Диабетопороз и риск тромбозов

Остеопороз — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме[1, 2]¹. Остеопороз — это полиэтиологическая патология. На фоне имеющейся генетической предрасположенности важные роли играют образ жизни, физическая активность (особенно в периоды интенсивного набора костной массы и старения человека — с момента менопаузального перехода до сениума), коморбидные состояния и прием лекарственных препаратов и др.

Еще в конце XX века было доказано, что около 70–80% вариабильности минеральной плотности костной ткани в популяции определяются генетическими факторами (связанными как с самой костной тканью, так и с витамином D и др.)[3, 4]. Суммарно вклад средовых факторов в фенотипическую изменчивость минеральной плотности костей позвоночника составляет 23%, бедра — 13%, запястья — 8–22%.

Целью обзора является оценка факторов риска тромбозов у пациентов с остеопорозом, индуцированным сахарным диабетом.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают в себя тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ), а также бессимптомные ВТЭО. В России ежегодно регистрируются около 80 000 новых случаев ТГВ. У лиц пожилого и старческого возраста частота развития ТГВ увеличивается в несколько раз и достигает 200 случаев на 100 000 человек в год. Кроме того, у 30–50% больных с ТГВ развивается посттромботический синдром, который сопровождается болями и снижением качества жизни[5].

До 1990-х годов ВТЭО считались главным образом осложнениями госпитализации и поводами для проведения серьезной операции или состояниями, связанными с поздней стадией неизлечимого заболевания. В настоящее время разработаны протоколы, направленные на профилактику ВТЭО. Однако их можно применить и при раннем выявлении предрасполагающих к развитию ТЭЛА или ТГВ состояний.

Среди пациентов с эндокринными патологиями, в частнос­ти принимающих препараты для профилактики остеопороза (и диабетопороза), повышение риска ВТЭО обычно рассматривалось у женщин в климаксе, получающих эстроген-заместительную терапию (ЭЗТ) или модуляторы эстрогеновых рецепторов. Результаты нескольких метаанализов[6–8], включивших рандомизированные клинические исследования (наиболее крупные из них — HERS и WHI), продемонстрировали увеличение в 2 раза риска ВТЭО, особенно в первый год такой терапии. Полученные данные инициировали пересмотр многими медицинскими ассоциациями подходов к ЭЗТ.

Однако следует отметить, что возраст начала терапии составил 50–79 лет. Отдельные исследования с участием женщин младше 60 лет не проводились. Но в исследовании WHI[8] повторный анализ подгруппы пациенток в возрасте 50–59 лет показал увеличение риска ВТЭО по сравнению с таковым в группе плацебо только при приеме комбинированной терапии (эстрогенов и прогестерона), хотя абсолютный риск был низким.

Доказано, что андрогенные прогестагены могут противо­действовать влиянию эстрогенов на углеводный и липидный обмен, а также на синтез факторов свертывания крови и фиб­ринолиза, ангиотензиногена и гормоносвязывающих глобулинов[9]. Так, прогестагены с глюкокортикоидной активностью могут повышать прокоагулянтную активность. Андрогенные прогестагены способны ослаблять вызванную эстрогенами гиперкоагуляцию и риск венозной тромбоэмболии.

При оценке дополнительных факторов риска выявлено, что наиболее значимое повышение риска наблюдалось у женщин с ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м²), наличием в анамнезе венозного тромбоза и Лейденской мутацией фактора V. В когорте женщин с нормальным индексом массы тела абсолютный риск венозного тромбоза был сравнительно низкими (0,5%). Известно, что сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, которые встречаются в среднем в 2–4 раза чаще, чем в общей популяции людей без диабета[10].

Важно учитывать характерные особенности нарушения гемостаза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• повышенную склонность эритроцитов и тромбоцитов к агрегации;

• нарушения структуры эритроцитов — деформацию, снижение гибкости;

• нарушения функции эритроцитов.

Таким образом, уменьшается скорость кровотока и повреждается интима сосуда[11].

Важно также учитывать значение конечных продуктов гликирования в нарушении функции эндотелия. С одной стороны, увеличение их накопления происходит с возрастом. С другой, на фоне сахарного диабета гликирование белков усиливается, что связано с повышением уровней глюкозы и производных сахаридов как в плазме крови, так и в повреж­денных сосудах. Наиболее ранним продуктом присоединения глюкозы к белку является Nе-фруктозил-лизин, при медленной деградации которого образуются различные конечные продукты гликирования[12].

