Менопаузальный переход — фокус на раннее и эффективное снижение кардиометаболических рисков

ВВЕДЕНИЕ

Начиная с середины XX в. показатели ожидаемой продолжительности жизни населения неуклонно повышались в большинстве стран мира, включая Россию, за счет улучшения медицинской помощи, внедрения более эффективных программ социальной поддержки и реабилитации.

Параллельно существенному повышению ожидаемой продолжительности жизни закономерно растет доля пациентов пожилого и старческого возраста вследствие увеличения распространенности связанных со старением хронических, особенно сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), глобально до 32% смертельных случаев происходит вследствие коронаротромбоза/ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных заболеваний¹. Поэтому в последние годы назрела острая необходимость в интеграции общественных, социальных усилий и медицинских вмешательств для профилактики возрастной коморбидности с целью устранения разрыва между продолжительностью жизни и отставанием показателей качества жизни стареющего населения, достижения так называемого «долголетия без болезней»[1].

По сравнению с мужчинами продолжительность жизни современных женщин больше, но в течение последней ее трети они сталкиваются с комплексом связанных со старением хронических заболеваний, в том числе различных сердечно-сосудистых расстройств. До недавнего времени исследователи и клиницисты уделяли основное внимание проблемам ССЗ у мужчин, возникающим в более раннем возрасте, однако вопросы снижения глобального бремени этих заболеваний у женщин приобретают все большее значение[2].

Наилучший путь для профилактики ССЗ — своевременное выявление факторов риска и заболеваний на ранней, доклинической стадии, когда вмешательства могут оказаться максимально эффективными. Как убедительно демонстрируют базы данных последних лет, для женщин критическим в этом отношении является период менопаузального перехода[2, 3]. В 2020 г. численность популяции женщин в переходном периоде и в постменопаузе в мире составляла 1 млрд, а к 2050 г. она может превысить 1,6 млрд², поэтому вопросы сохранения сердечно-сосудистого здоровья женщин среднего возраста приобретают ключевое значение. К сожалению, женщины в возрасте 45–65 лет часто оказываются в своеобразной «серой зоне», когда сердечно-сосудистые нарушения уже развиваются, но ещё не диагностируются. Пора менять отношение клиницистов к вопросам здоровья этой возрастной группы женщин, особенно если уже имеются факторы риска и клинические проявления или подозрение на более высокий риск ССЗ[4].

Цель обзора: рассмотреть особенности факторов риска и частоту встречаемости ССЗ у женщин среднего зрелого возраста с фокусом на период менопаузального перехода, имеющий ключевое значение для ранней профилактики.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАК ВЕДУЩАЯ ПРИЧИНА СМЕРТНОСТИ ЖЕНЩИН

По данным ВОЗ, кардиометаболические расстройства, а именно ССЗ, к которым в последнее время добавился сахарный диабет, остаются лидирующей причиной смертности в мире в течение уже 20 лет³. На долю болезней сердца сегодня приходится 16% случаев смерти в мире, а в России этот показатель достигает 47%.

На протяжении последних десятилетий был достигнут значительный успех в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, однако отмечена тревожная тенденция замедления этого снижения у лиц в возрасте младше 55 лет, особенно у женщин[5].

Оценка клиницистами угрозы ССЗ у молодых женщин представляется заниженной, поэтому тем большее значение приобретают своевременные меры профилактики. Два главных принципа лежат в основе успешных превентивных стратегий при различных заболеваниях:

• определение наиболее чувствительных с биологической точки зрения периодов в жизненном цикле женщин для своевременного осуществления максимально эффективных вмешательств;

• использование эффективных мер профилактики и своевременное обнаружение постепенно накапливающихся факторов риска, способствующих возникновению доклинических нарушений.

К сожалению, осведомленность о CСЗ как основной причине смертности остается недостаточной как среди женщин, так и среди врачей. По данным опроса, проведенного экспертами Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA), число респонденток, знающих о том, что именно CСЗ являются «убийцей номер один» в женской популяции, составило 56%[6].

Таким образом, хотя ССЗ остаются ведущей причиной смертности женщин, отношение к этой проблеме не отвечает современным требованиям, включающим осведомленность об особенностях течения ССЗ и факторов риска у женщин; своевременное выявление факторов риска с участием врачей смежных специальностей, особенно кардиологов; эффективную профилактику и доступ к равноценному для лиц обоего пола лечению, разработанному на основе доказательных данных[7].

ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ФАКТОРОВ РИСКА У ЖЕНЩИН

Появляется все больше публикаций, посвященных фундаментальному влиянию биологического женского пола и связанных с ним социокультурных гендерных факторов на сложности с постановкой диагноза, некоторые различия в клинических сердечно-сосудистых проявлениях, более высокую смертность после острого коронарного события по сравнению с мужчинами. Женщины реже получают профилактическую помощь и эффективное современное лечение, основанное на принципах доказательной медицины. При рассмотрении данных регистров коронарных вмешательств выявлено, что женщины составляют только четвертую часть из них. У женщин чаще встречается сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, а у мужчин — со сниженной фракцией изгнания. Частота мерцательной аритмии и связанного с нею ишемического инсульта, как и смерти от него, также выше у женщин, чем у мужчин.

В течение жизни паттерн развития атеросклеротических сосудистых изменений имеет половые отличия. У женщин выше распространенность коронарной микроваскулярной дисфункции (КМД), в то время как у мужчин чаще встречается развивающееся в более раннем возрасте обструктивное поражение коронарных артерий (КА)[8, 9].

В возрасте 45–65 лет необструктивное поражение КА в 2 раза чаще диагностируется у женщин, часто в комбинации с коронарными вазомоторными расстройствами, такими как спазм и эндотелиальная дисфункция[4]. Например, в США ишемия без обструктивного поражения КА встречается у более чем 4 млн пациентов (> 60% женщин) с клиническими проявлениями при нормальных показателях коронарной ангиографии или со стенозом этих сосудов < 50%[9]. Частота инфаркта миокарда без обструктивного поражения КА в 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами. Распространенность других типов инфаркта миокарда, таких как спонтанная диссекция КА, встречающаяся в 34% случаев у женщин в возрасте < 60 лет, и синдрома Такоцубо также выше в женской популяции. Примечательно, что у женщин в возрасте 40–60 лет часто (до 80% от всех случаев) обнаруживается тесная взаимосвязь между спонтанной диссекцией КА и фибромышечной дисплазией, поражающей артерии среднего размера и приводящей к стенозу без атеросклеротических или воспалительных изменений[10]. При этом исследователи обращают внимание на то, что женщины с фибромышечной дисплазией часто имеют в анамнезе различные гипертензивные расстройства во время беременности, страдают мигренью и ранними формами артериальной гипертензии.

Хотя распространенность инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ чаще встречается у мужчин в возрасте < 60 лет, у женщин смертность, как правило, выше, что может объясняться особенностями анатомического развития: меньшим диаметром сосудов и коллатеральным кровотоком. Еще одна характерная особенность женщин — более высокая частота коронарных факторов риска и наличие сопутствующих заболеваний по сравнению с мужчинами, даже после поправки на возраст[11].

Измерение коронарного кальциевого индекса (coronary artery calcium, CAC) с помощью компьютерной томографии сердца является важным инструментом в прогнозировании риска ССЗ, поскольку позволяет точно определить тяжесть атеросклеротического поражения артерий. Использование индекса CAC включено в последние британские рекомендации NICE и рекомендуется для женщин в возрасте < 45 лет с промежуточными показателями риска CСЗ и/или с наличием кардиальных симптомов⁴. По многим данным, прогнозирующее значение индекса CAC в отношении сердечно-сосудистой смертности значительно выше у женщин, чем у мужчин[12]. Раннее повышение индекса CAC чаще отмечается у женщин с неблагоприятным анамнезом, страдающих диабетом, и у курильщиц. Показательно, что у женщин с преэклампсией в анамнезе вдвое выше риск выявления негативных сдвигов индекса CAC в возрасте 50 лет по сравнению с общей популяцией. При получении данных о кальцификации КА как проявления доклинического атеросклероза следует предоставить женщине соответствующие рекомендации по приверженности более здоровому образу жизни и назначить необходимое лечение.

В целом, риск ССЗ у женщин среднего возраста остается недооцененным и, безусловно, требует своевременного междисциплинарного внимания с участием кардиологов. Отмечаемое в последнее время повышение интереса кардиологов к патофизиологии КА потенциально может способствовать новым диагностическим и терапевтическим достижениям при ведении женщин среднего возраста с КМД.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН

Классические немодифицируемые (возраст и пол) и общеизвестные модифицируемые факторы риска ССЗ (курение, ожирение, гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и гиподинамия) общеизвестны. Однако женщины среднего возраста сталкиваются с дополнительными, характерными только для них факторами риска CСЗ: психологические стрессорные воздействия, способствующие развитию ИБС; нарушения, связанные с беременностью в анамнезе; некоторые достаточно распространенные гинекологические заболевания; переходный период и особенно несвоевременная (ранняя или преждевременная) менопауза[2].

