ВВЕДЕНИЕ
В последние годы все большую популярность приобретает изучение эпикардиального жира (ЭЖ) в качестве нового маркера висцерального ожирения[1]. Благодаря своей анатомической близости к сердцу и интенсивной провоспалительной и проаритмогенной активности ЭЖ является непосредственной причиной ассоциированных с ожирением сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность[2, 3]. Учитывая метаболическую активность, простоту измерения, ЭЖ может служить модифицируемым фактором риска и терапевтической мишенью для фармакологического воздействия. ЭЖ в условиях ожирения продуцирует различные провоспалительные цитокины, которые модулируют ключевые механизмы атерогенеза. Однако мало исследований, посвященных изучению влияния сахароснижающих препаратов, модулирующих жировую массу на толщину ЭЖ как возможную мишень для кардиопротекции у больных сахарным диабетом СД 2 типа (СД2) и ожирением.
ЭЖ — это уникальное жировое депо с локальными и системными эффектами[4]. Известно, что ЭЖ и внутрибрюшной жир имеют одинаковый эмбриогенез и развиваются из бурой жировой ткани[5]. В отличие от других депо висцерального жира ЭЖ обладает рядом анатомических и метаболических особенностей, таких как повышенный метаболизм жирных кислот, он обогащен генами, которые ассоциируются с воспалением и функцией эндотелия.
В физиологических условиях ЭЖ обладает метаболическими, термогенными (аналогично бурому жиру) и механическими (кардиопротекторными) свойствами. Развитие патологических состояний, избыточное накопление ЭЖ могут привести к изменению его фенотипа таким образом, что он становится «вредным» для миокарда и коронарных артерий. Равновесие между защитным и негативным действиями ЭЖ хрупкое. Улучшение локальной васкуляризации, снижение массы тела и некоторые лекарственные препараты могут восстановить защитные физиологические функции ЭЖ. Визуализируется ЭЖ с помощью эхокардиографии как эхо-негативная прослойка между внешней стенкой миокарда и висцеральным слоем перикарда. Измерения ЭЖ имеют несколько важных применений в клинических условиях: его толщина или объем коррелируют с висцеральным ожирением, ишемической болезнью сердца, метаболическим синдромом, жировой болезнью печени и изменениями в сердце. Благодаря этой простой клинической оценке ЭЖ может служить маркером сердечно-сосудистого риска и эффективности препаратов, которые модулируют жировые отложения[6].
В исследованиях было показано, что на ЭЖ влияют такие группы препаратов, как тиазолидиндионы, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и статины[7, 8].
В одном из американских исследований с небольшим количеством участников изучали данные РНК-секвенирования из образцов ЭЖ, полученные во время плановой кардиоторакальной операции, для оценки экспрессии генов рецепторов-1 и -2 глюкагоноподобного пептида (рГПП-1 и рГПП-2) у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца (n = 5), а также у пациентов без СД2 (n = 3). Таким образом, впервые была обнаружена экспрессия генов рГПП-1 и рГПП-2 в ЭЖ у человека. Исследователи предположили, что благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему аналога ГПП-1 лираглутида в исследовании LEADER частично могло быть связано с влиянием на ЭЖ. Также исследователи предполагают, что ГПП-1 может стимулировать термогенез в ЭЖ и восстанавливать его физиологическую роль в обеспечении тепла миокарда[9].
В другом пилотном исследовании пациентам на монотерапии метформином добавляли ситаглиптин — препарат из группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4, терапевтический эффект которого осуществляется также за счет молекулы ГПП-1. В результате исследования было обнаружено, что добавление ситаглиптина к метформину вызывало значительное и быстрое уменьшение толщины ЭЖ у больных СД2 и ожирением. Снижение ЭЖ было более выраженным по сравнению с динамикой индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии[10].
У пациентов одной из поликлиник города Москвы в реальной клинической практике было изучено влияние препарата из группы агонистов рецепторов ГПП-1 дулаглутида на толщину ЭЖ, уровень гликированного гемоглобина, С-реактивного белка, массы тела, окружности талии.
Цель исследования: оценить влияние сахароснижающего препарата из группы агонистов ГПП-1 на толщину ЭЖ у больных СД2 и ожирением.
Дизайн: открытое пилотное исследование. Исследование проведено в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Городская поликлиника № 219 Департамента здравоохранения города Москвы» в условиях реальной клинической практики. Научный руководитель исследования — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России А.С. Аметов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 30 пациентов (12 женщин и 18 мужчин) с СД2, ожирением. У 2 пациентов в анамнезе — перенесенный инфаркт миокарда, у 20 пациентов — артериальная гипертензия разной степени выраженности.
Критерии включения в исследование: пациенты с СД2, мужчины и женщины, старше 18 лет, с ожирением 1–3 степени, подписанное информированное согласие.
