ВВЕДЕНИЕ
Поражение печени чаще всего проявляется комплексом клинических и лабораторных симптомов: желтухой, гипербилирубинемией, цитолизом, холестазом, гипопротеинемией, гепатомегалией. Вариабельность и выраженность имеющихся у пациентов изменений обусловливают необходимость проведения тщательного диагностического поиска.
Среди врожденных состояний, характеризующихся нарушением захвата билирубина, наиболее часто встречается синдром Жильбера (СЖ) — распространенная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это доброкачественное наследственное заболевание, сопровождающееся изолированным повышением уровня неконъюгированного билирубина в крови[1].
В настоящее время известны биохимические и генетические механизмы появления СЖ[2]. Ген UGT1A1 локализуется в длинном плече 2-й хромосомы в позиции 37.1 (2q37.1)[3]. При СЖ обнаруживается инсерция дополнительного динуклеотида с различным числом тимидин-аденин повторов (ТА) в промоторной области гена. В здоровой популяции встречается 6 тандемных повторов, в большинстве случаев СЖ их число увеличивается до 7 повторов. Гомозиготное носительство данной аллели (более 50%) приводит к снижению активности уридинфосфат-глюкуронозил-трансферазы (УДФ-ГТ), чьей функцией является глюкуронирование свободной фракции билирубина гепатоцитами с превращением его в конъюгированный[4, 5].
Данный синдром встречается примерно у 10% населения, обычно в возрасте 20–30 лет и у подростков, среди лиц европеоидной расы распространенность составляет около 2–10%[1], несколько чаще — у мужчин[6, 7], что, вероятно, связано с возможным ингибирующим действием тестостерона на фермент УДФ-ГТ1, расщепляющий билирубин[8].
Клиническая симптоматика достаточно разнообразна: иктеричность склер, кожи и слизистых оболочек различной степени выраженности (частичное поражение стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника), ксантелазмы век, диспептические явления, астеновегетативный синдром[6, 9]. Эпизоды желтухи могут провоцироваться тяжелой физической нагрузкой, голоданием, бессонницей, приемом алкоголя, обезвоживанием, хирургическими вмешательствами и сопутствующими заболеваниями[1, 6].
Неспецифическим маркером служит повышение концентрации общего билирубина до 34,2–85,5 мкмоль/л за счет его непрямой фракции. Остальные показатели печеночных ферментов и синтетической функции печени, как правило, находятся в пределах нормы[10], однако возможны наличие диспротеинемии и повышение концентрации общего белка.
«Золотым стандартом» диагностики СЖ является молекулярно-генетическое исследование промоторной области гена UGT1A1 с определением числа TA-повторов в гене UGT1A1 методом полимеразной цепной реакции[4], для чего используется геномная ДНК, выделенная из лейкоцитов периферической крови[5]. В качестве дополнительных методов обследования могут использоваться тест с голоданием, никотиновый тест, тест с фенобарбиталом. Можно применять и тонкослойную хроматографию, которая выявляет значительно бо́льшую частоту повышения уровня неконъюгированного билирубина у пациентов с СЖ, чем у больных, страдающих хроническим гепатитом или гемолитическими желтухами[11].
Поскольку СЖ, как правило, не влияет на продолжительность жизни, основной подход к терапии данного состояния — это обучение пациента избегать факторов риска, способствующих усилению гипербилирубинемии и желтухи, с целью снижения беспокойства и повышения качества его жизни[12].
Следующим распространенным симптомом поражения печени является цитолиз, который может встречаться при различных патологиях, одна из которых — гемохроматоз.
Первичный гемохроматоз — болезнь накопления гемосидерина, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу и связанная с дефектом ферментов тонкой кишки, приводящая к патологическому отложению гемосидерина в печени, поджелудочной железе и других органах[13]. Существует несколько типов первичного гемохроматоза, самый распространенный — 1-й тип, связанный с мутацией HFE-гена, расположенного на коротком плече 6-й хромосомы (около 85% всех случаев гемохроматоза)[14].
В развитии наследственного гемохроматоза выделяют несколько стадий: латентная характеризуется наличием генетического дефекта и отсутствием синдрома перегрузки железом; бессимптомная стадия — изменения лабораторных показателей, свидетельствующие о наличии синдрома перегрузки железом; малосимптомная стадия протекает с первыми клиническими проявлениями синдрома перегрузки железом и астеническим синдромом; на клинически манифестной стадии появляются симптомы поражения органов-мишеней[15].
