Проблемы и перспективы изучения вегетативной регуляции при депрессиях

Обзор имеет целью анализ основных методологических проблем и выделение направлений научного поиска в исследованиях вегетативной регуляции при депрессиях.
Оценка вегетативной регуляции традиционна для изучения пато- и саногенеза эндогенных (эндогеноморфных ) депрессий[1]. Вегетативные расстройства выявляются на всех этапах развития депрессивной фазы: от продрома и манифестации до стабилизации и редукции.
Клинико-описательные исследования в этой области в основном посвящены тяжелым меланхолическим депрессиям с депрессивной «триадой», витализацией аффекта, суточным ритмом настроения и активности, идеями малоценности и самообвинения[2–5]. Однако помимо тяжелых меланхолических депрессий существует множество клинических форм , при которых тоскливый аффект представлен в большей или меньшей мере, доминируют апатические либо тревожные проявления, а эндогеноморфные признаки могут отличаться синдромальной незавершенностью. В плане клинической и инструментальной оценки вегетативной регуляции данные состояния изучены значительно хуже.
Операциональные диагностические критерии, предложенные в современных классификациях болезней, снижают возможности внедрения результатов вегетологических исследований в клиническую практику[1]. В этих критериях смешиваются понятия «меланхолической» и «эндогеноморфной» депрессии. Кроме того, использование такой размытой нозографической категории, как «большое депрессивное расстройство» (англ. major depressive disorder, MDD), не позволяет дать четкое представление о вегетативных расстройствах при различных клинических формах заболевания.
Вслед за В.П. Протопоповым[2] клиницисты, как правило, придерживаются мнения, что вегетативный дисбаланс при депрессиях характеризуется симпатикотонией. Однако современные исследования подвергают это представление значительному пересмотру и уточнению[1, 5–7].
В клинической картине депрессивного эпизода может наблюдаться преобладание как симпатического, так и парасимпатического тонуса либо амблитония[1, 5, 6]. Развитие того или иного варианта зависит от множества факторов: тяжести депрессии, выраженности эндогеноморфных черт, наличия или отсутствия тенденции к затяжному течению и терапевтической резистентности, количества предшествующих аффективных фаз, типа течения аффективного расстройства, конституционально-типологических особенностей пациента, проводимой терапии.
Исследования вегетативной дисрегуляции в динамике депрессивной фазы на разных стадиях ее развития имеют, по-видимому, наибольшую научную и клиническую значимость[1, 4, 8]. Стереотип этой динамики определяется системными клинико-патогенетическими закономерностями изменения физиологической реактивности и сохраняется при различных вариантах заболевания относительно независимо от клинической структуры депрессии, терапии и других факторов [1, 4, 8]. Однако такие работы единичны.
Идея о функционировании вегетативной нервной системы (ВНС) по типу «весов» на сегодняшний день признана устаревшей. Ее заменила концепция «взаимостимулирующего антагонизма» симпатико-парасимпатического взаимодействия[9]. Согласно этой концепции симпатический и парасимпатический отделы ВНС оказывают влияние друг на друга и могут выступать как синергисты или антагонисты в зависимости от физиологических потребностей организма. Развиваются представления о сегментарном и надсегментарном уровнях структурно-функциональной организации ВНС[10]. С позиций адаптационного подхода интересны исследования степени напряженности ВНС, а также связанные с ними теория «функциональной гибкости» вегетативной регуляции (англ. autonomic flexibility)[11], модель нейровисцеральной интеграции (англ. model of neurovisceral integration)[12], поливагусная теория (англ. polyvagal theory)[13]. Для уточнения роли этих теоретических моделей в понимании патогенеза вегетативной дисрегуляции при депрессии необходимы дальнейшие исследования.
Использование инструментальных методов изучения вегетативного гомеостаза позволило дополнить результаты клинико-описательных исследований. Наиболее распространены и систематизированы научные работы по изучению вегетативного дисбаланса при депрессии на основании применения метода анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР).
Анализ ВСР позволяет оценить активность симпатических и парасимпатических влияний на сердечный ритм, а также активность надсегментарных эрготропных систем[14–18]. Этот неинвазивный, простой в выполнении и высокоинформативный метод также может дать представление о степени функциональной напряженности ВНС и адаптивном потенциале организма в целом[15, 18].
При изучении вегетативного гомеостаза больных депрессией до начала лечения, как правило, выявляется редукция общей ВСР[6, 7, 19–25]. В отдельных исследованиях выдвинуто предположение, что это обусловлено уменьшением выраженности дыхательной синусовой аритмии за счет снижения интенсивности вагусных влияний на сердечный ритм[22, 23].