Психологические факторы и риски ССЗ

Психосоциологические особенности и социальный стресс могут оказывать значительное влияние на повышение риска ССЗ в женской популяции. Большинство женщин средних лет знакомы с «положением сэндвича», поскольку вынуждены решать проблемы своих детей и стареющих родителей. У женщин в возрасте < 60 лет хронический стресс может явиться ключевым триггерным фактором для развития некоторых типов ИБС, таких как коронарные вазомоторные нарушения или спонтанная диссекция КА. Напротив, классический образец обструктивного заболевания КА чаще бывает связан с традиционными факторами риска ССЗ и возникает у женщин в возрасте > 65 лет[13].

Нарушения во время беременности

Получены многочисленные доказательства того, что неблагоприятное течение и исходы беременности, такие как гипертензивные расстройства, включая преэклампсию, преждевременные роды, гестационный сахарный диабет (ГСД), низкий для гестационного возраста вес новорожденного, отслойка плаценты и привычные потери беременности, увеличивают вероятность появления факторов риска и развития последующих ССЗ (фатальная и нефатальная ИБС, инсульт, заболевания периферических артерий и сердечная недостаточность)[2, 14]. Многие из этих факторов упоминаются в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по профилактике ССЗ в клинической практике[15]. В этом документе указывается, что ГСД резко повышает риск развития диабета (до 50%) в течение 5 лет после родов, и в 2 раза — риск развития ССЗ. Определение уровней глюкозы натощак или гликозилированного гемоглобина у таких женщин предпочтительнее, чем проведение перорального теста на толерантность к глюкозе.

Гинекологические заболевания

Продолжают изучаться сложные взаимоотношения между встречаемостью ряда гинекологических заболеваний, таких как эндометриоз, поражающий до 10% женщин репродуктивного возраста, и повышением риска развития ССЗ[16]. Биологические механизмы, которые могут служить объяснением наблюдаемой корреляции, включают: хроническое воспаление, способствующее развитию эндотелиальной дисфункции, увеличение содержания биомаркеров окислительного стресса и дислипидемию. Синдром поликистозных яичников является наиболее распространенной эндокринопатией и затрагивает, по разным данным, 6–15% женщин репродуктивного возраста. Частота ИБС и цереброваскулярных расстройств у пациенток с этим расстройством выше по сравнению со здоровыми женщинами, что связано с неблагоприятным кардиометаболическим профилем[17]. Для этих женщин характерна высокая распространенность потенциальных факторов риска ССЗ в долговременной перспективе (относительный риск (ОР) в диапазоне от 2 до 4): метаболический синдром, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа и повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови[18]. Согласно текущим рекомендациям женщины с синдромом поликистозных яичников должны проходить регулярное обследование на выявление кардиометаболических нарушений[15, 18].

Европейские кардиологи в своих рекомендациях особо отмечают повышение сердечно-сосудистых рисков (ОР = 1,5) у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (< 40 лет) и у женщин с ранней менопаузой (40–45 лет)[15]. Ранее полагали, что преждевременная недостаточность яичников встречается в женской популяции примерно в 1% случаев, но результаты недавних исследований показывают, что ее глобальная распространенность в мире может приближаться к 4%[19]. Ранняя менопауза возникает более чем у 10% женщин, при этом обнаружена линейная обратная корреляция с риском ИБС: каждое уменьшение возраста менопаузы на 1 год связано с повышением риска ИБС на 2%.

ПЕРИОД МЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА: КРИТИЧЕСКАЯ СТАДИЯ ДЛЯ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

Наступлению менопаузы предшествует период менопаузального перехода, который характеризуется ускоренной потерей ооцитов, изменением механизмов обратной связи половых стероидов и значительными гормональными колебаниями[20]. Согласно общепринятым критериям старения репродуктивной системы (Stages of Reproductive Aging Workshop + 10 (STRAW+10)) клинически переходный период сопровождается вариабельностью менструального цикла и/или появлением различных менопаузальных симптомов и длится вплоть до наступления менопаузы, которая устанавливается ретроспективно спустя год после прекращения менструаций[21]. В клинической практике продолжает широко использоваться термин «перименопауза», помимо переходного периода включающая также первый год постменопаузы.

