Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания

Библиографическая ссылка: Ильенкова Н. А., Коноплева О. С. Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания // Доктор.Ру. 2018. № 4 (148). С. 44–47.
Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания
10 Июля 16:19

Цель исследования: определить содержание медиаторов воспаления (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) при атопической бронхиальной астме (АБА) у детей с позиции контроля над течением болезни.

Дизайн: открытое проспективное нерандомизированное сравнительное клиническое исследование.

Материалы и методы: в исследование входили 110 детей с верифицированным диагнозом среднетяжелой АБА: контролируемого течения (КАБА, n = 59) и неконтролируемого течения (НАБА, n = 51). Группу контроля составляли практически здоровые дети без признаков атопии в личном и семейном анамнезе (n = 33). Концентрации цитокинов (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНОα) в сыворотке крови определяли путем твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты: АБА — хроническое воспалительное заболевание. Даже при отсутствии клинических проявлений воспалительный процесс носит персистирующий характер, что отразилось в статистически значимом повышении концентраций ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α при АБА независимо от уровня контроля в сравнении с группой детей без признаков атопии. Изучение содержания цитокинов в группах КАБА и НАБА показало, что повышенные концентрации ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α статистически значимо чаще встречаются при неконтролируемом течении АБА.

Заключение: показана практическая значимость определения концентраций ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α в сыворотке крови в качестве дополнительного теста, отражающего персистенцию воспаления при неконтролируемом течении АБА у детей.

Ильенкова Наталья Анатольевна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой детских болезней с курсом последипломного образования, заведующая педиатрическим отделением Университетской клиники ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно­Ясенецкого» Минздрава России. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E­mail: ilenkova1@mail.ru

Коноплева Ольга Сергеевна — к. м. н., ассистент кафедры детских болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно­Ясенецкого» Минздрава России. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. E­mail: olya_tyutina@mail.ru

Бронхиальная астма (БА) — одно из самых распространенных хронических воспалительных заболеваний органов дыхания в детском возрасте, приводящее к ранней инвалидизации [1–3]. Несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза БА, многие этапы формирования и модификации течения этого заболевания в настоящее время не совсем ясны. Вероятно, отсутствие адекватного контроля БА обусловлено особенностями эндогенной регуляции, осуществляемой цитокинами — модификаторами как неспецифических воспалительных процессов, так и антигенспецифического иммунного ответа [4–7]. Отсутствие адекватного лечения БА  в детском возрасте с годами приводит к прогрессированию заболевания. У взрослого человека уже отмечаются учащенные приступы удушья, переходящие в астматический статус, появляются признаки дыхательной недостаточности, наблюдаются осложнения со стороны других систем организма.

Общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушением регуляции в иммунной системе, связанной с активацией аллергенспецифичных клонов Т­лимфоцитов­хелперов, называемых Т­хелперами 2­го типа (Th2). Функциональная активность Th2 связана с секретируемыми ими цитокинами, в основном с ИЛ­4, ИЛ­5, ИЛ­10, ИЛ­13 [8–10]. Цитокины Тh2­лимфоцитов поддерживают биосинтез иммуноглобулина Е и некоторых других иммуноглобулинов (гуморальный иммунный ответ), а также участвуют в развитии аллергического воспаления, активируя тучные клетки и эозинофилы [11, 12].

Безусловно, существует необходимость в дальнейшем изучении особенностей цитокинового статуса, направленном на выявление маркеров персистирующего воспаления дыхательных путей при атопической бронхиальной астме (АБА), для достижения контроля над заболеванием.

Цель исследования: определить содержание медиаторов воспаления (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) при АБА у детей с позиции контроля над течением болезни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа проведена на базе детского аллергологического отделения Красноярской краевой клинической больницы. В соответствии с поставленной целью выделены группы исследования: первая — больные среднетяжелой АБА с контролируемым течением заболевания (КАБА, n = 59, средний возраст — 12,5 ± 1,60 года), вторая — больные среднетяжелой АБА с неконтролируемым течением заболевания (НАБА, n = 51, средний возраст — 13,1 ± 2,77 года). Контрольную группу составили практически здоровые дети без признаков атопии в личном и семейном анамнезе (n = 33, средний возраст — 13,6 ± 2,54 года).