Однако в состоянии функционального покоя редукция общей ВСР далеко не всегда сопровождается изменением симпатико-парасимпатического баланса[6, 7]. Чаще это удается выявить при тяжелых депрессиях с выраженными эндогеноморфными признаками[20, 26, 27]. В случаях более легких и полиморфных клинических форм уменьшение вагусной реактивности, вероятно, удалось бы подтвердить при проведении нагрузочных функциональных проб, однако эти исследования единичны и разрозненны[6, 7, 23, 28].
Редукцию общей ВСР принято рассматривать как признак утраты «функциональной гибкости» вегетативной регуляции, т. е. снижения способности ВНС к адаптивной перестройке в ответ на различные требования внешней и внутренней среды[6, 7, 11, 21]. Последствием такой дисрегуляции является уменьшение индивидуального барьера толерантности к ординарным нагрузкам, во многих случаях с чрезмерной реакцией на них.
Данная интерпретация впервые была предложена в работах Р.М. Баевского и соавт., но она касалась изучения динамики ВСР в острых стрессовых состояниях[18]. Требовались дальнейшие исследования для оценки указанных изменений при расстройствах, связанных с хроническим стрессом.
В этом отношении представляет интерес модель нейровисцеральной интеграции, разработанная J.F. Thayer и R.D. Lane в 2000 году [12]. Исходно модель определяла ВСР как биомаркер регуляции эмоций. Позднее она была расширена авторами за счет предположения, что ВСР-показатели вагусной активности отражают способность организма не только к эмоциональной, но и к когнитивной и поведенческой саморегуляции[29]. Отдельные исполнительные функции, такие как рабочая память, регуляция внимания и ингибирующий контроль, скорее всего, связаны с парасимпатическими ВСР-показателями, что продемонстрировано в нейропсихологических исследованиях[12, 27, 29].
Согласно предположению J.F. Thayer и соавт., структуры префронтальной коры модулируют активность нейронных сетей, отвечающих за вегетативную регуляцию. Префронтальная кора может оказывать ингибирующее воздействие на подкорковые структуры (в частности, амигдалу), которые, в свою очередь, воздействуют на интенсивность парасимпатических влияний на синоатриальный узел проводящей системы сердца. Это обусловливает индивидуальные различия в выраженности вагусных влияний на сердечный ритм[12]. Данная гипотеза нашла свое подтверждение в нейровизуализационных исследованиях[30]. Вместе с тем возможность применения этих представлений для понимания патогенеза разных видов депрессий изучена не до конца.
Предпринимаются попытки степень снижения ВСР-показателей вагусной активности использовать в качестве дополнительного признака для дифференциальной диагностики биполярной и униполярной депрессии. В частности, при биполярной депрессии выявлены более низкие значения показателей парасимпатического влияния на сердечный ритм[31].
Еще один паттерн вегетативных нарушений при депрессии проявляется в недостаточной активации барорефлекторных симпатоадреналовых систем при обеспечении ортостатической нагрузки[6, 7, 22, 24, 25, 32, 33]. Нарушение барорефлекторной сенситивности обусловлено нисходящим ингибирующим воздействием перенапряженных надсегментарных эрготропных систем[6, 7, 28] на периферические симпатоадреналовые механизмы регуляции сердечной деятельности. Полученные данные опровергают классические представления о симпатикотонии как единственно возможном проявлении вегетативной дисрегуляции при депрессии[2].
Редукция общей ВСР и нарушение барорефлекторной сенситивности, наряду с другими факторами, являются предикторами внезапной сердечной смерти, потенциально летальных аритмий и острого инфаркта миокарда у лиц с кардиоваскулярной патологией [34]. В этой связи ведущим направлением научного поиска остается применение ВСР для оценки риска декомпенсации коморбидной кардиологической патологии у больных депрессией[22, 24, 34–36].
Указанные нарушения ВСР неспецифичны для депрессий. Они выявляются при различных тревожных расстройствах[12, 37], биполярном аффективном расстройстве[31, 38–40], посттравматическом стрессовом расстройстве[39], шизофрении[39, 41–43] и психосоматических расстройствах[22, 24, 34–36]. По-видимому, эти отклонения отражают единые патогенетические механизмы различных психических и психосоматических заболеваний, связанных с дистрессом. Их рассматривают в качестве трансдиагностических биомаркеров психической патологии [21], включая расстройство процессов саморегуляции и регуляторно-исполнительных функций[29].
Выраженность и устойчивость этих нарушений могут существенно различаться в зависимости от нозологии, а при одном и том же заболевании — в зависимости от клинической формы, тяжести, длительности, наличия той или иной коморбидной патологии, накопления стрессовых событий в анамнезе, состояния вегетативной регуляции в преморбиде, проводимой терапии.