За прошедшие 20 лет, согласно многим проспективным исследованиям, достигнут невероятный прогресс в оценке гормональных, клинических и метаболических изменений, характеризующих переходный период. Дизайн многих из них, включая Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), был специально разработан для изучения относительного вклада хронологического и репродуктивного старения в кардиометаболическое здоровье женщин[22]. Перименопауза у женщин может возникать в возрасте от 45 до 55 лет и быть достаточно длительной, однако возраст женщины на этот момент только на 47% определяется наследственными причинами, и множество дополнительных факторов регулируют «переход к эндокринному старению»[23]. Таким образом, главное влияние на сроки наступления перименопаузы оказывает не хронологический, а «биологический» возраст женщины.

В настоящее время пристальное внимание кардиологов приковано именно к периоду менопаузального перехода, поскольку для него характерны неблагоприятные изменения композиционного состава тела, уровня липидов/липопротеинов и показателей сосудистого здоровья, которые могут повышать кардиометаболические риски в последующем. В настоящее время умеренные/тяжелые вазомоторные симптомы относятся к важным факторам риска развития хронических заболеваний, особенно ССЗ, и они перестали быть предметом интереса только гинекологов[24]. Во всех действующих методических документах подчеркивается важность контроля за здоровьем женщин в течение перименопаузы[3, 20].

ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ — ЭТО БОЛЬШЕ, ЧЕМ МЕНОПАУЗА

В дополнение к изменениям менструального цикла вазомоторные симптомы (приливы и ночной гипергидроз) являются еще одним важным клиническим маркером переходного периода и встречаются примерно у 80% женщин среднего зрелого возраста, что ведет к резким ухудшениям качества жизни[3, 25, 26]. Результаты недавнего обзора продемонстрировали высокую распространенность умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе в возрасте 40–65 лет в 5 европейских странах (например, во Франции она достигала 31%, в Италии — 52%)[27]. У большинства женщин вазомоторные симптомы появляются на поздней стадии переходного периода, однако у некоторых из них приливы могут возникать более чем за 10 лет до менопаузы и без адекватного лечения продолжаться неопределенно долго.

Умеренные/тяжелые вазомоторные симптомы как проявления нейроваскулярной дизрегуляции способствуют ускоренному эпигенетическому старению[28, 29] и являются важным фактором риска развития ССЗ в будущем[24, 25, 30]. Растет число доказательств, свидетельствующих о необходимости лечения умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов, поскольку выявлена четкая корреляция между временем их появления, тяжестью/продолжительностью и состоянием кардиометаболического здоровья в будущем. Метаанализ результатов 10 исследований с участием 213 976 женщин, у которых в общей сложности возникло 10 037 сердечно-сосудистых событий, показал, что наличие выраженных вазомоторных симптомов коррелировало с повышенным риском ИБС, инсульта и ССЗ в целом, причем взаимосвязь с ИБС сохранялась после поправки на имеющиеся факторы риска CСЗ (ОР = 1,28)[31].

РИСКИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия признана ведущим фактором риска для ССЗ и повышения смертности женщин, поэтому рассматривается как одна из «самых существенных и обделенных вниманием проблем со здоровьем»[32]. Показано, что каждое увеличение уровня систолического артериального давления (АД) на 20 мм рт. ст. и диастолического АД на 10 мм рт. ст. повышает в 2 раза смертность от ИБС и инсульта у женщин в возрасте 40–89 лет[33]. По мере старения повышение уровня АД наблюдается у лиц обоего пола, но у женщин среднего зрелого возраста эти сдвиги начинают опережать таковые у мужчин, при этом почти у 35% женщин с низкими показателями систолического АД в пременопаузе отмечается резкое его увеличение непосредственно после последней менструации[34].

До настоящего времени текущие пороги уровня АД для диагностики гипертензии и начала лечения остаются одинаковыми для лиц обоего пола[35]. Однако у женщин среднего зрелого возраста связанные с повышением уровня АД риски острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности и мерцательной аритмии могут повышаться при более низких значениях этого показателя по сравнению со сверстниками-мужчинами. Поэтому остается дискуссионным вопрос о величине порогового значения. Многочисленные данные показывают, что у женщин с гипертензией исходы некоторых заболеваний отличаются от таковых у мужчин вследствие следующих факторов[36]:

• чаще встречаются связанные с гипертензией поражения органов-мишеней;

• более распространена гипертрофия левого желудочка вследствие повышенных показателей артериальной жесткости и чаще ставится диагноз сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса;

• выше риск инсульта из-за увеличения жесткости сосудистой стенки;

• гипертрофия левого желудочка труднее поддается лечению;

• в большей степени расширяется левое предсердие, что связано с более высоким риском мерцательной аритмии;

• более распространены абдоминальное ожирение и хроническая болезнь почек.

