Ожирение широко распространено в России и способствует повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа (СД2) и смерти от этих патологических состояний[1, 2]. Однако замечено, что не у всех людей с ожирением этот риск одинаков — так возникла концепция парадокса ожирения, суть которого состоит в том, что все люди с ожирением делятся на метаболически здоровых и метаболически нездоровых, и первые имеют более благоприятную перспективу в отношении развития кардиометаболических осложнений[3, 4].
Впоследствии данная теория была экстраполирована не только на лиц с ожирением, но и на людей без него. Это привело к выделению фенотипов метаболически здоровых лиц с нормальной массой тела (МЗФНМ), метаболически нездоровых с нормальной массой (МНЗФНМ), метаболически здорового ожирения (МЗФО), метаболически нездорового ожирения (МНЗФО)[5]. Точные механизмы, лежащие в основе парадокса ожирения, все еще неясны, однако среди множества гипотез наиболее перспективной выглядит теория низкоинтенсивного воспаления[6].
В настоящее время общеизвестно, что жировая ткань представляет собой крупнейший эндокринный орган, продуцирующий целую панель разнообразных химических веществ, получивших название адипокинов (адипоцитокинов)[5]. Углубленные исследования природы адипокинов и механизмов их действия привели к разработке концепции так называемого мезенхимального, или низкоинтенсивного, воспаления[6]. При избыточном накоплении жира, особенно висцерального, возникает дисфункция жировой ткани, способствующая аберрантной выработке адипоцитокинов, некоторые из которых способны напрямую модулировать деятельность сердечно-сосудистой системы и различных звеньев метаболизма[7]. В настоящем обзоре рассмотрен ряд ключевых адипоцитокинов: адипонектин, лептин, резистин, адипсин, интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли α (ФНО-α) — в контексте формирования МЗФ и МНЗФ.
АДИПОНЕКТИН
Адипонектин — полипептидная молекула с молекулярной массой 28 кДа, по своей структуре схожая с ФНО-α[8]. Адипонектин секретируется белой жировой тканью, преимущественно висцеральной области, в кровоток и связывается с рецепторами адипонектина, экспрессирующимися в печени, скелетных мышцах, синовиальных оболочках, эндотелиальных клетках, миокарде, жировой ткани[9, 10].
Адипонектин является одним из немногих противовоспалительных адипоцитокинов: снижает экспрессию и высвобождение ФНО-α и ИЛ-6, тем самым предотвращая развитие метаболических расстройств[11].
Влияние адипонектина на метаболические процессы достаточно многообразно. Так, показано, что этот адипоцитокин улучшает усвоение глюкозы и жирных кислот адипоцитами[12], что приводит к отложению липидов в жировой ткани[13]. Далее, адипонектин стимулирует секрецию адипоцитами липопротеинлипазы и, как следствие, расщепление триглицеридов[12].
Адипонектин также способствует переработке жирных кислот и глюкозы миоцитами[14] и жировой тканью, тем самым снижая инсулинорезистентность (ИР)[13], что особенно интересно в контексте темы настоящего обзора.
Кроме того, данный адипоцитокин подавляет глюконеогенез и липолиз в клетках печени и жировой ткани[15], а также оказывает противовоспалительное влияние за счет ингибирования экспрессии молекул адгезии и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки[16].
По имеющимся данным, гипоадипонектинемия ассоциирована с развитием кардиоваскулярной патологии и увеличением сердечно-сосудистого риска[11]. Повышенная концентрация адипонектина связана с лучшим гликемическим контролем[11]. Таким образом, адипонектин способствует утилизации из крови высокоэнергетических субстратов и обладает инсулин-сенситизирующими свойствами.
Говоря об адипонектине, как и о других адипоцитокинах, в связи с метаболическими фенотипами, необходимо отметить, что в мировой науке отсутствует единый подход к исследованиям этого вопроса, а доступные публикации трудно сопоставимы, так как отличаются по своему дизайну и методологии, что является ограничением для данного литературного обзора.
Исследователи сообщали, что из 2468 человек (72% женщин), которых авторы разделили на четыре подгруппы (МЗФНМ, МНЗФНМ, МЗФО, МНЗФО), наиболее высокий уровень адипонектина был у лиц из группы МЗФНМ, а самые низкие показатели — в группе МНЗФО. При этом люди с МЗФНМ и МЗФО имели более высокие уровни адипонектина, чем участники с МНЗФ[17].
