GFAP), белку S100, основному белку миелина, вольтажзависимому Са-каналу, ацетилхолиновым рецепторам, глутаматным рецепторам, ГАМК-рецепторам, дофаминовым рецепторам, серотониновым рецепторам, опиатным µ-рецепторам, β-эндорфину (табл. 1) [7].

Таблица 1
Изменения, отражаемые маркерными нейротропными аутоантителами при проведении ЭЛИ-Нейро-Теста [7]
5_1.jpg 
Примечание. АТ в таблицах 1, 2 — антитела; ВПЧ — вирус папилломы человека.

Постановки реакций проб сыворотки крови каждого обследуемого с каждым из антигенов проводили на одном и том же 96-луночном планшете. На этом же планшете производились постановки реакций контрольной сыворотки с каждым из антигенов. Все постановки дублировали. Использовали стандартные процедуры твердофазного ИФА. Уровень оптической плотности реакции контрольной сыворотки с каждым из антигенов принимали за 100%, а интенсивность реакций сывороток крови пациентов с теми же антигенами рассчитывали по отношению к реакции контрольной сыворотки [7]. Затем рассчитывали среднюю индивидуальную иммунореактивность исследуемых образцов с каждым из антигенов в сравнении с реакцией контрольной сыворотки по формуле:
f5_1.jpg
 
где: СИР — средняя индивидуальная иммунореактивность сыворотки крови пациента по отношению ко всем используемым антигенам, выраженная в процентах от средней иммунореактивности контрольной сыворотки с теми же антигенами;
R(ag1, 2…N) — реактивность сыворотки крови исследуемого пациента с антигенами 1, 2…N (в единицах оптической плотности);
R(k1, k2…N) — реактивность контрольной сыворотки с антигенами 1, 2…N (в единицах оптической плотности).
Для построения профилей иммунореактивности рассчитывали отклонение (в процентах от индивидуальной СИР) сыворотки исследуемого пациента с каждым из используемых антигенов по формулам:
f5_2.jpg 
где: R(nrm) ag1, ag2…agN — отклонение сыворотки крови исследуемого пациента с каждым из используемых антигенов 1, 2…N (в процентах от индивидуального среднего нормализованного уровня реакции);
OD(ag1, ag2…agN) — оптическая плотность реакции сыворотки крови индивидуального пациента с каждым из используемых антигенов 1, 2…N;
OD(k1, k2…KN ) — оптическая плотность реакции контрольной сыворотки с каждым из используемых антигенов 1, 2…N.
При выполнении ЭЛИ-Нейро-Теста величина N составляла 12 (по числу антигенов тест-набора). Проводилась оценка амплитуды пиков сывороточной иммунореактивности. Избирательные сдвиги относительной иммунореактивности с теми или иными антигенами выше +10% или ниже ‒20% от индивидуального среднего уровня рассматривали как аномальные пики. Для расчетов использовали специализированную компьютерную программу, поставляемую вместе с наборами.
Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью методов непараметрической статистики (критерий U Уилкоксона — Манна — Уитни).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
За счет снижения или, наоборот, аномального повышения болевого порога у большинства детей, страдающих аутизмом, нарушено восприятие боли [15, 16]. При анализе результатов ЭЛИ-Нейро-Теста выявлены характерные для детей-аутистов сдвиги профилей сывороточной реактивности, связанные с изменением содержания ауто-АТ к опиатным µ-рецепторам и/или β-эндорфину (в 88,0% наблюдений) (табл. 2), что может являться еще одним аргументом в пользу представлений об изменениях эндогенной опиатной системы при аутизме. Интересно, что и у большинства (84,0%) матерей был обнаружен сдвиг этих профилей иммунореактивности. Эндогенная опиатная система обеспечивает эмоциональное позитивное подкрепление полового и пищевого поведения, а опиатные µ-рецепторы наиболее обильно экспрессируются в тонком кишечнике и головном мозге [14]. Возможно, что с неадекватной реакцией эндогенной опиатной системы организма на пищевые экзорфины связаны нарушения пищевого поведения (булимия и анорексия). Неудивительно, что активация опиатных рецепторов ведет к увеличению потребления пищи, а оральное введение антагонистов опиатных µ-рецепторов снижает чувство голода и тормозит потребление пищи.