Программа по поддержанию сердечно-сосудистого здоровья женщин среднего возраста должна обязательно включать максимально раннее обследование на наличие гипертензии для предотвращения будущих серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

ПОКАЗАТЕЛИ СОСУДИСТОГО ЗДОРОВЬЯ

В течение менопаузального перехода при использовании различных визуализационных методов обследования были обнаружены неблагоприятные сосудистые изменения. Так, у участниц исследования SWAN Heart Study при измерении скорости распространения пульсовой волны от сонной до бедренной артерии выявлено значительное увеличение артериальной жесткости (на 7,5%) в течение года после последней менструации, которое сохранялось после поправок на наличие традиционных факторов риска[37].

В ходе углубленного изучения возможной взаимосвязи между некоторыми показателями качества жизни и сосудистым старением (повышением жесткости и эндотелиальной дисфункцией) выраженность сосудистых нарушений коррелировала с большей частотой и тяжестью менопаузальных симптомов, в меньшей степени — с качеством жизни и не была связана с наличием депрессии[38]. По-видимому, механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, могут включать хроническое воспаление и оксидативный стресс.

Липидный обмен

Традиционно уровни различных липидов/липопротеинов относят к мощным прогнозирующим факторам риска ССЗ. Получены убедительные доказательства существенного повышения содержания общего холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ХС и аполипопротеина B, причем в течение короткого отрезка времени (за год до и спустя год после последней менструации) вне зависимости от влияния старения как такового[39].

Недавно было высказано предположение о возможном отличии роли липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ХС у женщин среднего и старшего зрелого возраста. По-видимому, это может быть связано с ослаблением в постменопаузе способности крупных частиц ЛПВП инициировать начальный этап обратного транспорта ХС от стенки сосудов к печени[40]. В своем недавнем Научном заявлении эксперты АНА указали на «отсутствие четкой взаимосвязи между уровнем ЛПВП-ХС и риском CСЗ у женщин в течение переходного периода, поскольку этот показатель последовательно не отражает наличие хорошего сердечно-сосудистого здоровья у женщин среднего зрелого возраста»[3].

Рассматривая изменения липидного обмена, нельзя не упомянуть о все возрастающем внимании к роли липопротеина (а) в генезе атеросклеротических ССЗ, что нашло отражение в последнем консенсусном документе Европейского общества по атеросклерозу[41]. Эксперты рекомендуют определять концентрацию липопротеина (а) у взрослых лиц хотя бы раз в течение жизни, а каскадное тестирование проводить в случае семейной гиперхолестеринемии, при исходно высоком уровне этого липопротеина или при ранних формах атеросклеротических ССЗ. Это тем более важно, что существуют половые различия в концентрации липопротеина (а), и если у мужчин она относительно стабильна, то у женщин после наступления менопаузы повышается.

Метаболический синдром и сахарный диабет

В основе патогенеза метаболического синдрома, который характеризуется нарушением метаболизма глюкозы, гипертензией, центральным ожирением и дислипидемией, лежит развитие инсулинорезистентности. Хотя менопауза напрямую не связана с повышением уровней АД, инсулина или глюкозы, распространенность метаболического синдрома (и кластеров отдельных его компонентов), по-видимому, резко увеличивается с наступлением менопаузы независимо от эффектов хронологического старения. Результаты одного исследования четко продемонстрировали взаимосвязь между ранней менопаузой (< 45 и ≥ 45 лет) и неблагоприятными изменениями уровня инсулина и показателями HOMA-IR по сравнению с женщинами с нормальными сроками менопаузы[42]. Выявление метаболического синдрома в постменопаузе колеблется в диапазоне от 30% до 70% по сравнению с 14–45% у женщин репродуктивного возраста[43]. Более того, зарегистрировано ускоренное прогрессирование и увеличение тяжести этого расстройства уже в поздней пременопаузе и в течение перименопаузы, но не в постменопаузе (p < 0,05).

Во время переходного периода организм женщины подвергается фенотипическим, метаболическим и биохимическим изменениям, способствующим увеличению риска СД 2 типа на 47%[44]. Получено достаточно доказательств того, что наличие СД повышает риск CСЗ у женщин в 2 раза по сравнению с мужчинами[45]. К главным отрицательным воздействиям диабета у женщин относят более выраженный диффузный характер поражения коронарных сосудов, повышение частоты КМД, риска развития диастолической сердечной недостаточности, частое объединение в кластеры факторов риска CСЗ и рост сопутствующих заболеваний. В целом, диабет у женщин — более сильный фактор риска для развития ИБС, сердечной недостаточности и инсульта по сравнению с мужчинами[44, 45].