Чаще всего диагноз выставляется на развернутой стадии заболевания, когда наблюдается классическая триада: пигментация кожи (грифельно-серый цвет с коричневым оттенком), цирроз печени и сахарный диабет. У трети пациентов возможны клинические проявления поражения сердца — кардиомиопатии. В терминальной стадии гемохроматоза наблюдаются признаки декомпенсации органов и систем в виде портальной гипертензии, печеночно-клеточной, сердечной недостаточности, диабетической комы[16].
Лабораторные критерии перегрузки железом включают стойкое повышение содержания сывороточного ферритина свыше 1000 мкг/л, коэффициента насыщения трансферрина железом более 60%, экскреции железа с мочой и снижение содержания трансферрина и общей железосвязывающей способности сыворотки[17]. В настоящее время для диагностики наследственного гемохроматоза используется метод молекулярно-генетического тестирования на наличие мутаций C282Y и H63D гена HFE: если обследуемый является гомозиготным носителем мутантного гена C282Y или смешанным гетерозиготным носителем C282Y/H63D, то диагноз гемохроматоза можно считать установленным[15].
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Пациентка Н., 50 лет, обратилась к гастроэнтерологу амбулаторного приема в частную клинику осенью 2022 г. с жалобами на периодическую желтуху, постоянную слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, не связанное с приемом пищи.
Из анамнеза стало известно, что данные симптомы пациентка отмечала в течение года, однако при анализе медицинской документации выяснилось, что уже в течение последних шести лет у нее наблюдалось периодическое повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровня общего билирубина; при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлены увеличение размеров печени, признаки диффузного стеатоза, сладж желчного пузыря.
В связи с этим пациентка периодически обращалась к врачам, ей назначали симптоматическое лечение, на фоне которого наступало улучшение состояния и нормализовались лабораторные показатели. У больной в анамнезе отсутствовали сахарный диабет, оперативные вмешательства, длительный прием высоких доз лекарственных препаратов, аутоиммунные заболевания.
При объективном осмотре состояние пациентки было удовлетворительным, сознание — ясным; рост — 169 см, масса — 75 кг, индекс массы тела — 26,3 кг/м2 (избыточная масса тела). Кожные покровы на момент осмотра — физиологической окраски, наблюдалась субиктеричность склер. Пальпация живота безболезненная, не выявлены увеличение размеров печени и селезенки, признаки асцита, отеки. Артериальное давление — 136/83 мм рт. ст., пульс — 78 уд/мин.
С учетом найденных изменений начат диагностический поиск причины поражения печени. Исключены маркеры хронических вирусных гепатитов В и С методом полимеразной цепной реакции. На основании данных анамнеза и лабораторно-инструментальных исследований, физикального осмотра алкогольное поражение печени также исключено. В липидограмме — повышение уровня общего холестерина до 7,07 мкмоль/л за счет липопротеинов низкой плотности, индекс атерогенности составил 3,6, уровень триглицеридов был в пределах нормы, на основании чего диагностирована дислипидемия типа 2а. Концентрация глюкозы в крови — 5,5 мкмоль/л, инсулина — 9 мкЕд/мл.
Из хронических заболеваний у пациентки имелась гипертоническая болезнь 2-й стадии и умеренного риска, в связи с этим она постоянно принимала лизиноприл и телмисартан.
УЗИ показало признаки стеатоза печени и умеренной гепатомегалии, эластометрия не проводилась.
У пациентки предположили наличие неалкогольной жировой болезни печени в стадии гепатита, назначена терапия урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) в дозе 10 мг/кг на протяжении двух месяцев. На фоне терапии цитолиз сохранялся, а затем и усилился: АЛТ — 197 Е/л (5N), АСТ — 110 Е/л (3N). Кроме того, выявлены гипербилирубинемия (содержание общего билирубина — 24,5 мкмоль/л, неконъюгированного билирубина — 19 мкмоль/л), синдром холестаза (γ-глутамилтранспептидаза — 3N, щелочная фосфатаза — 2N).
В связи с сохранявшимися клинико-лабораторными изменениями больной назначена комбинированная терапия УДХК и адеметионином, однако данное лечение не привело к положительной динамике.