Среди сосудистых компонентов необходимо учитывать роль кальциноза или кальцификации сосудов. Считалось, что кальциноз сосудов ассоциирован с миграцией кальция из костной ткани в сосудистую стенку[13, 14].

В настоящее время становится очевидным, что этот процесс более сложен. Так, по данным ряда авторов[15, 16], ключевой момент в развитии кальцификации сосудов — первоначальное формирование в стенке артерии остеогенного фенотипа клеток-мишеней. Они продуцируют гидроксиапатит, встраиваемый в эктопические депозиты. В результате этого процесса происходят:

• моделирование атеромы;

• кальцификация ее покрышки;

• повышение жесткости стенки артерии;

• минерализация сосудистой стенки (кальцификация стенки артерии, васкулярная кальцификация)[15].

Важно отметить, что кальцификации подвергаются интима и медиа артерий. Кальцификация интимы артерий ассоциирована с ее инфильтрацией моноцитами и Т-клетками, миграцией гладкомышечных клеток в область формирования атеросклеротической бляшки и активацией макрофагов. Это процесс воспалительный. Кальциноз интимы зависит от гемодинамических факторов, что объясняет более частое обнаружение атеросклеротических бляшек в местах турбулентного движения крови, т. е. в области бифуркаций артерий[16, 17].

Кальцификация медии артерий (склероз Менкеберга) ас­социирована с концентрическим отложением в ней кальция без воспалительной реакции[15]. Она характерна для пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью[18]. Причины отложения кальция в медии, возможно, связаны с нарушением костного метаболизма.

Таким образом, пациентки с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и остеопорозом должны находиться под наблюдением и строгим контролем, им нужен индивидуализированный подбор медикаментозной терапии. Согласно клиническим рекомендациям по остеопорозу², ЭЗТ можно назначать женщинам в возрасте до 60 лет с целью профилактики остеопороза, но решение принимается гинекологом индивидуально для каждой пациентки с учетом противопоказаний и возможного риска осложнений.

Риск первого спонтанного эпизода ВТЭО у людей, страдающих ожирением, более чем в 2 раза выше, чем у лиц с нормальным индексом массы тела. При этом абдоминальное ожирение ассоциируется с развитием идиопатического тромбоза[19].

Важно отметить, что, по данным эпидемиологических исследований, риск ВТЭО у женщин, использующих комбинированные гормональные контрациептивные препараты, варьирует в диапазоне 3–9/10 000 человеко-лет[20, 21], а риск артериальных тромботических осложнений у них еще ниже и составляет от 0,9 до 3,5/10 000 человеко-лет. Установлена обратная зависимость риска тромбозов от дозы эстрогенового компонента, но зависимость от типа прогестина остается предметом дискуссий[22].

Повышение риска ВТЭО зарегистрировано при использовании модуляторов эстрогеновых рецепторов. В 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MORE[23] применялся препарат ралоксифен в дозе 60 мг. Частота тромбоэмболических осложнений на 1000 человеко-лет при приеме ралоксифена была равна 3,32, а в группе плацебо — 1,44. По данным метаанализа девяти (1990–2022) исследований (24 523 женщины в постменопаузе, возраст — от 55 до 67 лет, медиана — 59,4 года), также показано повышение риска ВТЭО: терапия ралоксифеном привела к увеличению риска ТГВ на 54%, ТЭЛА — на 91%³.

Следует сказать, что препараты ЭЗТ и модуляторы эстрогеновых рецепторов, согласно клиническим рекомендациям, применяются для профилактики, а не для лечения остеопороза.

В настоящее время ранелат стронция не является препаратом первой линии выбора при лечении больных остео­порозом. Главным образом это продиктовано результатами III фазы двух рандомизированных клинических исследований ранелата стронция. Анализ данных 6669 пациентов продемонстрировал, что частота венозных тромбозов в группе стронция ранелата составила 2,2% против 1,5% в группе плацебо, частота ТЭЛА — 0,8 и 0,4% соответственно[24].