Повышение веса, композиционный состав тела и эктопический жир

В переходный период закладываются многие клинические показатели здоровья и общего благополучия женщин на долгую перспективу. Помимо влияния старения как такового, гормональные изменения в этот период (гипоэстрогения плюс относительная гиперандрогения) способствуют формированию важнейших факторов риска ССЗ, включая центральное/висцеральное ожирение[22]. Относительное преобладание содержания андрогенов определяется тем, что яичники женщин продолжают секретировать андрогены, причем их биодоступность может возрастать из-за характерного для переходного периода снижения уровня глобулина, связывающего половые стероиды. За трехлетний период наблюдения за женщинами в переходном периоде установлено повышение веса в среднем на 2,0–2,3 кг, но эти различия более тесно коррелировали с хронологическим, а не с репродуктивным старением (менопаузальным статусом)[39, 46]. Однако наступление переходного периода было четко связано с неблагоприятными изменениями в составе тела и с формированием центрального/висцерального ожирения[39]. Накопление висцерального жира ведет к увеличению образования провоспалительных цитокинов, повышению в кровотоке уровня свободных жирных кислот и усилению образования активных форм кислорода, что в комплексе способствует развитию инсулинорезистентности и других кардиометаболических нарушений.

В ходе исследования SWAN при использовании метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии изучали изменения в составе тела в течение более чем 18 лет, включая переходный период. Примерно за 2 года до последней менструации депонирование жировой массы удваивалось, а объем мышечной массы уменьшался, особенно быстро снижалась безжировая масса верхних и нижних конечностей[47]. Этот процесс продолжался в течение 2 лет после последней менструации, что позволяло отнести данные изменения к связанным с менопаузой явлениям[48]. Кроме того, независимо от возраста женщин, была обнаружена взаимосвязь между накоплением эктопической жировой ткани (эпикардиальной, паракардиальной и периваскулярной) в области грудной клетки и менопаузой, параллельно снижению уровней эндогенных эстрогенов. Отложение жира вокруг сердца может быть особенно опасным для повышения риска заболевания КА, вследствие непосредственной близости к миокарду и секреции провоспалительных цитокинов[49].

Для оценки степени ожирения широко используется индекс массы тела (ИМТ). Однако ИМТ не отражает композиционный состав тела и локальное распределение жира, во многом определяющее кардиометаболические риски[50]. Согласно совместному заявлению экспертов International Atherosclerosis Society (IAS) и независимой междисциплинарной организации International Chair on Cardiometabolic Risk (ICCR) по сравнению с ИМТ величина окружности талии является наилучшим прогнозирующим фактором для связанных с ожирением нарушений и должна стать рутинным базовым показателем для оценки состояния здоровья пациентов в клинической практике[51]. Это подтверждается результатами отечественного исследования, в котором у женщин в период менопаузального перехода сравнивалась диагностическая значимость ряда антропометрических показателей с целью выявления избыточного содержания жировой ткани, композиционный состав тела измерялся методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии[52]. Было убедительно показано, что ИМТ ≥ 25 кг/м² оказался недостаточно информативным показателем, и оптимальным пороговым значением, позволяющим более эффективно выявить женщин с избытком жировой ткани в переходном периоде, является ИМТ > 22,5 кг/м². Среди антропометрических показателей величина окружности талии имела наибольшую диагностическую ценность для диагностики висцерального ожирения, что согласуется с рекомендациями IAS/ICCR[51].

ПРЕВЕНТИВНЫЕ СТРАТЕГИИ У ЖЕНЩИН СРЕДНЕГО ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА

В 2011 г. эксперты АНА обратили внимание клиницистов на важность профилактики ССЗ у женщин в специальных рекомендациях[53]. Необходимые вмешательства в образ жизни включают: прекращение курения, снижение веса при наличии ожирения, следование DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) диете и физической активности в рамках рекомендуемых уровней для данного возраста и состояния здоровья с целью достижения оптимальных значений общего ХС, глюкозы натощак и уровня АД.

