ВВЕДЕНИЕ
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это синдром, формирующийся у женщин до 40 лет, который включает в себя олиго/аменорею при регулярном менструальном цикле в прошлом, уровень фолликулостимулирующего гормона выше 25 МЕ/л и наличие менопаузальных симптомов[1]. Дефицит половых гормонов, развивающийся у женщин молодого возраста, напрямую связан с негативными проявлениями и отдаленными последствиями для их здоровья.
Объединенные одним патофизиологическим механизмом вазомоторные симптомы (приливы жара, потливость, ознобы), вульвовагинальная атрофия, сексуальные и психоэмоциональные расстройства, когнитивные и метаболические нарушения, а также снижение минеральной плотности кости (МПК) определяют необходимость назначения длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) данной категории пациенток[1, 2].
Данный описательный обзор касается современных взглядов на патогенез осложнений и отдаленных последних дефицита половых гормонов среди пациенток с ПНЯ, а также возможностей и стратегий ЗГТ для их лечения и профилактики.
БЕСПЛОДИЕ У ЖЕНЩИН С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЯИЧНИКОВ
Бесплодие — одно из самых серьёзных и травмирующих последствий ПНЯ[2]. Согласно данным литературы, единичные овуляторные циклы могут встречаться у женщин с ПНЯ с частотой до 25%, и от 5% до 10% пациенток могут забеременеть и в последующем родить ребенка[3]. Большинство случаев спонтанных беременностей при этом регистрируются в течение 1 года после постановки диагноза[4].
Бесплодие при ПНЯ обусловлено генетическими, токсическими, аутоиммунными и другими факторами. Для ПНЯ характерны редукция количества примордиальных фолликулов на разных этапах развития девочки, повышенный темп истощения фолликулярного пула, неспособность фолликулов к созреванию, а также преждевременная их лютеинизация. Единой конечной точкой для этих событий является снижение количества и качества ооцитов в яичниках[5].
ЗГТ, используемая для лечения симптомов дефицита половых гормонов, способна повлиять на ряд параметров, связанных с качеством ооцитов и, в теории, улучшить их овуляторный потенциал за счет снижения уровня гонадотропинов. Подавление уровня лютеинизирующего гормона может препятствовать преждевременной лютеинизации фолликулов, а снижение уровня фолликулостимулирующего гормона — улучшать чувствительность собственных рецепторов гранулезных клеток. Вместе с тем рандомизированные клинические испытания, оценивающие эти эффекты ЗГТ, не дают результатов достоверно лучших показателей овуляции, увеличивающихся случаев беременности и живорождения в когорте женщин с ПНЯ[6].
Европейское общество по вопросам репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) заявило, что нет доказанных способов улучшить параметры оставшегося овариального резерва у пациенток с ПНЯ, и большинству из них рекомендуется вступить в программу вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорских яйцеклеток[1, 6].
Такие методики, как внутрияичниковое введение богатой тромбоцитами плазмы, аутологичная трансплантация стволовых клеток, активация фолликулярного роста по технологии In Vitro Activation, хотя и имеют некоторые успехи, пока остаются экспериментальными[7–9]. Тем не менее масштаб текущих исследований и их результаты подают большие надежды как для пациентов, так и для клиницистов. В ожидании эффективного средства решения проблемы репродукции для женщин с ПНЯ назначение адекватных доз и своевременное начало ЗГТ в настоящее время должны быть приоритетными, в том числе на этапе подготовки к реализации репродуктивной функции.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Многочисленные исследования продемонстрировали связь между увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и менопаузой. Повышение базального уровня фолликулостимулирующего гормона выше 7 МЕ/л уже связано с неблагоприятным изменением маркеров сердечно-сосудистого риска[10]. Менопауза включена в Фрамингемскую шкалу оценки сердечно-сосудистых рисков у женщин, разработанную на основании обширного эпидемиологического исследования, проводившегося в США в течение 12 лет[11].
Показатели сердечно-сосудистого риска отличаются среди женщин с ПНЯ (а также ранней менопаузой) и естественной менопаузой. Это подтверждается результатами метаанализа 2016 г., где было показано, что женщины с менопаузой, наступившей до 45 лет, имеют более высокие риски ишемической болезни сердца (ИБС), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности в сравнении с теми женщинами, менопауза которых приходилась на возраст 50 лет и старше[12]. А. Podfigurna и соавт. заключили, что риски смерти от ИБС среди пациенток с ПНЯ увеличены примерно на 80% по сравнению с теми, у кого менопауза наступила в 49–55 лет[13]. Риск сердечной недостаточности, как было показано, увеличивается на 66% у женщин с менопаузой, наступившей до 45 лет[14].