По данным другого исследования (n = 822, 55,7% женщин), проведенного в афроамериканской популяции, у каждого четвертого участника (как мужского, так и женского пола) с ожирением зафиксирован высокий уровень адипонектина, и они отличались более благоприятными метаболическими показателями (более низкими концентрациями глюкозы плазмы и холестерина липопротеинов высокой плотности, инсулина, а также меньшей окружностью талии), чем у лиц с ожирением и более низкими уровнями адипонектина. Отмечно также, что среди участников с высоким уровнем адипонектина МЗФО выявлен у 42%. В приводимом исследовании найдена ассоциация МЗФО с высоким уровнем адипонектина[18].
Сообщалось, что среди участников мексиканского исследования (n = 716, 73,6% женщин, ожирение было у 65,6% выборки) уровни адипонектина выше 12,49 мг/л у женщин с ожирением (отношение шансов (ОШ) = 3,02; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,95–4,67; p < 0,001) и выше 8,07 мг/л у мужчин с ожирением (ОШ = 2,14; 95% ДИ: 1,10–4,06; p = 0,01) увеличивали вероятность МЗФО[19].
В исследовании Е.И. Пановой и соавт. рассматривались особенности ИР у 108 мужчин трудоспособного возраста с МЗФО и МНЗФО. Разницы в уровне адипонектина между двумя группами не было (13,0 ± 1,49 мкг/мл в группе МЗФО против 12,0 ± 1,26 мкг/мл в группе МНЗФО, р = 0,7)[20].
В ходе первого этапа исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ), проведенного в 2012–2013 гг. в 12 регионах России, оценивались уровни адипонектина у лиц обоего пола (n = 1600 человек, 64% женщин, средний возраст — 48,1 ± 11,4 года у женщин, 45,1 ± 11,9 года у мужчин, в анализ вошли данные 395 участников). Установлено, что люди с МНЗФО имели более низкий уровень адипонектина, чем участники с МЗФО (8,6 (5,5; 13,8) нг/мл против 11,5 (8,3; 17,7) нг/мл, р < 0,001)[21].
Таким образом, в литературе приводятся различные результаты, но в большинстве своем они свидетельствуют о снижении уровня адипонектина по мере ухудшения метаболического профиля.
ЛЕПТИН
Лептин — адипокин с молекулярной массой 16 кДа, вырабатываемый в основном белой жировой тканью (в меньшей степени — в костном мозге, желудке, яичниках, лимфоидной ткани). Концентрация лептина в крови коррелирует с массой жировой ткани[22].
Молекулы лептина с током крови проникают через гематоэнцефалический барьер в дугообразное ядро гипоталамуса, где локализованы рецепторы лептина. Стимуляция этих рецепторов запускает каскад химических реакций, приводящих к торможению синтеза орексигенов (агути-родственного пептида, нейропептида Y) и усилению синтеза анорексигенов (гормона, стимулирующего α меланоциты). Таким образом реализуется основная функция лептина — регуляция пищевого поведения[22]. Помимо этого, лептин стимулирует центр теплопродукции, усиливая потребление кислорода клетками и ускоряя основной обмен[23].
На периферии лептин вызывает разобщение окисления и фосфорилирования в белой жировой ткани, что приводит к липолизу и, следовательно, усилению теплопродукции[23, 24]. В литературе описана роль лептина в регуляции репродуктивной функции: он оказывает стимулирующее действие на секрецию гонадотропина, а также тормозит стероидогенез в яичниках[25].
Отмечена ассоциация гиперлептинемии с риском развития ИР, артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта миокарда[11].
В бразильском исследовании 142 больных с ожирением уровень лептина был значимо выше в группе МНЗФО, чем у людей с МЗФО (53,07 ± 34,56 нг/мл против 36,27 ± 24,02 нг/мл, p < 0,04). Анализ логистической регрессии показал, что лептин является важным фактором, связанным с нездоровьем, независимо от возраста, массы и индекса массы тела (ИМТ)[26].
В исследовании под руководством Е.Н. Смирновой (n = 110, 80,9% женщин) проводилась оценка содержания лептина у лиц с МЗФО, МНЗФО и МЗФНМ. В группе МНЗФО медиана уровня лептина была значимо выше (46,5 (29; 64) нг/мл), чем при МЗФО (36 (29,4; 43,0) нг/мл, р = 0,04) и МЗФНМ (8,7 (5,2; 12,9) нг/мл, р = 0,001), при этом медиана лептина при МЗФО также значимо превышала показатель при МЗФНМ (р = 0,001)[27].