Эксперты АНА разработали также семь простых рекомендаций (AHA’s Life’s Simple 7), которые могут помочь улучшению здоровья на данный момент времени и на долгую перспективу. Рекомендуемые профилактические стратегии разделили на две группы: улучшение образа жизни и контроль за наиболее распространенными факторами риска CСЗ (гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемия). В 2022 г. эксперты AHA усовершенствовали свои рекомендации (Life’s Essential 8), расширив поведенческие факторы, касающиеся диеты, физической активности, влияния никотина, а также добавили важность здорового сна; в качестве факторов риска рассматривались ИМТ, содержание липидов, глюкозы и уровень АД[54]. Проблеме возможного влияния нарушений сна в среднем зрелом возрасте на развитие или ухудшение течения хронических заболеваний старения уделяется все больше внимания, поскольку поддержание здорового сна в среднем возрасте коррелирует с более низкими рисками общей и сердечно-сосудистой смертности в будущем[55].

Все большую значимость приобретает правильный выбор времени кардинального вмешательства в образ жизни. Именно в переходном периоде женщины одновременно подвергаются неблагоприятным изменениям фактически всех компонентов, повышающих кардиометаболический риск, согласно Life’s Essential 8. При этом только 7,2% женщин среднего возраста следуют рекомендациям по оптимальному уровню физической активности и менее 20% постоянно придерживаются здоровой диеты.

К сожалению, до настоящего времени женщины в переходном периоде и в ранней постменопаузе часто не получают должного лечения. Поскольку преждевременная менопауза признана фактором, увеличивающим риск ССЗ, в обновленных в 2018 г. американских рекомендациях по контролю за уровнем ХС в крови одобрено лечение статинами у таких женщин[56]. Продолжает активно обсуждаться возможная защитная роль менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в качестве профилактической меры в отношении сердечно-сосудистых рисков.

ЦЕЛИ И ВОЗМОЖНОСТИ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Результаты недавнего опроса продемонстрировали высокую распространенность умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов в переходном периоде среди европейских женщин, по разным причинам не получавших МГТ[27]. В США также высок процент таких женщин, продолжающих испытывать крайне неприятные вазомоторные симптомы, несмотря на наличие МГТ — эффективного и безопасного при надлежащем использовании лечения[57]. В Клинических рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов «Менопауза и климактерическое состояние у женщины»⁵ (2021 г.) указывается, что в настоящее время доля женщин, применяющих МГТ, в России от общего числа женщин в возрасте 45–69 лет составляет всего 1,3%, что в 2,5 раза ниже, чем в европейских странах, и примерно в 5 раз ниже реальной потребности в этом лечении в данной популяции.

Таким образом, остается высоким процент женщин, не получающих МГТ для лечения умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов, не только снижающих качество жизни на данный момент времени, но и ставящих под угрозу их будущее здоровье[24, 30, 31]. В настоящее время необходим пересмотр прежнего отношения к МГТ, когда клиницист не обсуждает вопрос: можно ли обойтись без гормонов в отсутствие противопоказаний, а, опираясь на свои знания, размышляет: кому, когда, какие препараты назначать и как долго продолжать терапию[58].

Цели применения МГТ у женщин в пери- и постменопаузе: частичное восполнение дефицита половых гормонов с использованием минимально-оптимальных доз гормональных препаратов, способных улучшить общее состояние женщин, купировать менопаузальные симптомы и обеспечить профилактику некоторых поздних обменных нарушений.

Защитная роль МГТ в качестве профилактической меры в отношении ССЗ при своевременном назначении для лечения менопаузальных симптомов становится все более убедительной в свете многочисленных доказательных данных последних лет, хотя ее использование с этой целью не входит в число одобренных показаний[59]. К настоящему времени результаты анализа данных исследования Women’s Health Initiative[60] и ряда рандомизированных контролируемых исследований, специально разработанных для изучения влияния различных доз, составов и пути введения (перорального или трансдермального) гормональных препаратов (Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)[61]) или различной продолжительности постменопаузы (< 6 лет и > 10 лет — Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol[62]), убедительно продемонстрировали отсутствие негативного влияния и многие преимущества МГТ в отношении риска ССЗ у более молодых женщин, не имеющих противопоказаний для этой терапии. Результаты KEEPS по изучению возможного влияния МГТ на прогрессирование атеросклероза у женщин в ранней постменопаузе показали различные результаты в зависимости от состава препарата и пути введения гормонов на отложение жира в области сердца и взаимосвязь с показателями кальцификации КА[63], а также на параметры атеросклероза сонных артерий[64].