Диагноз, степень тяжести, уровень контроля над течением заболевания устанавливали в соответствии с рекомендациями, изложенными в докладе рабочей группы Global Initiative for Asthma (GINA) 2015 г. Все дети, больные АБА, на протяжении трех последних месяцев получали монолечение или комбинированную базисную терапию в высоких/среднетерапевтических дозах.

Концентрации цитокинов (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) в сыворотке крови определяли путем твердофазного ИФА с помощью тест­систем ЗАО «Вектор­Бест» (г. Новосибирск).
Уровни цитокинов анализировали с позиций перцентильных величин для каждого цитокина. Значения концентраций были разделены на ранги: «низкие» (ниже 10­го перцентиля), «ниже среднего» (10–25­й перцентили), «средние» (25–75­й перцентили), «выше среднего» (75–90­й перцентили) и «высокие» (выше 90­го перцентиля).
Для оценки диагностической значимости уровней цитокинов в сыворотке крови определяли диагностическую чувствительность (ДЧ) — долю лиц с положительным результатом анализа среди больных с изучаемым симптомокомплексом; диагностическую специфичность (ДС) — долю лиц с отрицательным результатом теста в контрольной группе; диагностическую эффективность (ДЭ) — среднее между ДЧ и ДС; прогностическую ценность положительных результатов (ПЦПР) и прогностическую ценность отрицательных результатов (ПЦОР).

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере AMD Athlon. По результатам исследования в пакете электронных таблиц MS Excel 2003 была сформирована база данных, на основе которой с помощью статистических пакетов прикладных программ Windows XP Professional версии 2002 (service pack 2) и Statistica 8.0 выполняли статистический анализ. Для описания количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, применяли непараметрический U­критерий Манна — Уитни. Данные в таблицах и тексте представлены в виде медианы и 25­го и 75­го квартилей (Me [C25; C75]). При проверке статистических гипотез о существовании различий между показателями разных групп критический уровень значимости (p) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ показал увеличение концентраций цитокинов (ИЛ­2, ИЛ­4, ИЛ­10, ФНО­α) при АБА по сравнению с контрольной группой независимо от уровня контроля над течением заболевания (табл. 1). С целью определения предикторов неконтролируемого течения болезни был проведен сравнительный анализ концентраций цитокинов в сыворотке крови при наличии и отсутствии контроля над течением АБА (см. табл. 1).

Таблица 1
Концентрации цитокинов в сыворотке крови у детей, больных атопической бронхиальной астмой, при наличии и отсутствии контроля над течением заболевания, пг/мл (Ме [С25; С75])
7_1.jpg 
Примечание. Здесь и в последующих таблицах и диаграммах КАБА и НАБА — контролируемая и неконтролируемая атопическая бронхиальная астма соответственно.

Уровни воспалительных цитокинов в целевых и контрольной группах оценивались по медиане и интерквартильному размаху. В связи с высокой вариабельностью значений медиан в целевых группах статистически значимых различий выявить не удалось, поэтому был проведен анализ уровней цитокинов в сыворотке крови с позиций перцентильных величин для каждого цитокина (табл. 2).

Таблица 2
Концентрации цитокинов для каждого перцентиля при атопической бронхиальной астме контролируемого и неконтролируемого течения, пг/мл
7_2.jpg 

Исследование результатов показало, что высокие (выше 90­го перцентиля) концентрации ИЛ­4 в группе с неконтролируемым течением болезни имеются у 8 (15,7%) пациентов против 1 (1,7%) больного в группе контролируемого течения АБА (р < 0,001). Аналогичные результаты получены при оценке частоты концентраций ИЛ­4 выше среднего (75–90­й перцентили) в группах НАБА и КАБА: 28 (54,9%) и 12 (20,3%) соответственно (р < 0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Уровни распределения интерлейкина 4 в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P < 0,001
7.1.jpg 

Распределение пациентов с учетом концентрации ИЛ­10 в пределах перцентильных величин выявило, что концентрации ИЛ­10 выше среднего (75–90­й перцентили) в сыворотке крови чаще встречаются при НАБА (37,3%, n = 19), чем при КАБА (3,4%, n = 2), р < 0,05 (рис. 2). Статистически значимых различий в других рангах перцентилей не было.

