Развитие современной медицины, достижения цивилизации привели к существенному росту продолжительности жизни, увеличению популяции пожилых людей и нарастанию частоты возраст-ассоциированных заболеваний и состояний[1, 2]. В большинстве развитых стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет составляет от 27 до 32 лет, таким образом, почти треть своей жизни женщина пребывает в состоянии дефицита женских половых гормонов.
В Российской Федерации популяция женщин пери- и постменопаузального возраста превышает 21 млн, и число их возрастает[3, 4]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, средний возраст наступления менопаузы у женщин в мире — примерно 48,8 года, в РФ — от 49 до 51 года[4]1.
Конечно, постменопаузу нельзя считать заболеванием, однако нарушение гормонального гомеостаза в организме женщины приводит к серьезной трансформации различных функций организма: меняются активность отдельных структур центральной нервной системы и регуляция вегетативной нервной системы, ускоряется развитие заболеваний сердечно-сосудистой и костно-мышечной систем, появляются атрофические изменения в структурах мочеполовой системы[4, 5]2.
Урогенитальные расстройства на фоне климактерического угасания описывают терминами «вульвовагинальная атрофия» (ВВА), «генитоуринарная атрофия», ксероз влагалища и т. п. В 2013 году был предложен термин «генитоуринарный менопаузальный синдром» (ГУМС), более точно отражающий спектр последствий эстрогенодефицита в урогенитальном тракте, способствующих манифестации вагинальных симптомов и симптомов, связанных с мочевым пузырем, в постменопаузе[3, 6]. ГУМС существенно снижает качество жизни женщин: большинство пациенток с симптомами ВВА полностью прекращают половую жизнь (58%) и избегают интимной близости (55%). Возникающие нарушения мочеиспускания также изменяют повседневную активность, ухудшают сон и могут привести к социальной изоляции и потере чувства собственного достоинства[3, 4, 6].
Гипоэстрогенные состояния способны вызывать симптомы ГУМС (симптоматической ВВА) у женщин любого возраста[4, 6]. Развитие ВВА у женщин репродуктивного возраста возможно в следующих ситуациях: двусторонняя овариоэктомия, преждевременная недостаточность яичников, другие состояния, ассоциированные с гипоэстрогенией (например, аменорея в период лактации, функциональная гипоталамическая аменорея, аменорея на фоне гиперпролактинемии, после лечения онкологических заболеваний, в т. ч. лучевой терапии органов малого таза, химиотерапии и гормон-депривационной терапии)[6, 7]. Женщины с индуцированной/ятрогенной менопаузой жалуются на большее количество симптомов ГУМС и более тяжелую сексуальную дисфункцию, чем их сверстницы с естественным наступлением менопаузы[6–9].
ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ГЕНИТОУРИНАРНОГО МЕНОПАУЗАЛЬНОГО СИНДРОМА
Эстрогены признают ведущими регуляторами морфофункционального состояния органов малого таза, влагалища и нижних мочевыводящих путей[3, 4, 10]. Рецепторы эстрогенов обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, соединительной, мышечной тканях и сосудистых структурах уретры, в детрузоре мочевого пузыря, в мышцах тазового дна, в круглой связке матки и других соединительнотканных структурах малого таза[10, 11]. Таким образом, можно утверждать, что практически нет ни одного органа мочеполовой системы женщины, на котором не отразилось бы уменьшение уровней половых гормонов. Одной из самых чувствительных тканей следует признать слизистую оболочку влагалища.
Снижение выработки эстрогенов и падение их концентраций в крови и тканях замедляет пролиферативные процессы в эпителии влагалищной стенки[3, 6, 8]. Это приводит к истончению слоев многослойного плоского эпителия, также постепенно снижается их количество, сами клетки уменьшаются в размерах. Со временем падает выработка гликогена клетками промежуточного слоя.
Поскольку гликоген является субстратом для лактобацилл, выделяющих молочную кислоту, снижение его продукции приводит к повышению pH влагалищного секрета. Значительное уменьшение общей бактериальной массы за счет лактобацилл вплоть до их полного исчезновения и замещения условно-патогенной грамотрицательной микрофлорой вызывает возрастание рН влагалищного секрета, нарушает естественную иммунологическую защиту влагалища и становится главной причиной вторичных воспалительных процессов и рецидивирующих инфекций влагалища и мочевыводящих путей. При восхождении инфекции возможно развитие рецидивирующих циститов и уретритов[6, 12, 13].
Эстрогенный дефицит приводит к ухудшению кровообращения в органах малого таза и, как следствие, к ишемии тканей мочеполовой системы. Уменьшаются диаметр артерий влагалища и количество мелких сосудов, истончаются их стенки, что ведет к снижению транссудации. Аналогичные изменения отмечаются в венах и венозных сплетениях влагалища, располагающихся субэпителиально.