Согласно всем руководящим документам международных обществ по менопаузе, включая последние рекомендации Североамериканского общества по менопаузе (2022 г.)[65], эффекты МГТ в отношении ИБС могут зависеть от возраста женщины или длительности постменопаузы (уровень доказательности I). Данные наблюдательных исследований и метаанализов показывают возможность снижения риска ИБС у женщин, начавших МГТ в возрасте моложе 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы (уровень доказательности II). Однако перед началом МГТ необходимо рассмотреть личный и семейный риск ССЗ, инсульта, венозной тромбоэмболии и рака молочной железы (уровень доказательности III).

На сегодняшний день МГТ признана самым эффективным методом лечения менопаузальных расстройств, и в случае длительного сохранения вазомоторных симптомов преимущества терапии, как правило, перевешивают возможные риски. Согласно современным установкам не следует накладывать произвольные ограничения на длительность МГТ, в таких случаях возможно переключение пациентки с низкодозированного на ультранизкодозированный препарат. Вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма трансдермальные формы эстрогенов имеют более благоприятный профиль безопасности, в отличие от эквивалентных доз пероральных форм эстрогенов, поскольку не повышается риск венозной тромбоэмболии и на их фоне ниже риск серьезных сердечно-сосудистых событий.

Эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе отмечают, что МГТ может назначаться для лечения менопаузальных расстройств женщинам с СД 2 типа после тщательной оценки индивидуального риска CСЗ. В переходном периоде и в ранней постменопаузе при наличии СД 2 типа и низком риске CСЗ предпочтение следует отдавать пероральным эстрогенам, а трансдермальные препараты лучше назначать женщинам с уже существующими факторами риска CСЗ, например, с ожирением или повышением уровня триглицеридов[44, 66].

При назначении комбинированного режима МГТ (у женщин с маткой) следует остановить выбор на прогестагенах с нейтральным воздействием на метаболические процессы (например, микронизированный прогестерон, дидрогестерон).

Согласно текущим рекомендациям МГТ — самое эффективное и к тому же безопасное лечение вазомоторных и других менопаузальных симптомов, если назначается в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет течения постменопаузы. Получены доказательства того, что МГТ может оказывать профилактические эффекты в отношении ряда хронических заболеваний, включая ССЗ[67]. Однако важен индивидуальный подбор состава, режима и пути введения препаратов МГТ с учетом выраженности симптомов, личного и семейного анамнеза, стадии репродуктивного старения по критериям STRAW+10, результатов обследования, наличия коморбидных состояний, предпочтений и ожиданий женщины для обеспечения высокой эффективности, безопасности терапии и повышения приверженности лечению. При назначении МГТ рекомендуется ежегодно оценивать баланс пользы/риска для решения вопроса о продолжении терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что ССЗ являются главной причиной заболеваемости и смертности женщин, они недостаточно представлены в клинических исследованиях. На практике эти заболевания диагностируются с запозданием, а лечение часто не отвечает современным требованиям. Необходимо широко информировать женщин о том, что в связи с увеличением ожидаемой продолжительности жизни менопаузальный переход представляет критический период «вступления» во вторую ее половину, когда необходимо сделать «переоценку ценностей»: изменить образ жизни, осознать имеющиеся и потенциальные медицинские проблемы и позаботиться о превентивных мерах для сохранения здоровья на долгую перспективу. Оптимизация сердечно-сосудистого здоровья женщин среднего возраста остается приоритетом для клиницистов различных специальностей[2].

Использование МГТ в настоящее время не входит в число широко рекомендованных мер профилактики ССЗ у женщин со своевременной менопаузой. Однако накопленные в последние годы данные позволяют с высокой степенью уверенности говорить о том, что ее назначение в ранний период (в периоде перименопаузе и не позднее 10 лет после наступления менопаузы и в возрасте до 60 лет) может замедлить сосудистое старение и неблагоприятные изменения кардиометаболического профиля, а значит обеспечить увеличение продолжительности здоровой жизни женщин.

Поступила: 20.06.2023

Принята к публикации: 02.08.2023

________

¹ Всемирная организация здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)

² World population prospects 2019. New York: United Nations Population Division; 2020. https://population.un.org/wpp/

³ Всемирная организация здравоохранения. ВОЗ публикует статистику о ведущих причинах смертности и инвалидности во всем мире за период 2000–2019 гг. URL: https://www.who.int/ru/news/item/09-12-2020-who-reveals-leading-causes-of-death-and-disability-worldwide-2000-2019

⁴ National Institute for Health and Care Excellence. Recent-onset chest pain of suspected cardiac origin: assessment and diagnosis. URL: https:///www.nice.org.uk/guidance/cg95

⁵ Менопауза и климактерическое состояние у женщины. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/117_2