Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Диабетическая нейропатия у коморбидного больного

Библиографическая ссылка: Вёрткин А. Л., Ховасова Н. О., Наумов А. В., Кнорринг Г. Ю. Диабетическая нейропатия у коморбидного больного // Доктор.Ру. 2016. № 2 (119). С. 65–69.
Диабетическая нейропатия у коморбидного больного
2 Июня 22:47

Цель обзора: рассмотрение проблемы одного из самых частых осложнений сахарного диабета (СД) — диабетической нейропатии (ДН).СД — тяжелое социально значимое хроническое заболевание, приводящее к резкому снижению качества жизни и повышающее общий сосудистый риск.

Основные положения. Осложнения СД, среди которых наиболее распространенное — ДН, нередко являются причинами нарушения трудоспособности, ранней инвалидизации и смерти пациентов. ДН — не самостоятельное заболевание, а серьезное осложнение СД и сопутствующих метаболических нарушений. Это подчеркивает важность своевременной диагностики нейропатии и назначения соответствующей терапии. Обязательными становятся контроль уровня глюкозы, улучшение трофики тканей и восстановление поврежденных нервных волокон (ремиелинизация). К основным препаратам этой направленности относят нейротропные витамины группы В, корректоры метаболических нарушений.

Заключение. Своевременная диагностика и терапия способны улучшить качество жизни пациентов с диабетической полинейропатией. Лечение включает в себя компоненты, действующие на разные этапы метаболизма и трофику нервной ткани, способствующие ремиелинизации поврежденных нервных волокон.

Вёрткин Аркадий Львович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. E-mail: kafedrakf@mail.ru

Кнорринг Герман Юрьевич — к. м. н., доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. E-mail: knorring@mail.ru

Наумов Антон Вячеславович — д. м. н., профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России; главный терапевт Северного административного округа ДЗМ. 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. E-mail: kafedrakf@mail.ru

Ховасова Наталья Олеговна — к. м. н., доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. E-mail: kafedrakf@mail.ru

Современная клиническая практика претерпевает ряд видимых и значимых метаморфоз. Все чаще ряд отдельных нозологических единиц международные эксперты обозначают термином «континуум» (сердечно-сосудистый, онкологический, болевой и пр.) или объединяют в одну патофизиологически значимую группу, характеризуя синдромность единого патофизиологического и анатомического поражения (например, метаболический синдром и др.). Привычный для русского врача термин «коморбидность» (сосуществование двух и более патологических процессов) все чаще стал заменяться понятием «полиморбидность» (имеет то же значение, но является словом англоязычной конструкции), а в международной литературе (в особенности в специализированных поисковых системах) большее число работ можно найти, используя термин «мультиморбидность» [5].

Все вышеперечисленное отражает основную картину клинической метаморфозы — частое наличие двух и более патологических процессов у одного больного. Эта проблема является самой обсуждаемой на медицинских форумах мира и России. Прогрессирующее увеличение числа лиц пожилого возраста, гериатрический патоморфоз известных заболеваний, одновременное возникновение ряда инволютивных патологических изменений влияют и на клиническое мышление современного врача. Коморбидность у пациентов в начале нового века создает предпосылки возникновения иного взгляда на танатогенез человеческого организма. Сегодня нам уже недостаточно лишь представлений о сердечно-сосудистом континууме и о терминальном поражении сердца, поскольку они не отражают концептуальный коморбидный статус больного.

Наибольшее значение имеет клиническое понимание описанного патогенеза развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений, составляющих, по разным данным, от 20% до 40% случаев коморбидности [8, 15].

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД2 являются кардиоваскулярные нарушения — инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт [22]. Именно поэтому сегодня СД относят к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) [24]. При СД2 частота развития сердечно-сосудистой патологии в 3-4 раза выше по сравнению с таковой у пациентов, им не страдающих. Риск сердечно-сосудистой смертности у больных СД2 без ИБС идентичен таковому у лиц, перенесших инфаркт миокарда, но не имеющих нарушений углеводного обмена. По данным Государственного регистра больных СД в Российской Федерации, смертность среди них от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности составляет около 60% [9].

