AL-амилоидоз у пациентки с коморбидной патологией: сложности диагностики

ВВЕДЕНИЕ

Амилоидоз относится к гетерогенной группе заболеваний, в основе которых лежит патологическое образование, накопление и отложение аномальных фибриллярных белков в органах и тканях, что характеризуется системностью проявлений и многообразием клинической картины¹.

Наиболее распространенной формой амилоидоза является AL-амилоидоз (AL-A), развивающийся вследствие плазмоклеточной дискразии, при которой плазматические клетки (реже В-лимфоциты) продуцируют моноклональные свободные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в составе амилоида в различных органах[1]². Заболеваемость AL-A на территории Российской Федерации составляет 5,1–12,8 случая на 1 млн населения в год, однако по результатам аутопсий этот показатель может быть выше[2].

Решающее значение имеют своевременная диагностика амилоидоза и выявление его причины для начала соответствующей терапии и предотвращения необратимой органной недостаточности. Амилоидоз может быть заподозрен у пациентов с одним или несколькими из следующих состояний/заболеваний: необъяснимая протеинурия недиабетического нефротического спектра; рестриктивная кардиомиопатия или иначе не объяснимая застойная сердечная недостаточность (СН); повышенный уровень NT-proBNP при отсутствии известных первичных заболеваний сердца; необъяснимый отечный синдром, гепатоспленомегалия или синдром запястного канала; необъяснимая пурпура лица или шеи; макроглоссия³.

Клиническая картина AL-A многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов. Клинические проявления, как правило, неспецифичны и зависят от степени поражения органов-мишеней. Одним из самых тяжелых проявлений является поражение сердца, которое на ранних стадиях протекает бессимптомно, проявляясь лишь утолщением стенки левого желудочка (ЛЖ) на ЭхоКГ, далее постепенно развивается рестриктивная кардиомиопатия с прогрессирующей СН, нарушениями ритма и проводимости[3]⁴. ЭхоКГ выявляет концентрическое утолщение стенок желудочков, утолщение межжелудочковой перегородки более 1,98 см, уменьшение объема полостей сердца, непропорционально большой размер предсердий в сравнении с размером желудочков, диастолическую дисфункцию миокарда ЛЖ, возможен выпот в полости перикарда.

Амилоидная нефропатия манифестирует протеинурией (как правило, изолированной) и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, вплоть до развития тяжелого нефротического синдрома. Амилоидоз печени сопровождается гепатомегалией и повышением активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нередко гигантская. Возможно поражение селезенки, сопровождающееся спленомегалией и гиперспленизмом[2].

Иммуноэлектрофорез и простой белковый электрофорез недостаточно эффективны, поэтому в настоящее время для исследования применяется метод иммунофиксирующего электрофореза сыворотки крови или мочи, где выявляется содержание каппа- и лямбда-цепей иммуноглобулинов и оценивается их соотношение (κ/λ). Значение κ/λ менее 0,3 может указывать на наличие AL-А. Современным, но менее доступным методом типирования является масс-спектрометрия[3]⁵. Возможно применение метода сцинтиграфии с меченным йодом сывороточным P-компонентом. При подозрении на AL-А рекомендуется также производить трепанобиопсию костного мозга с подсчетом плазматических клеток и окраской пунктата на амилоид⁶.

Анализ клинической картины, серологические, радиологические методы имеют вспомогательное значение при диагностике амилоидоза и не могут заменить патогистологического исследования. Биопсия пораженного органа — сердца, печени, почек и др. — является «золотым стандартом» и предполагает 100-процентную чувствительность и специфичность[1]⁷.