Поскольку лабораторные изменения сохранялись, был возобновлен диагностический поиск этиологии заболевания. Исключены аутоиммунные поражения печени: антимитохондриальные, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, микросомам печени и почек, цитоплазме нейтрофилов оказались отрицательными. Уровень церулоплазмина также находился в пределах нормы.
Между тем общий анализ крови показал достаточно высокий уровень гемоглобина — 145 г/л, эритроциты — 4,66 × 1012/л, что наряду с длительной гипербилирубинемией натолкнуло на мысль о возможном наличии у пациентки СЖ. Однако с учетом отсутствия эффекта от монотерапии УДХК, а в последующем комбинации УДХК с адеметионином высказано предположение о наличии второго этиологического фактора поражения печени.
Дополнительное обследование выявило повышенный уровень сывороточного железа — 37 мкмоль/л, а также увеличение коэффициента насыщения трансферрина железом до 56,6%, что могло быть симптомом гемохроматоза, при этом вторичные причины перегрузки железом были исключены.
В связи с имевшимися изменениями больной назначили генетическое исследование на СЖ и гемохроматоз. Найдены аллели с семью ТА-повторами гена UGT1A1 (7N/6N), что указывало на наличие СЖ. Обнаружен и полиморфизм гена HFE по генотипу C:G, что свидетельствовало о носительстве мутации гемохроматоза (легкая форма болезни).
После совместной консультации с генетиками выставлен клинический диагноз: Наследственный гемохроматоз 1-го типа, носительство, с поражением печени. Синдром Жильбера.
Так как клинические проявления СЖ были невыраженными и значительное повышение уровня билирубина отсутствовало, патогенетическое лечение СЖ не проводилось, пациентка получала гепатопротективную терапию. Для назначения лечения гемохроматоза пациентке рекомендована консультация гематолога для решения вопроса о необходимости хелатирования с последующим мониторированием показателей, отражающих степень перегрузки железом. На данный момент пациентка находится в процессе принятия этого решения.
ОБСУЖДЕНИЕ
Патология печени характеризуется достаточно широким набором клинических и лабораторных изменений, среди которых наиболее часто встречаются гипербилирубинемия и синдром цитолиза.
Существует несколько патогенетических механизмов развития гипербилирубинемии, как то избыточная продукция билирубина, нарушение переноса, захвата, конъюгации билирубина, снижение экскреции билирубина с желчью. Данные механизмы могут быть обусловлены и генетическими дефектами, и различными приобретенными заболеваниями. Поэтому следует помнить не только о поражении печени различной этиологии, но и о других состояниях[16, 18].
В описанном клиническом случае был проведен этиологический поиск: исключены вирусные гепатиты, алкогольное и аутоиммунное поражения печени. С учетом возраста пациентки, скудной клинической симптоматики, отсутствия ответа на проводимую гепатопротективную терапию, наличия синдромов цитолиза, холестаза, изменений показателей обмена железа проведена специфическая генетическая диагностика, которая позволила диагностировать СЖ и гемохроматоз.
По данным литературы, сочетание СЖ и первичного гемохроматоза встречается достаточно редко и, возможно, в ряде случаев остается недиагностированным, т. к. неспецифическая терапия одного из установленных генетических заболеваний может привести к положительной клинико-лабораторной динамике, что останавливает диагностический поиск[19].
Данное клиническое наблюдение демонстрирует сложность диагностического поиска причин поражения печени из-за неспецифичных клинико-лабораторных изменений, возраста пациентки, женского пола, отсутствия проявлений заболеваний в молодом возрасте, коморбидности.
При ведении таких больных основной целью врачей амбулаторного звена является подтверждение диагноза в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями, что на данный момент не представляет сложности, в частности благодаря широким возможностям генетической диагностики. В большинстве случаев СЖ не требуется проведение какой-либо специфической терапии, и основное лечение — это соблюдение пациентом рекомендаций по избеганию факторов, ухудшающих состояние. В случае с гемохроматозом терапией выбора является проведение хелатирования[17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исключение основных этиологических факторов при наличии признаков поражения печени должно быть первым шагом дифференциальной диагностики, особенно у коморбидных пациентов. Отсутствие убедительных данных об этиологии поражения печени служит основанием для поиска более редких причин имеющейся патологии с использованием не только рутинных методов исследования, но и специфических (в т. ч. генетических) анализов с целью ранней диагностики и назначения своевременного лечения.
Поступила: 11.01.2023
Принята к публикации: 26.04.2023