Почему при СД столь высока заболеваемость и смертность от ССЗ? Дело в том, что при нем, наряду с неспецифическими факторами риска развития ССЗ (АГ, дислипидемией, ожирением, курением, гиподинамией, пожилым возрастом, мужским полом, менопаузой, наследственной отягощенностью по ИБС), свое патогенное влияние оказывают и специфические факторы (гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность), приводящие к метаболическим сдвигам, запуску воспалительных, цитокиновых, иммунных реакций [1, 2]. К специфическим факторам формирования ССЗ при СД следует также отнести прогрессирующую денервацию как периферических тканей, так и сердца и сосудов — диабетическую нейропатию (ДН).

ДН — термин, обозначающий патологию нервной системы в клинической или субклинической стадии, которая наблюдается при СД в отсутствие других причин ее развития. ДН — наиболее распространенное осложнение СД, это комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД [4].

ДН классифицируется в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс спинномозговых нервов (периферическая нейропатия) и/или вегетативной нервной системы (автономная нейропатия) [3, 7].

Генерализованные симметричные полинейропатии:

острая сенсорная;
хроническая сенсорно-моторная;
вегетативная (автономная).

Фокальные или мультифокальные нейропатии (мононейропатии):

черепно-мозговых нервов;
нервов туловища;
нервов конечностей;
проксимальная моторная (амитрофия);
сопутствующие хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии.

Клиническими проявлениями хронической сенсорно-моторной диабетической полинейропатии являются:

боль (чаще всего жгучего характера, усиливается в ночное время);
парестезии, гиперестезии;
снижение чувствительности: вибрационной, температурной, болевой, тактильной;
снижение или выпадение рефлексов;
сухость кожи;
повышение или понижение температуры;
наличие каллюса (омозолелости) в областях повышенного давления.

При этом следует подчеркнуть, что жалобы, характерные для нейропатии, отмечаются только у половины пациентов, а у остальных больных она протекает бессимптомно [14].

Диагноз ДН ставится при исключении других причин поражения нервной системы (прежде всего недостаточности витамина В12, гипотиреоза, почечной недостаточности).

Хотя СД часто приводит к развитию нейропатии, она может быть не только следствием диабета. Как и в среднем в популяции, до 5% пациентов с нейропатией недиабетического характера будут иметь еще и СД. Признаки, которые указывают на нейропатии другой этиологии:

развитие ее до постановки диагноза или на ранней стадии СД;
формирование нейропатии на фоне адекватного контроля СД;
асимметричный характер поражения;
более выраженное поражение проксимальных отделов конечностей, значительное поражение рук.

Патогенез нейропатии — результат сложного взаимодействия метаболических, сосудистых и генетических факторов [12]. Эти факторы находятся в сложной взаимосвязи и взаимозависимости (рис.).


Рис. Патогенез поражения нервных волокон при диабетической нейропатии (А. М. Мкртумян, 2015)

r11_1.jpg

Механизмы реакции периферической нервной системы на повреждение бывают нескольких типов: валлеровское перерождение (реакция на пересечение нерва), атрофия и дегенерация аксона (аксонопатия), сегментарная демиелинизация (миелинопатия) при сохранности аксонов, первичное поражение тел нервных клеток (нейронопатия) [3].

Наиболее существенное функциональное проявление демиелинизации — блокада проводимости. В основе аксонопатии лежат метаболические нарушения в нейронах, ведущие к дистальному распаду аксонов. Клинически это проявляется дистальной симметричной полинейропатией.

Ведущими являются метаболические нарушения. Роль гипергликемии подтверждена в нескольких проспективных мультицентровых исследованиях: DCCT (1993-1995), DEKAN (1995), ALADIN-1, ALADIN-2, ALADIN-3 (1995-2000) и более поздних [23, 25, 30-33].

На значение гипергликемии указывает то, что частота нейропатии у больных СД1 и СД2 одинакова, хотя патогенез этих форм диабета различен.

Клинически выраженная нейропатия чаще встречается у лиц с плохо контролируемым СД. Длительная компенсация СД улучшает течение нейропатии и способствует уменьшению числа случаев этого осложнения [2, 14].

При периферической ДН пациенты предъявляют весьма характерные жалобы, в том числе на чувство онемения кончиков пальцев рук и ног, парестезии — так называемые «мурашки», покалывания, чувство холода, нарушение всех видов чувствительности по типу «носков» и «перчаток». Некоторые больные отмечают и выраженный болевой синдром в дистальных отделах конечностей. В основном боли носят тупой, тянущий характер, однако могут быть очень интенсивными, особенно по ночам и в покое. Далее пациент утрачивает чувствительность дистальных отделов конечностей, а в тканях прогрессивно нарастают метаболические и дистрофические изменения.