Однако биопсия пораженного органа зачастую связана с техническими сложностями и имеет клинические ограничения: амилоидные белки могут откладываться в стенках сосудов, в результате чего стенки становятся хрупкими и повышается риск кровоизлияния во время биопсии[4]. Это приводит к полному отказу от данного метода и/или к биопсии вовлеченных органов на поздних стадиях заболевания, когда лечение может быть неэффективным. В качестве первого шага рекомендуется биопсия периферических тканей; согласно российским рекомендациям, для верификации системного амилоидоза информативна биопсия прямой или двенадцатиперстной кишки с захватом подслизистого слоя⁸. Чувствительность биопсий ЖКТ колеблется от 70 до 90%; в частности, чувствительность ректальной биопсии высока для AL-А (в этом случае она может достигать 85%, однако важно, что отложение амилоида в прямой кишке чаще всего происходит в мышечном и подслизистом слое и может быть пропущено, если биопсия содержит только слизистую ткань[5]) и при наследственной форме транстиретинового амилоидоза (ATTRv) (81%), но низка для транстиретинового амилоидоза «дикого» типа (ATTRwt) (50%)[6]. По некоторым данным, результаты биопсии малой слюнной железы, которую также относят к скрининговым биопсиям, обладают высокой чувствительностью для диагностики АА-амилоидоза и AL-A (до 86%) и семейной амилоидной полинейропатии (до 91%)[5].

В целом для диагностики системного амилоидоза рекомендуются биопсии малой слюнной железы, подкожного жира. В исследованиях показано, что чувствительность биопсии подкожного жира составляет 70–90% в диагностике AL-А и 67% при ATTRv; в отношении ATTRwt ее диагностическая специфичность и чувствительность были высокими (99% и 91% соответственно). Достоверность тестов повышается при их комбинированном применении: комбинация биопсии кожи / подкожного жира живота с биопсией слизистой кишечника повышает их чувствительность до 98–100% и снижает вероятность исключения амилоидоза при отрицательном результате одного из тестов[7]. Имеет значение и объем взятых тканей: достоверность значительно возрастает при взятии образца жира размером более 9 × 8 × 8 мм[8, 9].

Таким образом, при диагностике амилоидоза очень важна совокупность клинической картины, лабораторных, инструментальных и гистопалогических данных.

Цель статьи: рассмотреть сложности диагностики первичного AL-амилоидоза на примере клинического случая, проанализировать основные этапы диагностического поиска системного амилоидоза у пациентки с коморбидной патологией.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Женщина 75 лет поступила в отделение нефрологии Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан (ГАУЗ «РКБ МЗ РТ») в апреле 2022 г. с жалобами на выраженную одышку смешанного характера при незначительной физической нагрузке, выраженные симметричные отеки в нижней трети бедра и нижней части спины, общую слабость, головокружение, периодическое повышение артериального давления (АД) до 160/100 мм рт. ст.

Из анамнеза заболевания: в декабре 2021 г. появились отеки на ногах, с этого времени стала отмечать одышку при повседневной физической нагрузке. В январе 2022 г. на приеме у терапевта впервые зафиксировано повышение АД, субъективно повышение давления не ощущает. Постепенно прогрессировали отеки и одышка, в связи с чем в марте 2022 г. пациентка была госпитализирована в кардиологическое отделение районной ЦРБ. Диагноз при госпитализации: «Застойная сердечная недостаточность, декомпенсация. Двухсторонний гидроторакс. Артериальная гипертензия 3 стадии, риск 4-й». В ходе обследования выявлены увеличение показателей мочевины до 10,3 ммоль/л и креатинина до 165 мкмоль/л, снижение уровня общего белка до 35,6 г/л и наличие мочевого синдрома (ОАМ: белок — 3,7 г/л, эритроциты — 10–12 в п/зр, лейкоциты — 15 в п/зр). Выставлен диагноз вероятного хронического гломерулонефрита. В связи с неэффективностью проведенной терапии (преимущественно диуретической) и ухудшением состояния пациентка была переведена в нефрологическое отделение ГАУЗ «РКБ МЗ РТ».