По данным крупнейшего исследования, где анализировались данные более чем 300 тыс. участниц, риск сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС или инсульта) был выше в группе с ПНЯ по сравнению с группой с естественной менопаузой (возраст 50–51 год) (ОР 1,55; 95% ДИ 1,38–1,73; p < 0,0001). Прослеживалась почти линейная зависимость сердечно-сосудистого риска от возраста наступления менопаузы: каждый год более раннего наступления менопаузы был связан с повышением риска ССЗ на 3%[14].
Известно, что метаболические нарушения (в частности, висцеральное ожирение) являются одним из факторов риска ССЗ. Дефицит эстрогенов у пациенток с ПНЯ ассоциирован с развитием висцерального ожирения, жирового гепатоза, инсулинорезистентности и повышением риска развития сахарного диабета 2 типа[15].
Исследований по сравнению эффектов различных схем и дозировок ЗГТ и их влияния на сердечно-сосудистые риски и метаболическое здоровье у женщин с ПНЯ немного. В одном из таких исследований было показано, что стратегии физиологической замены половых гормонов (трансдермальный эстрадиол 50 мкг/сут с постепенным повышением дозы до 150 мкг/сут и вагинальный прогестерон в циклическом режиме) превосходят стандартные схемы терапии комбинированными оральными контрацептивами (пероральный препарат, содержащий этинилэстрадиол и норэтистерон) в отношении снижения систолического и диастолического артериального давления, улучшения функции почек и снижения активности ренин-антиотензиновой системы в течение 12 мес наблюдения[16].
Существенное значение для эффектов ЗГТ на сердечно-сосудистую систему имеют доза, состав и пути введения компонентов препарата. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что назначение ЗГТ молодым женщинам с ПНЯ в дозировках, превышающих стандартные, может быть оправданным, поскольку эффект эстрогена на параметры сердечно-сосудистого здоровья является дозозависимым[16, 17].
Гестаген в составе ЗГТ может как потенцировать защитные свойства эстрогенов (например, микронизированный прогестерон, имеющий вазодилатирующий эффект), так и почти полностью нивелировать их (например, медроксипрогестерон, обладающий вазоконстрикторными эффектами и неблагоприятным воздействием на уровни липидов в крови)[18]. Что касается пути доставки лекарственного вещества, то трансдермальные формы эстрогенов имеют больше преимуществ для терапии женщин с ПНЯ ввиду их минимального протромботического эффекта[2]. Время начала ЗГТ после прекращения менструации может иметь решающее значение, поскольку положительные эффекты эстрогенов на сосудистую стенку реализуются в отсутствие атеросклероза или при наличии его начальных проявлений[19].
Учитывая кардиопротективные возможности ЗГТ, можно предположить, что данная терапия у женщин с ПНЯ могла бы служить первичной профилактикой ССЗ[20]. Однако в настоящее время недостаточно данных, позволяющих рекомендовать ЗГТ с единственной целью предотвратить ССЗ. Вместе с тем раннее начало ЗГТ в «физиологических» дозах, а также модификация образа жизни, отказ от вредных привычек, контроль артериального давления, уровня гликемии и липидного профиля могут играть первостепенную роль для долгосрочного сердечно-сосудистого здоровья у пациенток с ПНЯ[21].
СНИЖЕНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ
ПНЯ была признана вторым по важности заболеванием, последствиями которого является повышенный риск развития остеопороза и переломов[22]. Распространённость остеопороза среди женщин с ПНЯ, по разным данным, варьирует от 8 до 27%[23, 24]. В работе V.B. Popat и соавт. продемонстрировано, что женщины с ПНЯ имеют значимо более низкие средние значения МПК, чем здоровые сверстницы с регулярными менструациями (0,94 (0,12) против 1,00 (0,10) г/см2; p = 0,01)[25]. Результаты национального проспективного когортного исследования в Австралии показали, что по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила своевременно, женщины с ПНЯ имели значительно более низкую МПК и более высокие риски остеопороза (ОШ 2,54; 95% ДИ 1,63–3,96)[24].