Результаты исследования ЭССЕ-РФ показали, что в группе из 395 человек участники с МЗФО и МНЗФО значимо не отличались друг от друга по медиане лептина (37,4 (23,5; 55,8) нг/мл против 37,3 (23,9; 59,0) нг/мл, р = 0,41)[21].
Таким образом, в мировой литературе преобладают данные о том, что уровень лептина при МНЗФ выше, чем при МЗФ.
РЕЗИСТИН
Резистин представляет собой богатый цистеином С-концевой пептид с молекулярной массой около 12,5 кДа, секретируемый преимущественно жировой тканью и макрофагами[28]. Свое название резистин получил потому, что в экспериментах его введение мышам вызывало у последних развитие ИР (а при применении препаратов-сенситайзеров инсулина (тиазолидиндионов) чувствительность к инсулину у таких мышей улучшалась)[29].
У человека резистин выступает в качестве важнейшего иммунного цитокина, индуцирует секрецию ФНО-α и целого ряда интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), которые относятся к провоспалительным цитокинам. Кроме того, резистин является одним из факторов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции путем активации синтеза эндотелина 1, снижения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и уровня оксида азота, а также увеличения продукции молекул адгезии. Научно подтверждена связь резистина с атеросклерозом, ожирением и СД2[29].
Исследования резистина в контексте МЗФ/МНЗФ в большинстве своем свидетельствуют об ассоциации повышенного уровня резистина с МНЗФ.
Так, в испанском исследовании, изучавшем адипоцитокиновый профиль в популяции старшего возраста с МЗФО, приняли участие 166 человек (75,9% женщин, средний возраст — 71,7 ± 5,2 года). После оценки показателей на старте исследования участники в течение 12 месяцев значительно изменили образ жизни: придерживались диеты с ограничением животных жиров и легкоусвояемых углеводов при умеренной физической нагрузке. Затем у них повторно определяли уровни адипоцитокинов в крови. В представленной выборке уровень резистина за 12 месяцев наблюдения снизился с 8,2 ± 3,5 нг/мл на старте исследования до 7,3 ± 2,9 нг/мл (р < 0,001)[30].
В работе из Индии 1304 человека разделены на четыре группы, согласно их метаболическому профилю (МЗФНМ — 462, МЗФО — 192, МНЗФНМ — 315, МНЗФО — 335 человек). Установлено, что уровень резистина был максимальным в группе МНЗФО, далее следовали группы МНЗФНМ, МЗФО и МЗФНМ (ртренда = 0,043)[31].
В Греции проведено исследование уровней адипокинов у здоровых в остальном людей с предгипертензией (n = 26, 46,2% женщин, средний возраст — 52 ± 5 лет, средний ИМТ — 23,0 ± 1,5 кг/м2, среднее систолическое артериальное давление (АД) — 133 ± 2 мм рт. ст., среднее диастолическое АД — 87 ± 2 мм рт. ст.) и в контрольной группе (n = 24, 45,8% женщин, средний возраст — 53 ± 6 лет, средний ИМТ — 23,2 ± 1,4 кг/м2, среднее систолическое АД — 116 ± 3 мм рт. ст., среднее диастолическое АД — 76 ± 2 мм рт. ст.). Выявлено, что лица с предгипертензией даже при отсутствии других компонентов метаболического синдрома имели более высокий уровень резистина в крови по сравнению с таковым в контрольной группе (10,6 ± 3,2 нг/мл против 6,7 ± 3,2 нг/мл, р < 0,01)[32].
Таким образом, по данным литературы, повышение уровня резистина ассоциировано с метаболическим нездоровьем.
АДИПСИН
Адипсин — адипоцитокин, представляющий собой гомолог сериновой протеазы, имеющий молекулярную массу 28 кДа[33]. Известно, что уровни адипсина у пациентов с ожирением выше, чем у людей с нормальной массой тела[34, 35], при этом у больных СД2 концентрации адипсина ниже, чем у лиц без СД2[33], хотя не все исследования дают однозначные результаты.
Сообщалось, что адипсин как компонент системы комплемента способен замедлять апоптоз β-клеток поджелудочной железы посредством активации С3а компонента комплемента, который является мощным стимулятором секреции инсулина[36], так что снижение уровня адипсина, наблюдаемое при СД2, может приводить к уменьшению количества β-клеток[33, 34].