При физикальном обследовании: выраженная слабость, апатия, генерализованные отеки вплоть до анасарки, асцит. ИМТ — 32 кг/м². Незначительное набухание вен шеи. Притупление перкуторного звука над легкими, увеличение левой границы сердца на 1,5 см. Печень выступает на 1,5 см из-под края реберной дуги.

В клиническом и биохимическом анализах крови: гипохромная анемия легкой степени тяжести (гемоглобин — 94 г/л, эритроциты — 3,27 × 10¹² / л), гипопротеинемия (общий белок — 39,4 г/л, альбумин — 22,0 г/л), азотемия (мочевина — 13,3 ммоль/л, кpеатинин — 200 мкмоль/л), снижение СКФ по клиренсу креатинина — 20,4 мл/мин/1,73 м², дислипидемия (общий холестерин — 10,81 ммоль/л, триглицериды — 4,73 ммоль/л, ЛПВП — 0,34 ммоль/л, ЛПНП — 8,30 ммоль/л), глюкоза — 6,7 ммоль/л, незначительное увеличение концентрации АЛТ — 45 Ед/л, повышение уровня CРБ — 7,9 мг/л, высокие показатели фибриногена — 7,09 г/л — и D-димера — 1,14 мг/л.

В анализах мочи: гематурия, лейкоцитурия (анализ по Нечипоренко: лейкоциты — более 50 000, эритроциты — более 9500), тяжелая протеинурия (9,6 г/сут).

ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 63 уд/мин, отклонение ЭОС влево (–30°). Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Эхо-КС: фракция выброса по Симпсону — 61%. На момент осмотра жидкости в полости перикарда не определяется. Уплотнение стенок аорты, кальциноз створки аортального клапана. Концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ (индекс массы миокарда ЛЖ — 142,5 г/м²) с умеренным утолщением базальных отделов межжелудочковой перегородки (11,5 мм). Нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ 1 типа. Увеличение полости левого предсердия. Митральная регургитация 2 степени. Трикуспидальная регургитация 1 степени. Регургитация на клапане легочной артерии 1 степени. Аневризма межпредсердной перегородки.

УЗИ: увеличение размеров и эхопризнаки перипортальных фиброзных изменений печени, диффузные изменения паренхимы почек. Размеры левой почки — 100 × 53 мм, паренхима — 15 мм; правой почки — 108 × 50 мм, паренхима — 16 мм. По данным эластографии печени, повышение жесткости паренхимы (F2–3 по шкале Метавир).

Очевидно, что у пациентки присутствовали все признаки нефротического синдрома с тяжелой протеинурией. С учетом возраста пациентки дифференциальная диагностика в первую очередь была направлена на исключение паранеопластического синдрома, амилоидоза и диабетической нефропатии.

В рамках онкопоиска проведены лучевые и эндоскопические исследования — данных, указывающих на онкопроцесс, не выявлено. Подтвержден метаболический синдром, и обнаружена нарушенная толерантность к глюкозе (гликированный гемоглобин — 6,5%). Принимая во внимание сочетание нефротического синдрома с гематурией и лейкоцитурией, следовало исключить вторичный характер гломерулонефрита на фоне системных ревматических заболеваний. Пациентке были проведены дополнительные исследования: волчаночный антикоагулянт, циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарные антитела, антитела к двуцепочечной ДНК IgG, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, суммарные антитела к кардиолипину (IgA, IgM, IgG) — отрицательные. Обнаружено повышение уровня ревматоидного фактора — 256 МЕ/л.

С целью исключения системного амилоидоза исследованы каппа- и лямбда-цепи иммуноглобулинов в крови и моче (белок Бенс-Джонса) — результат отрицательный. Биопсия слизистой прямой кишки, выполненная в апреле 2022 г., данных, указывающих на амилоидоз, не выявила.

Таким образом, в ходе обследования по данным ЭхоКГ у пациентки не было выявлено выраженных изменений миокарда, сохранялась фракция выброса ЛЖ, что позволило опровергнуть направительный диагноз застойной СН. Не обнаружено причин паранеопластического синдрома, клинических и лабораторных проявлений системных ревматических заболеваний, не верифицирован амилоидоз: отсутствовали парапротеины в крови и моче, почки имели нормальные размеры, не было предшествовавших хронических воспалительных заболеваний, результат биопсии прямой кишки был отрицательным.