Выраженность нейропатии может быть измерена в баллах, что помогает терапевту в уточнении диагноза и прогноза заболевания (табл. 1).


Таблица 1

Оценка выраженности диабетической нейропатии [13]

10_1.jpg

Интерпретация результатов: 3-4 балла ― умеренная, 5-6 баллов ― выраженная, 7-9 баллов ― тяжелая нейропатия.


Лечение ДН, в соответствии с современными представлениями, должно отвечать следующим требованиям [29]:

иметь патогенетическую направленность;
улучшать неврологическую симптоматику;
улучшать функцию нерва.

Коррекция гликемии считается важнейшим фактором сдерживания и даже обратного развития ДН [20]. Исследования UKPDS и DCCT доказали зависимость возникновения осложнений СД от длительности заболевания и компенсации углеводного обмена [21, 27]. В исследовании DCCT адекватный контроль гликемии позволил снизить прогрессирование ретинопатии на 54%, микроальбуминурии — на 39%, нейропатии — на 60%, а риск развития ретинопатии — на 76%. Снижение уровня гликированного гемоглобина всего на 1%, согласно данным исследования UKPDS, способствовало уменьшению риска развития микроангиопатии — на 37%, смертности от СД — на 21%, частоты ОКС — на 14%, нарушения периферического кровообращения — на 43% [28].

Вторым направлением терапии ДН является патогенетическое, цель которого — восстановление анатомической и функциональной целостности нервного волокна. Из внедренных в клиническую практику препаратов активно используется α-липоевая кислота, механизм ее действия заключается в подавлении оксидативного стресса [21, 30].

α-липоевая кислота усиливает эндоневральный кровоток, предотвращая ингибирование NO-синтетазы, и, таким образом, предупреждает ишемическое повреждение нервной ткани [16, 17]. α-липоевая кислота ускоряет процесс проведения импульса по нерву и нормализует содержание глютатиона. Известно, что при оксидативном стрессе происходит активация фактора транскрипции NF-kB, который стимулирует выработку эндотеллина 1 и тканевого эндотелиального фактора (важных составляющих патогенеза ДН) [19]. Таким образом, α-липоевая кислота играет важную роль в предупреждении развития ДН посредством своего защитного влияния на эндотелиальную функцию, а также вносит вклад в предотвращение повреждения нервов при оксидативном стрессе, увеличивая уровень поглощения глюкозы в эндоневрии, повышая активность супероксиддисмутазы и супероксидкаталазы. Было показано, что назначение α-липоевой кислоты больным СД2 увеличивает уровень инсулинзависимой утилизации глюкозы и снижает периферическую резистентность к инсулину [26].

Дополнительные перспективы в лечении ДН связаны с разработкой новых лекарственных форм витаминов группы В и их комбинаций с внутриклеточными коферментами [10, 18]. Ключевой задачей такой терапии является длительное стимулирование ремиелинизации и нивелирование метаболических нарушений. Одним из новых препаратов, удовлетворяющим приведенным требованиям, стал Кокарнит.

Никотинамид, кокарбоксилаза, цианокобаламин, динатрия аденозинтрифосфата тригидрат, входящие в состав Кокарнита, оказывают активирующее действие на процессы аэробного окисления глюкозы, а также регулирующее влияние на процессы β-окисления жирных кислот (табл. 2).


Таблица 2

Действие препарата Кокарнит

10_2.jpg

Согласно исследованиям, плазменная концентрация пиридоксальфосфата (активной формы витамина В6) у пациентов с СД статистически значимо ниже по сравнению таковой у лиц без диабета [11, 18]. При наличии микроальбуминурии этот показатель снижается еще более выраженно.

Дефицит витамина В12 по результатам измерения концентраций голотранскобаламина и метилмалоновой кислоты в плазме крови отмечался реже, чем дефицит витаминов В1 и В6. Он выявлялся у 6,8% больных с СД, при наличии микроальбуминурии — у 8,7% [8].