В подтверждение этой гипотезы продемонстрировано, что длительное введение адипсина мышам с СД2 сохраняет массу β-клеток, блокируя их гибель и нарушение дифференцировки, тем самым повышая уровень инсулина и снижая концентрацию глюкозы в плазме[34], тогда как у мышей с гипоадипсинемией (с нокаутом гена адипсина) наблюдались гипоинсулинемия и гипергликемия[37].
Исследований адипсина в связи с МЗФ/МНЗФ в литературе сравнительно немного. Так, в польском исследовании (n = 98, 100% мужчины) всех участников разделили на группы МЗФО (n = 27), МНЗФО (n = 22) и МЗФНМ (n = 49) в качестве группы контроля. При сравнении медианы адипсина в изучаемой выборке выявлено, что максимальной она была в группе контроля и составила 1,37 (0,92–1,96) мг/л, далее снижалась в группе МНЗФО (1,03 (0,85–1,51) мг/л) и еще больше в группе МЗФО (0,98 (0,81–1,24) мг/л), ртренда < 0,05 для всех групп.
Однофакторный регрессионный анализ также свидетельствует, что МЗФО связан со сниженным уровнем адипсина (ОШ = 0,76, 95% ДИ: 0,61–0,94, р < 0,05)[38].
J.S. Wang и соавт. сравнили уровни адипсина у участников с СД2, находившихся на диетотерапии (n = 40) и получавших метформин (n = 40), с показателями лиц без СД2 (n = 240). У людей без СД2 уровень адипсина оказался выше (4,0 ± 1,1 мкг/мл), чем у больных СД2 на фоне диетотерапии (3,4 ± 1,0 мкг/мл, р < 0,001) и приема метформина (3,0 ± 1,0 мкг/мл, р < 0,001)[39].
При этом существуют исследования, результаты которых противоречат тезису о снижении уровня адипсина при ухудшении метаболического профиля. Так, в работе под руководством В.В. Климонтова (n = 155) показано, что пациенты с СД2 имели более высокие уровни адипсина, чем участники без нарушений углеводного обмена (р < 0,0001). По мнению авторов, несовпадение полученных результатов по адипсину с литературными данными может быть связано с небольшим размером выборки, а также большим числом пациентов, получающих инсулинотерапию[40].
Подавляющее большинство литературных источников свидетельствуют о снижении уровня адипсина по мере ухудшения метаболического профиля.
ИНТЕРЛЕЙКИН 6
ИЛ-6 — один из важнейших провоспалительных цитокинов (молекулярная масса — 26 кДа), основной регулятор выработки белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, фибриногена)[34, 41]. ИЛ-6 вырабатывается в основном активированными моноцитами и макрофагами, при этом около 30% ИЛ-6 секретируется адипоцитами, причем преимущественно локализованными в висцеральной области[34].
В контексте развития ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний ИЛ-6 рассматривается как один из индукторов ИР. Данный адипоцитокин способствует фосфорилированию серина в составе рецептора инсулина, что приводит к снижению чувствительности к инсулину. ИЛ-6 (совместно с ИЛ-1β) препятствует трансформации белых адипоцитов в бурые, что усугубляет окислительный стресс в жировой ткани[42].
По данным литературы, концентрация ИЛ-6 прямо коррелирует с ИМТ и повышается при ожирении, метаболическом синдроме и СД2[33]. По некоторым данным, ИЛ-6 потенцирует развитие ИР только в печени и жировой ткани, тогда как в нейронах и миоцитах может, наоборот, усиливать чувствительность к инсулину[43].
В исследовании Л.И. Князевой и соавт. показано, что лица с МНЗФО и СД2 (n = 60) имели более высокий уровень ИЛ-6 (62,3 ± 6,7 пг/мл), чем участники с МНЗФНМ и СД2 (48,3 ± 4,1 пг/мл, р < 0,05) и с МЗФНМ (15,2 ± 3,9 пг/мл, р < 0,05)[44].
В крупном индийском исследовании 1304 человека разделены на группы по массе тела и метаболическому фенотипу (МЗФНМ — 462, МЗФО — 192, МНЗФНМ — 315, МНЗФО — 335). Уровень ИЛ-6 повышался от группы МЗФНМ к группам МЗФО, МНЗФНМ, МНЗФО (ртренда = 0,042)[31].
Таким образом, ИЛ-6 является важным фактором формирования преимущественно метаболически нездорового фенотипа при разных значениях массы тела.
ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ α
ФНО-α — макрофагальный цитокин, получивший известность благодаря своей способности подавлять рост некоторых опухолей в исследованиях на лабораторных животных. Он представляет собой мембранный белок с молекулярной массой 17 кДа[30, 45].