Рис. 2. Уровни распределения интерлейкина 10 в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P < 0,05
7.2.jpg 

Распределение больных АБА с учетом значений концентрации ИЛ­2 в пределах перцентильных величин показало, что при НАБА уровни ИЛ­2 выше среднего (75–90­й перцентили) в сыворотке крови встречаются реже, чем при КАБА: в первом случае показатель составил 5 (9,8%), во втором — 11 (18,6%), р = 0,03. Выявлено также, что высокие (выше 90­го перцентиля) концентрации ИЛ­2 при неконтролируемой астме имеются у 4 (7,8%) пациентов против 1 (1,7%) в группе контролируемого течения болезни, но эти различия статистически незначимы (р = 0,68) (рис. 3).

Рис. 3. Уровни распределения интерлейкина 2 в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P = 0,03
7.3.jpg 

Распределение больных АБА с учетом концентрации ФНО­α в пределах перцентильных величин показало, что при НАБА уровни ФНО­α выше среднего (75–90­й перцентили) в сыворотке крови характерны для большего числа детей, чем при КАБА: 27 (52,9%) против 11 (18,6%) соответственно (р < 0,001). Высокие (выше 90­го перцентиля) концентрации ФНО­α при неконтролируемой астме выявлены у 9 (17,6%) пациентов против 1 (1,7%) в группе контролируемого течения болезни, эти различия также статистически значимы (р < 0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Уровни распределения фактора некроза опухоли α в сыворотке крови при контролируемом и неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы, %.
* P < 0,001
7.4.jpg 

В целях оценки диагностической значимости уровней цитокинов при отсутствии контроля над течением АБА в качестве стандартного метода сравнения были взяты критерии неконтролируемого течения АБА (GINA, 2015).
Расчеты показали, что по уровню ИЛ­4 в сыворотке крови ДЧ составляет 85,4%, ДС — 94,9%, ДЭ — 89,1%; при этом ПЦПР и ПЦОР были равны 95,5% и 8,0% соответственно.
По содержанию ИЛ­10 в сыворотке крови ДЧ равнялась 92,1%, ДС — 91,5%, ДЭ — 91,8%; для ПЦПР и ПЦОР были получены значения 90,3% и 6,7% соответственно.
Анализ уровня ИЛ­2 в сыворотке крови показал, что его ДЧ равна 74,5%, ДС — 79,6%, ДЭ — 77,2%; ПЦПР составила 76,0%, а ПЦОР — 22,0%.
По концентрации ФНО­α в сыворотке крови ДЧ составила 89,2%, ДС — 93,2%, ДЭ — 82,8%; при этом показатель ПЦПР был равен 89,7%, а ПЦОР — 22,0%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В исследовании продемонстрирована значимость определения концентраций цитокинов в сыворотке крови. Выявлена бо’льшая частота встречаемости повышенных уровней ИЛ­4, ИЛ­10 и ФНО­α при неконтролируемом течении атопической бронхиальной астмы (АБА) у детей, что позволяет рассматривать данные маркеры в качестве дополнительного диагностического теста, отражающего персистенцию воспаления в дыхательных путях при АБА.