Эстроген-зависимым является синтез в стенках влагалища вазоактивного интерстициального полипептида, активного вазодилататора, влияющего на состояние сосудистых сплетений[14, 15]. Важным фактором признана зависимость состояния соединительной ткани, в частности коллагена и межклеточного матрикса, от уровней эстрогенов.
На фоне гипоэстрогении происходят дегенеративные изменения скелетной мускулатуры мышц тазового дна, что может приводить к пролапсу тазовых органов[14–17].
Таким образом, уменьшение концентраций гормонов оказывает существенное влияние и на местном уровне вызывает множество патологических состояний, имеющих клиническое значение и снижающих качество жизни женщины[1, 3, 5, 12].
ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОК С ГЕНИТОУРИНАРНЫМ МЕНОПАУЗАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ
К сожалению, не более 10% женщин в возрасте 55–80 лет с симптомами ГУМС обращаются к врачам акушерам-гинекологам или урологам, т. е. абсолютное большинство женщин не получают никакой помощи[4, 18]. Более 65% пациенток в постменопаузе с жалобами на ВВА не удовлетворены проведенным лечением[3–5].
ВВА может проявляться разнообразными симптомами, маскирующими воспалительные, хирургические, психологические заболевания, что требует привлечения специалистов разного профиля — гинекологов, урологов, инфекционистов, онкологов и т. п. При этом подчеркивается, что среди способов решения таких мультидисциплинарных проблем — восстановление и поддержание достаточных уровней эстрогенов в тканях мочевыводящих и половых путей в рамках не столько терапевтической, сколько поддерживающей и профилактической помощи[3–5, 13, 17–20]3.
Клинический протокол Международного общества по менопаузе (2016) указывает, что применение системной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при всех ее достоинствах в предотвращении системных проявлений менопаузы не предупреждает развитие, например, недержания мочи и других симптомов ГУМС, и она не имеет преимуществ перед низкодозированными топическими препаратами эстрогенов при ведении пациенток с урогенитальной атрофией или рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей (уровень доказательности В)[21]. Лечение нужно начинать как можно раньше, прежде чем произойдут необратимые атрофические изменения, и его следует продолжать долго для сохранения полученных преимуществ (уровень доказательности В)[21].
Среди исследованных средств локальной терапии эстрогенами наибольшей популярностью в силу доказанности эффектов и высокой безопасности пользуется эстроген эстриол[3, 4, 6, 9, 12]. Многочисленными исследованиями доказано, что эстриол, применяемый вагинально, обеспечивает строго местное селективное воздействие на влагалище, вульву, шейку матки, уретру, практически не давая системных эффектов[12, 13, 15, 17, 22]. Он стимулирует пролиферацию и созревание вагинального эпителия, способствует высвобождению гликогена и оптимизации рН влагалища, улучшает состояние вагинальной флоры и локальный иммунитет[23, 24].
Максимальная абсорбция эстриола отмечается в первые 2–3 недели после начала терапии, после чего снижается и в дальнейшем соответствует менопаузальным значениям[25]. При длительном применении эстриол дает минимальный, клинически незначимый системный эффект. Показано, что на фоне терапии эстриолом уровни эстрадиола, эстрона и эстриола в крови соответствовали постменопаузальным значениям[26].
Эстриол является конечным продуктом метаболизма и не преобразуется в более активные эстрогены, такие как эстрадиол или эстрон[27–29]. Терапия эстриолом не требует дополнительного назначения гестагена, поскольку не оказывает пролиферативное действие на эндометрий[6, 28, 29]. В двух крупномасшабных многолетних наблюдательных исследованиях не зафиксировано повышение риска рака эндометрия, яичников и молочных желез[30 31].
Европейский протокол (2020) признает эстрогены «золотым стандартом» терапии ГУМС в менопаузе, а также при умеренной и тяжелой ВВА у женщин в постменопаузе, в том числе в сочетании с негормональными методами лечения[20]. Российские клинические протоколы и международные клинические рекомендации подчеркивают преимущество интравагинально вводимого эстриола перед системной МГТ в лечении ГУМС у женщин в пери- и ранней постменопаузе [9, 13, 32, 33][9, 13, 32, 33]. Эффективность и оптимальные дозы эстриола оценены в многолетних рандомизированных исследованиях и метаанализах[34–39]. Отечественный протокол (2020) рекомендуемым методом лечения предлагает считать при отсутствии противопоказаний локальную гормональную терапию[33]:
-
эстриол 1 мг/г (крем вагинальный) вводится интравагинально по 1 дозе (0,5 мг) ежедневно в течение 2–4 нед, затем доза снижается до 2 введений в неделю (поддерживающая терапия);
-
эстриол 0,5 мг (1 суппозиторий в сутки) в течение первых 2–4 нед с последующим постепенным снижением дозы в соответствии с облегчением симптомов до достижения поддерживающей дозы (т. е. 1 суппозиторий 2 раза в неделю) на постоянной основе.