Критерии невключения в исследование: отсутствие готовности к сотрудничеству, возраст моложе 18 лет, скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин, инсулинотерапия, наличие противопоказаний к приему препаратов агонистов рецепторов ГПП-1 (сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, хроническая сердечная недостаточность III или IV функционального класса в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы, синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа, онкологические заболевания, тяжелые заболевания печени, деменция, острый панкреатит в анамнезе, вторичное ожирение).
В табл. 1 представлена клинико-лабораторная характеристика больных.
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов
Все пациенты подписали информированное согласие перед включением в исследование. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом (выписка из Протокола № 3 от 22.03.2022).
К текущей терапии пациентов пероральными сахароснижающими препаратами (метформин 2000 мг/сут и препараты сульфонилмочевины) с целью интенсификации был добавлен дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. У всех пациентов наряду с рутинными лабораторными показателями определяли уровень гликированного гемоглобина, С- реактивного белка, антропометрические показатели: рост (см), вес (кг), окружность талии. ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м2). Кроме того, проводили эхокардиографию с определением количества ЭЖ и биоимпедансный анализ состава тела (анализатор Медасс).
Статистический анализ осуществляли с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 13.5. Результаты представлены в виде медианы. Значимость различия показателей определяли по критерию Вилкоксона. Различия считали достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Через 12 мес терапии у пациентов отмечалось достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина (табл. 2). Улучшение показателей углеводного обмена сопровождалось достоверным снижением массы тела, уменьшением толщины ЭЖ (рис. 1) и количества жировой ткани по данным биоимпедансометрии. Снижение уровня СРБ было недостоверным, вероятно, при включении большего количества пациентов динамика будет достоверной.
Таблица 2. Динамика показателей через 12 мес терапии
Рис. 1. Динамика ЭЖ через 12 мес
ОБСУЖДЕНИЕ
В исследование изучено влияние агониста рГПП-1 дулаглутида на жировую ткань у больных СД2 и ожирением, не достигших целевых значений гликемии на предшествующей сахароснижающей терапии. Через год терапии получено достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина. Улучшение гликемического профиля после добавления дулаглутида происходит на фоне достоверного уменьшения количества жира, в том числе ЭЖ, что подтверждается данными инструментального обследования, эхокардиографии, биоимпедансометрии.
ЭЖ — это прослойка жира, которая располагается между внешней стенкой миокарда и висцеральным слоем перикарда, покрывает желудочки. Толщина ЭЖ имеет прямую корреляцию с метаболическим синдромом, ишемической болезнью сердца и субклиническим атеросклерозом[11]. Точного ответа, какая именно толщина ЭЖ ассоциируется с патологией сердечно-сосудистой системы, в настоящее время нет. У здоровых людей толщина ЭЖ составляет в среднем 5 мм, у пациентов с метаболическим синдромом — не менее 6 мм. Важно отметить, что ЭЖ является активным эндокринным органом, способным секретировать провоспалительные адипокины, которые могут вызывать фиброз предсердий и желудочков[12]. Между миокардом и ЭЖ не существует анатомической прослойки, и волокна жировой ткани пронизывают толщу миокарда[13]. При увеличении количества ЭЖ сердце покрывается жировым панцирем, провоспалительные цитокины могут секретироваться в коронарные артерии, вызывая в них необратимые изменения, способствуя развитию атеросклероза.
Интенсификация терапии дулаглутидом у пациентов с СД2 и ожирением приводила через год к достоверному уменьшению количества ЭЖ. Кроме того, отмечалось достоверное снижение массы тела и окружности талии, которая также является суррогатным маркером висцерального ожирения. Уменьшение массы тела происходило за счет уменьшения количества жира в организме, что было подтверждено данными биоимпедансометрии. Важно отметить, что полученные результаты сохранялись через год терапии.
Уровень СРБ также имел тенденцию к снижению, что может свидетельствовать об уменьшении вялотекущего воспаления, которое признают одним из общих патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2. Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, пациенты с уровнем высокочувствительного СРБ менее 1 мг/л имеют низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, 1–3 мг/л — средний, более 3 мг/л — высокий[14]. У пациентов в нашей работе уровень СРБ составил 3,26 мг/мл, что соответствует высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Установлено, что повышенный уровень СРБ значительно коррелирует с частотой сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без симптомов явного сердечно-сосудистого заболевания, а также у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий. Кроме того, повышенные концентрации СРБ в сыворотке крови рассматриваются как фактор риска внезапной смерти и рестеноза у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства[15]. Таким образом, возможно, снижение СРБ имеет потенциальный кардиопротективный эффект у пациентов с СД2 и ожирением.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Интенсификация терапии агонистом рецептора ГПП-1 дулаглутидом привела к достоверному улучшению углеводного обмена и уменьшению количества жира как общего, так и ЭЖ, что может потенциально снижать риск развития кардиоваскулярных событий у больных с СД2 и ожирением.
Поступила: 23.05.2023
Принята к публикации: 06.07.2023