Концентрации цитокинов при бронхиальной астме у пациентов в зависимости от степени контроля заболевания
10 Июля 16:19
ЛИТЕРАТУРА
  1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5­е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал­макет; 2017. 160 с. [Natsional'naya programma "Bronkhial'naya astma u detei. Strategiya lecheniya i profilaktika". 5­e izd., pererab. i dop. M.: Original­maket; 2017. 160 s. (in Russian)]
  2. Ильенкова Н. А., Черепанова И. В., Демко И. В. Анализ предсказателей реализации атопического марша у детей. Аллергия. 2017; 71: 570. [Il'enkova N. A., Cherepanova I. V., Demko I. V. Analiz predskazatelei realizatsii atopicheskogo marsha u detei. Allergiya. 2017; 71: 570. (in Russian)]
  3. Ильенкова Н. А., Терещенко С. Ю., Алексеева О. В. Анализ уровня INF гамма и IL­4 у детей с бронхиальной астмой (БА), инфицированных Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Аллергология. 2015; 70: 356–7. [Il'enkova N. A., Tereshchenko S. Yu., Alekseeva O. V. Analiz urovnya INF gamma i IL­4 u detei s bronkhial'noi astmoi (BA), infitsirovannykh Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Allergologiya. 2015; 70: 356–7. (in Russian)]
  4. Смольникова М. В., Смирнова С. В., Ильенкова Н. А., Коноплева О. С. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей. Мед. иммунология. 2017; 19 (4): 453–60. [Smol'nikova M. V., Smirnova S. V., Il'enkova N. A., Konopleva O. S. Immunologicheskie markery nekontroliruemogo techeniya atopicheskoi bronkhial'noi astmy u detei. Med. immunologiya. 2017; 19(4): 453–60. (in Russian)]
  5. Ohta K., Nagase H., Suzukawa M., Ohta S. Antibody therapy for the management of severe asthma with eosinophilic inflammation. Int. Immunol. 2017; 29(7): 337–43. DOI: 10.1093/intimm/dxx045.
  6. Демко И. В., Чубарова С. В., Крапошина А. Ю. Взаимосвязь маркеров системного воспаления и клинических и функциональных показателей при синдроме ACOS. Аллергия. 2017; 71: 600. [Demko I. V., Chubarova S. V., Kraposhina A. Yu. Vzaimosvyaz' markerov sistemnogo vospaleniya i klinicheskikh i funktsional'nykh pokazatelei pri sindrome ACOS. Allergiya. 2017; 71: 600. (in Russian)]
  7. Намазова­Баранова Л. С., ред. Аллергия у детей: от теории к практике. М.: Союз педиатров России; 2011. 668 с. [Namazova­Baranova L. S., red. Allergiya u detei: ot teorii k praktike. M.: Soyuz pediatrov Rossii; 2011. 668 s. (in Russian)]
  8. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: Фолиант; 2008. 552 с. [Ketlinskii S. A., Simbirtsev A. S. Tsitokiny. SPb.: Foliant; 2008. 552 s. (in Russian)]
  9. Гурьева Л. Л. Сывороточное содержание иммунорегуляторных цитокинов у детей, больных атопической бронхиальной астмой с различной степенью контроля заболевания. Мед. вестник Башкортостана. 2014; 9 (3): 61–5. [Gur'eva L. L. Syvorotochnoe soderzhanie immunoregulyatornykh tsitokinov u detei, bol'nykh atopicheskoi bronkhial'noi astmoi s razlichnoi stepen'yu kontrolya zabolevaniya. Med. vestnik Bashkortostana. 2014; 9(3): 61–5. (in Russian)]
  10. Li J., Lin L.H., Wang J., Peng X., Dai H.R., Xiao H. et al. Interleukin­4 and interleukin­13 pathway genetics affect disease susceptibility, serum immunoglobulin E levels, and gene expression in asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014; 113(2): 173–9. DOI: 10.1016/j.anai.2014.05.004.
  11. Singh M., Agarwal A., Chatterjee B., Chauhan A., Das R.R., Paul N. Correlation of cutaneous sensitivity and cytokine response in children with asthma. Lung India. 2017; 34(6): 506–10. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_357_16.
  12. Cui A.H., Zhao J., Liu S.X., Hao Y.S. Associations of IL­4, IL­6, and IL­12 levels in peripheral blood with lung function, cellular immune function, and quality of life in children with moderate­to­severe asthma. Medicine (Baltimore). 2017; 96(12): e6265. DOI: 10.1097/MD.0000000000006265.

Новости

Партнеры