Важно отметить, что при прекращении лечения симптомы возвращаются[3, 26, 33]. При назначении терапии эстриолом отсутствуют возрастные ограничения, что крайне важно учитывать.
Клинические рекомендации National Institute of Health and Care Excellence (2016) также подчеркивают, что «интравагинальный эстроген можно использовать столько, сколько нужно»[40].
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ НЮАНСЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ ЭСТРОГЕНОВ
Применение гормональных препаратов требует от фармацевтической науки точного и предсказуемого результата, что тесно связано с вопросами биодоступности. Важный биофармацевтический аспект — лекарственное вещество в препарате должно иметь оптимальный размер частиц, от которого зависят его биодоступность и терапевтическое действие. Один из способов улучшения доставки труднорастворимых молекул — микронизация, отработанная и для локальных форм гормональных препаратов, в частности эстриола[41, 42].
Микронизация придает лекарственным веществам важнейшее свойство — повышение биодоступности. Биодоступность лекарственного средства определяется как скорость и степень, с которой растворенное лекарство поглощается и становится доступным для реализации целевого механизма действия[43]. Микронизация позволяет повысить фармацевтическую доступность лекарственных средств как в форме суппозиториев, так и в других лекарственных формах. Это подтверждает зависимость растворимости и, возможно, всасывания препаратов от степени их измельченности[44, 45].
Среди препаратов микронизированного эстриола для вагинального введения, зарегистрированных в России для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе, следует отметить Овестин (Aspen Bad Oldesloe GmbH, Германия), выпускаемый в форме вагинального крема (1 мг/г, 15 г, с калиброванным аппликатором) и Овестин (Iuniter Indastris, Gannat, Франция), выпускаемый в форме суппозиториев (0,5 мг).
Важным достоинством Овестина является использование в составе основы для суппозиториев витепсола — смеси триглицеридов природных пищевых жирных кислот (C 12-18) с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот. Данная основа обеспечивает оптимальные характеристики доставки действующего вещества[46], а также улучшает результаты применения препарата[47]. Достоинство Овестина в форме вагинального крема — отсутствие во вспомогательных веществах этилового спирта, который фармакологически неиндифферентен и оказывает местное действие[48].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эстриол при интравагинальном использовании оказывает множество воздействий на ткани и органы, страдающие от дефицита эстрогенов в различные возрастные периоды женщины:
-
активизация процессов обновления клеток эпителия влагалища и уретры;
-
созревание эпителия, нормализация рН за счет активности собственной микрофлоры;
-
увеличение содержания коллагена в соединительной ткани влагалища и уретры.
Применение вагинального эстриола характеризуется:
-
возможностью назначения женщинам в возрасте старше 60 лет;
-
отсутствием ограничений для перерывов и возобновления применения этих препаратов;
-
совместимостью гормональных препаратов с лубрикантами и другими средствами;
-
доказанным положительным эффектом локальной гормонотерапии при комплексе симптомов ГУМС, а также при рецидивирующих урогенитальных инфекциях, гиперактивном мочевом пузыре, дизурии[9, 13, 33]4.
Тактика применения местных форм эстрогенов отражена в следующих клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации:
-
«Менопауза и климактерическое состояние у женщины»: рекомендуется назначение локальной/системной МГТ женщинам для купирования проявлений ГУМС5;
-
«Недержание мочи»: рекомендуется для уменьшения выраженности недержания мочи назначать пациенткам постменопаузального возраста вагинальную терапию эстриолом (в виде лекарственных форм для местного применения) при наличии симптомов ВВА6;
-
«Цистит у женщин»: при рецидивирующем (хроническом) цистите у женщин в постменопаузе рекомендуется назначение вагинальной эстроген-заместительной терапии для уменьшения выраженности симптомов и повышения качества жизни в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата7;
-
«Выпадение женских половых органов»: всем пациенткам с пролапсом тазовых органов и атрофией слизистой влагалища рекомендовано использование локальных форм эстрогенов для улучшения трофики и кровообращения, репаративно-регенеративных свойств слизистой влагалища8.
Поступила: 29.06.2023
Принята к публикации: 05.08.2023
________
1 WHO. World Health Statistics 2016: Monitoring health for the SDGs. Sustainable development goals. 2016.
2 Там же.
3 Там же.
4 Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. М.; 2021. 85 с.
5 Там же.
6 Недержание мочи. Клинические рекомендации. М.; 2020. 41 с.
7 Цистит у женщин. Клинические рекомендации. М.; 2021. 28 с.
8 Выпадение женских половых органов. Клинические рекомендации. М.; 2021. 49 с.