Дальнейший диагностический поиск в рамках дифференциальной диагностики нефротического синдрома предполагал проведение нефробиопсии, от которой пациентка отказалась.

На основании клинической картины, данных анамнеза, результатов обследований был выставлен диагноз: Хронический гломерулонефрит, впервые выявленный. Нефротический синдром. Паранеопластическая нефропатия? Хроническая болезнь почек С4, А3. Артериальная гипертензия 3 стадии, риск 4-й. Концентрическая гипертрофия левого желудочка, умеренное утолщение межжелудочковой перегородки. Нарушение диастолической функции левого желудочка 1 типа. Увеличение полости левого предсердия. Хроническая сердечная недостаточность 1 стадии, 2 функционального класса. Метаболический синдром, нарушенная толерантность к глюкозе. Ожирение 1 степени (ИМТ — 32 кг/м²). Анемия легкой степени тяжести смешанного генеза. Неалкогольный стеатогепатит (F2–3 по эластометрии).

В отделении нефрологии пациентке проводилась диетотерапия, симптоматическая терапия нефротического синдрома, нефропротективная терапия; отмечено улучшение состояния, проявлявшееся в уменьшении отеков, одышки, снижении протеинурии (до 4,5 г/сут). Начата терапия глюкокортикостероидами (преднизолон в дозе 40 мг/день). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии с назначением плановой регоспитализации на май 2022 г. для оценки эффективности лечения.

После выписки состояние пациентки ухудшилось, постепенно вновь стали нарастать отеки на нижних конечностях с обеих сторон. При повторной госпитализации обращало на себя внимание нарастание нефротического синдрома: увеличились отеки, протеинурия составляла 13,50 г/сут, отношение белок/креатинин — 1,085, общий белок в сыворотке крови — 41,90 г/л, альбумин — 19,80 г/л, общий холестерин — 15,52 ммоль/л, ЛПНП — 12,47 ммоль/л. По данным протеинограммы выявлены изменения во всех фракциях белка: альбумин — 50,3%, α₁-глобулины — 6,4%, α₂-глобулины — 26,8%, β₁-глобулины — 8,3%, β₂-глобулины — 3,0%, γ-глобулины — 5,2%, альбумин-глобулиновый коэффициент — 1,01.

В клиническом и биохимическом анализах крови сохранялись нормохромная нормоцитарная анемия (гемоглобин — 95,0 г/л, эритроциты — 3,32 × 10¹² / л, MCV — 84,9 фл, MCH — 28,6 пг), азотемия (мочевина — 23,40 ммоль/л, креатинин — 178 мкмоль/л, СКФ по клиренсу креатинина — 22,1 мл/мин/1,73 м², калий — 3,40 ммоль/л).

Ввиду отсутствия ответа на предшествующую патогенетическую терапию принято решение пересмотреть диагноз и провести дообследование для исключения миеломной болезни и системного амилоидоза.

В миелограмме признаков миеломной болезни не обнаружено, плазматические клетки составили 0,2% (0,1–1,8).

Пациентке проведена биопсия тонкого кишечника. По результатам гистологического исследования выявлено отложение амилоида в стенках капилляров.

С учетом полученных данных был выставлен клинический диагноз: AL-амилоидоз с поражением почек, печени, сердца. Нефротический синдром тяжелой степени. Хроническая болезнь почек С4, А3. Артериальная гипертензия 3 стадии, риск 4-й. Концентрическая гипертрофия левого желудочка, умеренное утолщение межжелудочковой перегородки. Нарушение диастолической функции левого желудочка 1 типа. Увеличение полости левого предсердия. Хроническая сердечная недостаточность 1 стадии, 2 функционального класса. Метаболический синдром, нарушенная толерантность к глюкозе. Ожирение 1 степени (ИМТ — 32 кг/м²). Анемия легкой степени тяжести смешанного генеза. Неалкогольный стеатогепатит (F2–3 по эластометрии).