Данные мировой литературы показывают, что ФНО-α является фактором, неблагоприятно влияющим на метаболическое здоровье. ФНО-α вызывает лимфоцитарную инфильтрацию жировой ткани, что способствует развитию в ней воспаления, а также стимулирует липолиз и возникновение ИР[46].
Еще в начале 1990-х гг. обнаружено, что ФНО-α экспрессируется и секретируется жировой тканью, а его концентрации положительно коррелируют с жировой массой и наличием ИР[34]. Так, в исследовании из Саудовской Аравии выборку из 128 человек (45,3% женщин) в возрасте 25–66 лет разделили на группы с СД2 (n = 65) и без нарушений углеводного обмена (n = 63). Выявлено, что лица с диабетом имели значимо более высокие ИМТ (31,4 ± 5,7 кг/м2 против 28,9 ± 4,2 кг/м2, р = 0,005), HOMA-IR (2,9 ± 2,4 против 1,5 ± 0,8, р = 0,01) и средний уровень ФНО-α (7,5 ± 2,5 пг/мл против 6,2 ± 3,0 пг/мл, р = 0,008), чем здоровые участники[47].
В отношении вклада ФНО-α в формирование метаболических фенотипов данные разнятся. С одной стороны, в подтверждение негативного влияния ФНО-α на метаболический профиль свидетельствует тот факт, что целый ряд исследований продемонстрировал статистически значимые различия в уровнях ФНО-α у лиц с МЗФ и МНЗФ с разной массой тела.
В южнокорейском исследовании всех участников (n = 456) разделили на группы МЗФНМ (54,1%), МЗФО (14,5%), МНЗФНМ (14,5%), МНЗФО (16,9%). Средний уровень ФНО-α у участников с МНЗФНМ был максимальным (3,9 ± 2,2 пг/мл) и значимо отличался от показателей в группах с МЗФО (3,6 ± 1,6 пг/мл, р < 0,002) и МЗФНМ (3,1 ± 1,7 пг/мл, р < 0,002). В группе МНЗФО уровень ФНО-α составил 3,8 ± 1,6 пг/мл и значимо не отличался от концентраций при МЗФО и МНЗФНМ (р > 0,05)[48].
В румынском исследовании (n = 48) сообщалось, что пациенты с морбидным ожирением (ИМТ > 40,0 кг/м2), имеющие как МЗФ, так и МНЗФ, значимо не отличались друг от друга по уровню ФНО-α (35,45 (30,2; 40,4) пг/мл при МЗФО против 34,2 (24,4; 47,1) пг/мл, р = 0,62)[49].
Таким образом, ФНО-α патогенетически связан с развитием ИР, однако его вклад в формирование метаболического фенотипа при различных ИМТ остается предметом активного изучения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время в научном сообществе распространен взгляд на жировую ткань как на эндокринный орган, способный продуцировать большое количество разнообразных адипоцитокинов, вызывающих в жировой ткани персистирующее низкоинтенсивное воспаление и модулирующих обмен веществ.
Активно изучаются такие адипоцитокины, как адипонектин (способствует утилизации из крови высокоэнергетических субстратов, снижению ИР), лептин (регулирует потребление пищи, а повышение его концентрации связано с развитием ИР, артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. инфаркта миокарда), резистин (индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов (ФНО-α и интерлейкинов), способствует развитию эндотелиальной дисфункции), адипсин (стимулирует секрецию инсулина, при снижении уровня адипсина нарастают ИР и, соответственно, гипергликемия), ИЛ-6 (провоспалительный адипоцитокин, способствует уменьшению чувствительности к инсулину и усугублению окислительного стресса в жировой ткани), ФНО-α (провоспалительный адипоцитокин, вызывает воспаление в жировой ткани, стимулирует липолиз и возникновение ИР). С МЗФ ассоциированы высокие уровни адипонектина и адипсина, с МНЗФ — лептина, резистина, ФНО-α, ИЛ-6.
Для того чтобы улучшить понимание патогенеза метаболических фенотипов и роли адипоцитокинов в формировании и удержании метаболически здорового фенотипа, необходимо продолжать крупные эпидемиологические исследования влияния адипоцитокинов на метаболизм. Это нужно для совершенствования фармакологических механизмов борьбы с кардиометаболическими заболеваниями.
Поступила: 10.10.2022
Принята к публикации: 27.02.2023