Таблица 2
Аномалии профилей иммунореактивности у матерей и детей с аутизмом, выявленные при проведении ЭЛИ-Нейро-Теста
5_2.jpg 

Изменения в профилях иммунореактивности детей с аутизмом были обусловлены также ауто-АТ к серотониновым рецепторам (n = 16), белкам аксонов или белкам миелиновых оболочек аксонов (n = 14), белку S100 (n = 27), к маркеру глиоза — белку GFAP (n = 13). Такие же изменения регистрировались у матерей.

Выявленные в нашей работе изменения в эндогенной опиатной системе не только представляют академический интерес, но и могут рассматриваться как указание на дополнительные патогенетически обоснованные меры, направленные на коррекцию состояния у детей с аутизмом. Кроме того, характерные изменения ауто-АТ к компонентам опиатной системы могут служить прогностическими маркерами повышенного риска рождения детей с аутизмом уже на этапах прегравидарной подготовки женщин.

Помимо изменений профилей иммунореактивности, ассоциированных с ауто-АТ к компонентам опиатной системы, у матерей и их детей-аутистов выявлено сходство аномалий иммунореактивности, ассоциированных с ауто-АТ к NF-200, S100 и серотониновым рецепторам (см. табл. 2).

Естественные нейротропные антитела участвуют в функциональном сопряжении нервной и иммунной систем, а изменение их продукции может сопровождаться нарушением деятельности мозга [8]. У зрелой женщины небольшие изменения в сывороточном содержании нейротропных антител имеют в основном субклиническую выраженность и не сказываются заметно на объективном состоянии и самочувствии [12]. Однако трансплацентарное поступление таких антител к плоду может быть фактором риска возникновения патологии нервной системы у плода и новорожденного ввиду отсутствия сформированных механизмов компенсации и защиты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты представленного исследования в очередной раз подтверждают феномен «материнского импринтинга», который играет одну из главенствующих ролей в формировании расстройств аутистического спектра еще во внутриутробном периоде. Избыток сывороточного содержания определяемых аутоантител у женщин сопровождается эмбриотоксическими эффектами и приводит к патологическому течению беременности. Патогенез нарушений гестации отчасти обусловливается участием естественных аутоантител в клиренсе организма беременной женщины и плода от продуктов катаболизма. Выявление аномалий иммунного статуса беременной женщины важно для оценки рисков развития соматических, эндокринных и неврологических изменений у ребенка в первые месяцы и годы жизни.

Обнаруженные в работе иммунологические изменения могут служить прогностическими маркерами существенного повышения риска осложнений беременности, способных привести к рождению детей, страдающих аутизмом. Простой и надежный метод диагностики этих изменений (ЭЛИ-Нейро-Тест) может применяться для массовых обследований женщин, планирующих беременность и относящихся к группе риска (например, уже имеющих ребенка с аутизмом). Выявленные изменения обратимы [7] и подлежат коррекции до беременности.