Механизм взаимосвязи повышенного тромбообразования с действием препарата ранелата стронция неясен. Двухмесячное мониторирование показателей гомеостаза у пожилых пациенток, получавших ранелат стронция в стандартной дозе 2 г в сутки, по схеме, предложенной производителем (1 саше растворить в стакане воды и принимать через 2 часа после ужина), не выявило значимых изменений[25]. Оценивались основные параметры гемостаза:

• время кровотечения;

• протромбиновое время;

• антикардиолипиновые IgМ и IgG;

• антифосфолипидные IgM и IgG;

• протеины С и S;

• антитромбин III;

• волчаночный антикоагулянт;

• фибриноген;

• D-димер и др.

Важно, что в большинстве исследований продемонст­рировано увеличение риска ВТЭО при лечении стронция ранелатом, но эти показатели были намного меньше, чем при использовании модуляторов эстрогеновых рецепторов или ЭЗТ[26, 27]⁴.

Возможно, большое значение имеют факторы риска развития ВТЭО[23], к которым относятся, согласно российс­ким клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО:

• инсульт и/или паралич/парез нижних конечностей;

• выраженная сократительная дисфункция миокарда (особенно с хронической сердечной недостаточ­ностью III–IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца);

• тяжелые заболевания легких (особенно с выраженной дыхательной недостаточностью, необходимостью искусственной вентиляцией легких);

• сепсис;

• острая инфекция (пневмония и др.);

• злокачественное новообразование мозга, поджелудочной железы, толстой кишки, желудка, легких, предстательной железы, почек, яичника;

• гормонотерапия, химиотерапия, рентгенотерапия у онкологических пациентов;

• сдавление вен опухолью, гематомой и пр.;

• возраст > 40 лет (с увеличением возраста риск растет; обычные градации: > 40, > 60 и > 75 лет);

• постельный режим (более 3 сут), длительное положение сидя;

• применение эстроген-гестагенных препаратов (контрацепция или гормональная заместительная терапия);

• использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов;

• воспалительные заболевания толстого кишечника;

• нефротический синдром;

• миелопролиферативные заболевания;

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

• ожирение;

• венозный тромбоз и/или легочная тромбоэмболия в анамнезе;

• варикозное расширение вен нижних конечностей;

• катетер в центральной вене;

• беременность и ближайший (до 6 нед) послеродовой период.

У пациенток с остеопорозом пожилого возраста потенциально могут присутствовать более 50% факторов риска развития ВТЭО. Например, в каждое десятилетие жизни начиная с 40 лет риск ВТЭО возрастает в 2 раза[23]. Саркопения, ассоциированная с возрастом и малоподвижным образом жизни, также является важным фактором риска ВТЭО. Общеизвестно, что длительный срок иммобилизации увеличивает риск тромбозов вследствие стаза крови в венозной системе. В то же время и легкие формы иммобилизации вследствие небольших операций или травм связаны с повышенным риском тромбоза.

Данные датского популяционного когортного исследования, включившего 103 562 больных с остеопорозом и 310 683 участников контрольной группы того же возраста и пола, посвящено оценке риска ВТЭО до и после начала лечения антиостеопоротическими препаратами (бисфосфонатами, ралоксифеном, стронция ранелатом, паратиреоидным гормоном)[28].

Важно, что еще до начала лечения было определено повышение риска ВТЭО у больных остеопорозом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с сахарным диабетом, преимущественно 2 типа, на фоне ожирения, более старшего возраста и остеопороза повышен риск развития ВТЭО. Целесообразны тщательное обследование больных с факторами риска тромбозов и динамическое наблюдение за ними, индивидуализация и персонификация подходов к лечению остеопороза.

Поступила: 05.06.2023

Принята к публикации: 26.07.2023

________

¹ Остеопороз. Клинические рекомендации 2021 г. URL: https://diseases.medelement.com/disease/остеопороз-кп-рф-2021/16662 (дата обращения — 15.11.2023).

² Остеопороз. Клинические рекомендации 2021 г. ...

³ Servier Laboratories Limited. Protelos: summary of product characteristics. Servier, 2008 Jan 23. URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/15410/SPC/Protelos/ (дата обращения — 15.11.2023).

⁴ Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2015. URL: https://phlebology-sro.ru/upload/iblock/1bf/1_diagnostika_-lechenie-i-profilaktika-venoznykh-tromboe... (дата обращения — 15.11.2023).