Именно поэтому степень редукции общей ВСР применяют в качестве дополнительного критерия оценки тяжести депрессии[20, 25], имеющего прогностическую значимость в отношении риска затяжного течения[20, 25] и эффективности терапии[25]. Возможность применения результатов таких исследований в практике пока ограниченна, поскольку недостаточно учтены клинические и динамические аспекты изучаемых депрессивных состояний. Вместе с тем сама постановка данной научной задачи может оказать большое влияние на разработку терапевтических подходов.
Эти методологические проблемы характерны и для работ по изучению вегетотропных эффектов антидепрессантов. В исследованиях переносимости антидепрессантов различных групп (в том числе при коморбидной кардиологической патологии) обычно опираются на нозографическую категорию «большого депрессивного расстройства»[35, 44–47]. При этом не выделяются даже классические меланхолические депрессии, не говоря уже о менее тяжелых формах. Вместе с тем их выделение могло бы иметь большую клиническую значимость, поскольку тяжелые меланхолические депрессии чаще наблюдаются у пациентов старших возрастных групп с высоким уровнем отягощенности по сердечно-сосудистой патологии.
Антидепрессанты двойного действия[44, 46] и, в особенности, трициклические антидепрессанты[44] значительно снижают общую ВСР, повышают частоту сердечных сокращений и индекс симпатико-парасимпатического баланса. Указанные изменения объясняются наличием холинолитического либо норадренергического эффекта препаратов и ассоциируются с повышением риска декомпенсации коморбидных кардиоваскулярных расстройств. В этой связи ВСР предлагают применять в качестве индикатора для раннего выявления неблагоприятных вегетотропных эффектов трициклических антидепрессантов и антидепрессантов двойного действия (до появления клинически выраженных побочных эффектов)[47].
В отношении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) ситуация не столь однозначна. Работы, выполненные на 24-часовых записях, показывают, что СИОЗС не имеют прямого влияния на показатели ВСР[36, 44, 47]. В 5-минутных исследованиях продемонстрированы повышение общей ВСР[35, 44, 48, 49] и небольшое снижение частоты сердечных сокращений[6, 7, 44].
Важно отметить, что большинство работ по изучению вегетотропных эффектов антидепрессантов касаются оценки ВСР после 4–8 недель их применения. Остается неясным, что происходит с вегетативной регуляцией при длительном (многолетнем) приеме препаратов.
Для ответа на этот вопрос C.M. Licht и соавт. провели лонгитудинальное исследование, охватывавшее более 2400 пациентов[45]. Показано, что применение СИОЗС, трициклических антидепрессантов и антидепрессантов двойного действия в течение двух лет приводит к значительной редукции общей ВСР. Трициклические антидепрессанты и антидепрессанты двойного действия также повышают среднюю частоту сердечных сокращений. Указанные нарушения полностью восстанавливаются после отмены препаратов. Интересно, что краткосрочное применение СИОЗС не меняет[35, 44, 47] или повышает общую ВСР[36, 44, 48, 49]. Механизмы негативного вегетотропного влияния длительных курсов СИОЗС пока не изучены.
В целом принципы подбора терапии и определения терапевтического прогноза с учетом состояния вегетативной регуляции требуют дальнейшей разработки.
 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение вегетативной регуляции при депрессии является классической темой научного поиска. Дальнейшие исследования в этой области помогут не только лучше понять пато- и саногенез различных клинических вариантов депрессий, но и оптимизировать терапевтические и реабилитационные стратегии.
Для более глубокого понимания механизмов вегетативного дисбаланса при депрессиях необходимо накапливать и анализировать данные клинико-описательных и инструментальных исследований в зависимости от стадии развития депрессивной фазы, клинической структуры, тяжести и продолжительности эпизода, количества предшествующих эпизодов, типа течения аффективного расстройства. Перспективным направлением остается изучение взаимосвязи вариабельности сердечного ритма (ВСР) и нарушения регуляторно-исполнительных функций больных депрессией в контексте вегетативного обеспечения когнитивной активности.
С позиций разработки реабилитационных подходов представляют интерес особенности вегетативной регуляции на этапе формирования и стабилизации ремиссии, а также во время длительной интермиссии. Отдельного внимания заслуживают затяжные и терапевтически резистентные депрессии. Большую клиническую значимость имеют работы по изучению ВСР у пациентов с депрессией и коморбидной кардиоваскулярной патологией.
Для дифференцированного подхода к подбору терапии необходимы дальнейшие исследования динамики вегетативной регуляции на фоне лечения антидепрессантами с различным механизмом действия. При этом нужно учитывать, что изолированное применение операциональных диагностических критериев, принятых в современных классификациях, в последующем может затруднять внедрение полученных результатов в клиническую практику.