По данным других исследований, распространенность дефицита витамина В12 среди лиц пожилого возраста составляет от 5% до 40% [8]. У пациентов с СД, особенно пожилых, имеет место высокая частота атрофического гастрита и ассоциированной с ним мальабсорбции кобаламина. Высокий уровень гомоцистеина, обусловленный дефицитом витамина В12, приводит к прогрессированию атеросклероза.

Согласно результатам многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (2010), длительное лечение СД2 метформином ведет к дефициту витамина В12 [15]. При этом снижение его уровня носит прогрессирующий характер.

В исследовании Л. Вуду и соавт. антидиабетическая терапия в сочетании с метаболическим препаратом Кокарнит в виде 9-10 внутримышечных инъекций ежедневно по сравнению со стандартной терапией СД в контрольной группе показала более высокую эффективность и быстроту в лечении нейропатии [6]. У пациентов из основной группы улучшение клинической картины было более явным по сравнению с контролем. Быстрее уменьшились клинические симптомы у пациентов с наименьшей длительностью СД (2,3 ± 0,7 года). Наблюдался более выраженный и быстрый регресс (уже на 6-й день лечения) чувства онемения и покалывания нижних конечностей. Несколько дольше регрессировали мышечные судороги и ощущение жжения (симптомы сохранялись и на 14-й день лечения).

Комплексная терапия пациентов основной группы привела к более выраженному уменьшению интенсивности боли по сравнению с участниками контрольной группы. Неврологический осмотр показал также более быстрое восстановление тактильной и болевой чувствительности в основной группе. У 11 (24,4%) больных восстановилась мышечная сила и оживился ахиллов рефлекс.

Прием Кокарнита способствует улучшению проведения возбуждения по периферическим нервам, повышению функциональной активности иннервируемых ими мышц. На фоне приема препарата наступает стабилизация состояния в нервно-мышечном аппарате нижних конечностей как наиболее чувствительных к метаболическим расстройствам при СД в силу их повышенных физиологических функций. Кокарнит оказывает положительное влияние на функциональное состояние вегетативных волокон периферических нервов, что, по-видимому, обусловлено его разнонаправленным нормализующим действием на энергетический метаболизм и способностью усиливать репаративные процессы [6].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диабетическая полинейропатия является частым осложнением сахарного диабета, которое приводит к значительной заболеваемости и нарушению качества жизни больных. Постановка диагноза основана на сборе соответствующего анамнеза и данных неврологического обследования, в ходе которого обнаруживают дистальную симметричную сенсорную и/или моторную нейропатию.

Ранняя диагностика диабетической нейропатии важна для предупреждения таких осложнений, как образование хронических язв и ампутация ног, и должна проводиться терапевтом на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи. Единственным видом терапии, для которой подтверждена способность снижать частоту и замедлять прогрессирование диабетической полинейропатии, является установление хорошего контроля над уровнем сахара в крови. Симптоматическое лечение нейропатической боли может во многом улучшить качество жизни пациентов с диабетической полинейропатией и включает в себя компоненты, действующие на разные этапы метаболизма, трофику нервной ткани, способствующие ремиелинизации поврежденных нервных волокон.