Влияние материнских аутоантител на формирование нервной системы ребенка
15 Мая 10:42
ЛИТЕРАТУРА
  1. Агеенко А. И. Лицо рака. М.: Медицина, 1994. 240 с. [Ageenko A. I. Litso raka. M.: Meditsina, 1994. 240 s. (in Russian)]
  2. Алимов А. В. Характеристика адаптивных реакций у новорожденных с токсико-септическими состояниями, перенесших перинатальную гипоксию // Педиатрия. 2003. № 4. С. 115. [Alimov A. V. Kharakteristika adaptivnykh reaktsii u novorozhdennykh s toksiko-septicheskimi sostoyaniyami, perenesshimi perinatal'nuyu gipoksiyu. Pediatriya. 2003; 4: 115. (in Russian)]
  3. Аутизм в России и в мире. URL: http://ria.ru/spravka/20120402/615322608.html (дата обращения — 15.03.2017).
  4. Баранов А. А., Щеплягина Л. А., ред. Проблемы подросткового возраста (избр. главы) М.: РАМН, Союз педиатров России, Центр информации и обучения, 2003. 480 с. [Baranov A. A., Shcheplyagina L. A., red. Problemy podrostkovogo vozrasta (izbrannye glavy). M.: RAMN, Soyuz pediatrov Rossii, Tsentr informatsii i obucheniya. 2003. 480 s. (in Russian)]
  5. Оловников А. М. Роль парагенома в развитии организмов // Онтогенез. 2007. № 38 (2). С. 136–158. [Olovnikov A. M. Rol' paragenoma v razvitii organizmov. Ontogenez. 2007; 38(2): 136‒58. (in Russian)]
  6. Полетаев А. Б. Иммунология беременности и эмбриотропные аутоантитела // Вестн. МЕДСИ. 2010. № 8. С. 38‒44. [Poletaev A. B. Immunologiya beremennosti i embriotropnye autoantitela. Vestnik MEDSI. 2010; 8: 38‒44. (in Russian)]
  7. Полетаев А. Б., Иванова Л. Г. Молекулярная диспансеризация. Новые подходы к раннему выявлению патологических изменений в организме человека. Введение в теорию и методические рекомендации для врачей. 7-е изд. М., 2013. 82 с. [Poletaev A. B., Ivanova L. G. Molekulyarnaya dispanserizatsiya. Novye podkhody k rannemu vyyavleniyu patologicheskikh izmenenii v organizme cheloveka. Vvedenie v teoriyu i metodicheskie rekomendatsii dlya vrachei. 7-e izd. M., 2013. 82 s. (in Russian)]
  8. Полетаев А. Б., Морозов С. Г., Ковалев И. Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002. 168 с. [Poletaev A. B., Morozov S. G., Kovalev I. E. Regulyatornaya metasistema (immunoneiroendokrinnaya regulyatsiya gomeostaza). M.: Meditsina, 2002. 168 s. (in Russian)]
  9. Полетаев А. Б., Полетаева А. А., Пухаленко А. И., Замалеева Р. С. и др. Адаптивные иммунные реакции матери и формирование расстройств аутистического спектра у ребенка // Вестн. СПбГУ. Сер. 11: Медицина. 2015. № 4. С. 99‒113. [Poletaev A. B., Poletaeva A. A., Pukhalenko A. I., Zamaleeva R. S., Cherepanova N. A., Frizin D. V. Adaptivnye immunnye reaktsii materi i formirovanie rasstroistv autisticheskogo spektra u rebenka. Vestnik SPbGU. Seriya 11. Meditsina. 2015; 4: 99‒113. (in Russian)]
  10. Стародубов В. И., Суханова Л. П. Репродуктивные проблемы демографического развития России. М.: Менеджер здравоохранения, 2012. 320 с. [Starodubov V. I., Sukhanova L. P. Reproduktivnye problemy demograficheskogo razvitiya Rossii. M.: Menedzher zdravookhraneniya, 2012. 320 s. (in Russian)]
  11. Autism spectrum disorder. URL: http://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html (дата обращения — 15.03.2017).
  12. Cohen I. R. The Immunological gomunculus speaks in microarray // 1st Moscow International Conference. Natural autoimmunity in physiology and pathology abstracts. 2005. С. 13.
  13. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed., text revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000. 980 p.
  14. Duraffourd C., De Vadder F., Goncalves D., Delaere F. et al. µ-Opioid receptors and dietary protein stimulate a gut-brain neural circuitry limiting food intake // Cell. 2012. Vol. 150. N 2. P. 377‒388.
  15. Messmer R. L., Nader R., Craig K. D. Brief report: judging pain intensity in children with autism undergoing venepuncture: the influence of facial activity // J. Autism Dev. Disord. 2008. Vol. 38. N 7. P. 1391‒1394.
  16. Moore D. J. Acute pain experience in individuals with autism spectrum disorders: a review // Autism. 2015. Vol. 19. N 4. P. 387‒399.
  17. Myers S. M., Johnson C. P. Management of children with autism spectrum disorders // Pediatrics. 2007. Vol. 120. N 5. P. 1162–1182.
  18. Prevalence of autism spectrum disorders — autism and developmental disabilities monitoring network, 14 sites, United States, 2008 // Surveill. Summ. 2012. Vol. 61 (SS03). P. 1‒19.
  19. Rossignol D. A., Frye R. E. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures // Mol. Psychiatry. 2012. Vol. 17. N 4. P. 389‒401.
  20. Treating autism publications. Medical comorbidities in autism spectrum disorders. URL: http://www.autismtreatment.org.uk (дата обращения — 15.03.2017).

Партнеры