Начата терапия по схеме лечения первичного амилоидоза (циклофосфамид, дексаметазон и бортезомиб). Терапия переносилась хорошо. На фоне лечения отмечалось значительное уменьшение отеков, снижение протеинурии (2,5 г/сут).

ОБСУЖДЕНИЕ

Современная диагностика амилоидоза является ступенчатой. Анализируя представленный клинический случай выявления этого заболевания у пациентки пожилого возраста с коморбидной патологией, следует обратить особое внимание на этапы диагностического поиска.

У врачей первичного звена наличие одышки и отеков вызвало предположение о застойной СН у пациентки с артериальной гипертензией. Учитывая наличие мочевого синдрома, азотемии и гипопротеинемии, пациентку направили для дообследования и уточнения диагноза в нефрологическое отделение ГАУЗ «РКБ МЗ РТ».

Обследование, проведенное в отделении нефрологии при первой госпитализации, выявило нефротический синдром, анемию и позволило исключить застойную СН. Лабораторно-инструментальные исследования показали отсутствие вторичного гломерулонефрита и паранеопластического синдрома. Вместе с тем у пациентки с высокой вероятностью системного амилоидоза (пожилой возраст, нефротический синдром, недиабетическое поражение почек, признаки гепатомегалии, концентрическая гипертрофия ЛЖ с утолщением базальных отделов межжелудочковой перегородки, диастолическая дисфункция ЛЖ[3]) примененные методы обследования, включавшие в себя исследование парапротеинов в крови и моче, биопсию слизистой прямой кишки, не позволили верифицировать амилоидоз. Наличие коморбидной патологии в виде метаболического синдрома (артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, ожирение), неалкогольного стеатогепатита, гипертрофии ЛЖ на фоне артериальной гипертензии, хронической СН привело к снижению настороженности в отношении амилоидоза.

Однако отсутствие ответа на проводившуюся симптоматическую и глюкокортикостероидную терапию, прогрессирование патологического процесса (увеличение протеинурии, признаки гаммапатии ренального значения) потребовали продолжения диагностического поиска, в том числе в направлении системного амилоидоза. Это позволило подтвердить амилоидоз при повторной госпитализации, определить его тип и начать терапию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует сложность своевременной диагностики системного амилоидоза и подтверждает, что принятые методы диагностики амилоидоза — биопсия слизистой кишечника, определение содержания легких цепей иммуноглобулинов, патологических протеинов — не являются абсолютно достоверными. Все методы, кроме биопсии пораженного органа, имеют недостаточную чувствительность, что может привести к ложноотрицательным результатам исследования.

Наличие характерных клинических признаков амилоидоза, а также возникновение новых проявлений этого заболевания требуют проведения дополнительных исследований и, при необходимости, ревизии предыдущего диагноза.

Поступила: 12.01.2023

Принята к публикации: 23.03.2023

________

¹ Лысенко (Козловская) Л.В., Рамеев В.В., Моисеев С.В., Благова О.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза. Клиническая фармакология и терапия. 2020;29(1):13–24. DOI: 10.32756/0869-5490-2020-1-13-24

² Там же.

³ Лысенко (Козловская) Л.В., Рамеев В.В., Моисеев С.В., Благова О.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза.

⁴ Там же.

⁵ Gillmore J.D., Wechalekar A., Bird J., Cavenagh J. et al.; BCSH Committee. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis. Br. J. Haematol. 2015;168(2):207–18. Epub. 2014 Oct. 14. DOI: 10.1111/bjh.13156

⁶ Лысенко (Козловская) Л.В., Рамеев В.В., Моисеев С.В., Благова О.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза.

⁷ Там же.

⁸ Там же.