Диабетическая нейропатия у коморбидного больного
2 Июня 22:47
ЛИТЕРАТУРА
  1. Аметов А. С., Курочкин И. О., Зубков А. А. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Рус. мед. журн. 2014. № 13. С. 954–959.
  2. Мкртумян А. М. Постпрандиальная гипергликемия: ее значение и коррекция // Consilium Medicum. 2002. № 10. С. 534–535.
  3. Балаболкин М. И. Диабетология. М., 2000. 672 с.
  4. Вёрткин А. Л., Торшхоева Х. М., Ткачева О. Н., Подпругина Н. Г. и др. Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия // Лечащий врач. 2004. № 6. С. 36–39.
  5. Вёрткин А. Л., Ховасова Н. О., Наумов А. В. Коморбидный пациент — герой нашего времени // Доктор.Ру. Спецвыпуск: Амбулаторный прием. 2014. № 5 (9). С. 31–36.
  6. Вуду Л., Парпауц К., Ткаченко О. Эффективность препарата Кокарнит в лечении дистальной полинейропатии у пациентов с сахарным диабетов 2 типа. URL: www.worldmedicine.uz/scientific-publications/cocarnit/133.htm#sthash.xazYRZic.dpuf (дата обращения — 15.03.2016).
  7. Дедов И. И., Балаболкин М. И., Мамаева Г. Г., Клебанова Е. М. и др. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс. Пособие для врачей. М., 2003. 85 с.
  8. Доскина Е. В. Диабетическая полиневропатия и В12-дефицитные состояния: основы патогенеза, пути лечения и профилактики // Фарматека. 2011. № 20 (233). С. 38–43.
  9. Сунцов Ю. И., Дедов И. И. Государственный регистр больных сахарным диабетом — основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование // Сахарный диабет. 2005. № 2. С. 2–5.
  10. Фокина А. С., Зилов А. В. Патогенез диабетической нейропатии, подходы к ее лечению // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2013. № 1 (79). С. 100–105.
  11. Храмилин В. Н. Диабетическая полинейропатия: грани проблемы // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2012. № 7 (75). C. 100–107.
  12. Ajjan R. A., Grant P. J. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: The role of oral anti-diabetic agents // Diab. Vasc. Dis. Res. 2006. Vol. 3. N 3. P. 147–158.
  13. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H., Boureau F. et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) // Pain. 2005. Vol. 114. N 1–2. P. 29–36.
  14. Boulton A. J. M., Vinik A. I., Arezzo J. C., Bril V. et al. Diabetic neuropathies. A statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. N 4. P. 956–962.
  15. De Jager J., Kooy A., Lehert P., Wulffelé M. G. et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial // BMJ. 2010. Vol. 340. P. 2181.
  16. Garthwaite J., Boulton C. L. Nitric oxide signaling in the central nervous system // Annu. Rev. Physiol. 1995. Vol. 57. P. 683–706.
  17. Graier W. F., Simecek S., Kukovetz W. R., Kostner G. M. High-D-glucose-induced changes in endothelial Ca2+/EDRF signaling is due to generation of superoxide anions // Diabetes. 1996. Vol. 45. N 10. P. 1386–1395.
  18. Hammes H. P., Du X., Edelstein D., Taguchi T. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyper- glycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. 2003. Vol. 9. N 3. P. 294–299.
  19. Hounsom L., Corder R., Patel J., Tomlinson D. R. Oxidative stress participates in the breakdown of neuronal phenotype in experimental diabetic neuropathy // Diabetologia. 2001. Vol. 44. N 4. P. 424–428.
  20. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. N 9131. P. 837–853.
  21. Kannel W. B., McGee D. L., Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study // JAMA. 1979. Vol. 241. N 19. P. 2035–2038.
  22. Morris N. J., Wang S. L., Stevens L. K., Fuller J. H. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabetologia. 2001. Vol. 44. Suppl. 2. P. S14–21.
  23. Reljanovic M., Reichel G., Rett K., Lobisch M. et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double -blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy // Free Radic. Res. 1999. Vol. 31. N 3. P. 171–179.
  24. Shen W., Liu K., Tian C., Yang L. et al. Protective effects of R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine in MIN6 and isolated rat islet cells chronically exposed to oleic acid // J. Cell Biochem. 2008. Vol. 104. N 4. P. 1232–1243.
  25. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // Ann. Jntern. Med. 1995. Vol. 122. N 8. 561–568.
  26. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. N 14. P. 977–986.
  27. Thomas P. K. Classification of the diabetic neuropathies // Textbook of Diabetic Neuropathy / Ed. by F. A. E. Gries, P. A. Low, D. Ziegler. Stuttgart: Thieme, 2003. P. 175–177.
  28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) VIII. Study design, progress and performance // Diabetologia. 1991. Vol. 34. N 12, P. 877–890.
  29. Woodward M., Patel A., Zoungas S. et al. Does glycemic control offer similar benefits among patients with diabetes in different regions of the world? Results from the ADVANCE trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. N 12. P. 2491–2495.
  30. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J., Gries F. A. And the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the anti-oxidant α-lipoic acid // Diabetologia. 1995. Vol. 38. N 12. P. 1425–1433.
  31. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J., Hasche H. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy // Diabetes Care. 1999. Vol. 22. N 8. P. 1296–1301.
  32. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., Vargha P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21. N 2. P. 114–121.
  33. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F. A. et al. Effects of treatment with the antioxidant α-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients (DECAN Study) // Diabetes Care. 1997. Vol. 20. N 3. P. 369–373.

Новости

Партнеры