Механизмы развития остеопороза при ПНЯ включают повышенную резорбцию костной ткани, связанную с дефицитом эстрогенов, недостаточное накопление пиковой костной массы при раннем дебюте заболевания, низкий индекс массы тела, а также различные сопутствующие состояния[2, 26]. Дополнительным фактором снижения МПК при ПНЯ считают задержку в постановке диагноза, с которой сталкиваются до 50% пациенток[6].
Мощное влияние эстрогенов (наряду с андрогенами) на метаболизм костной ткани (регуляция выработки факторов роста, образование и апоптоз остеобластов и остеокластов, влияние на продолжительность жизни остеоцитов, эпифизарное закрытие кости и пр.[27]) обусловливает положительный потенциал ЗГТ в отношении коррекции недостатка костной массы. Систематические обзоры работ, посвященных изучению эффектов ЗГТ на МПК, показали поддержание и в некоторых случаях прирост костной ткани у женщин, принимавших ЗГТ, в сравнении с группой плацебо[28, 29]. Однако различная этиология ПНЯ и виды ЗГТ в проанализированных исследованиях не позволяют сформировать единые рекомендации на основании полученных результатов.
Руководящие документы мировых научных сообществ выражают единое мнение относительно целесообразности раннего старта и длительной (до возраста естественной менопаузы) ЗГТ при ПНЯ[2]. Тем временем среди ученых еще не достигнут консенсус по вопросам оптимальной дозы ЗГТ для поддержания здоровья костной системы. В этом контексте интересными являются результаты исследования, в котором у пациенток с синдромом Тернера не снижалась частота остеопоротических переломов, несмотря на длительную замену половых гормонов со стандартными дозировками в сравнении с контрольной группой[30]. В другом долгосрочном исследовании с оценкой МПК каждые 2 года наблюдения у пациенток с ПНЯ, принимающих ЗГТ, были получены схожие данные. В течение 8 лет на фоне ЗГТ у этих женщин стабильно сохранялось значение МПК, зарегистрированное в начале исследования, а также не было снижения доли женщин, у которых по данным обследования выявлялись остеопения или остеопороз[31]. Следует отметить, что участницы принимали различные дозы эстрогенов в составе ЗГТ. Часть женщин использовали низкие дозы эстрогенов (1 мг 17 β -эстрадиола), а часть — стандартные дозы (2 мг 17β-эстрадиола или 0,625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов в сутки + прогестины в циклическом режиме), что является важным ограничением данного исследования. Авторы делают выводы о необходимости пересмотра терапевтических подходов с возможностью увеличения дозы ЗГТ для сохранения здоровья костей и профилактики переломов у пациенток с ПНЯ.
Сходные мнения о целесообразности назначения более высоких доз ЗГТ, чем женщинам в постменопаузе, при анализе литературы встречаются все чаще. Активно обсуждается и возможность терапии препаратами андрогенов[32, 33], однако отсутствие четких референсных значений для определения андрогенного профиля у женщин, небольшое количество пациенток с ПНЯ в популяции делают затруднительным проведение подобных исследований[34].
ПСИХОСЕКСУАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ГЕНИТОУРИНАРНЫЙ МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
ПНЯ — это диагноз, который существенным образом отражается на психосексуальном здоровье[2]. Дефицит эстрогенов в молодом возрасте приводит к нарушению центральных и периферических компонентов сексуальной реакции, гипоактивному расстройству сексуального желания, а также развитию вульвовагинальной атрофии/генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС)[35]. Более низкий, чем у здоровых сверстниц, уровень андрогенов, хотя и не является самостоятельной причиной сексуальной дисфункции, однако усугубляет такие симптомы, как слабое сексуальное возбуждение, уменьшение количества естественной вагинальной смазки и диспареуния у пациенток с ПНЯ[36]. У женщины с ПНЯ в 2,8 раза выше риски сексуальной дисфункции (любых ее проявлений), чем у женщин с сохраненным ритмом менструации[37].
Сексуальная дисфункция является одной из важнейших причин психоэмоциональных нарушений у женщин с ПНЯ. После постановки диагноза у пациенток данной группы также наблюдаются высокая частота депрессии, низкий уровень удовлетворённости жизни, формируется низкая самооценка и неуверенность в себе[38, 39].
Показатели психического благополучия, эмоционального состояния и жизненной активности у женщин с ПНЯ ниже, чем у женщин с естественной менопаузой[40]. В исследовании качества жизни пациенток с ПНЯ, проведённом на базе НМИЦ АГП им В.И. Кулакова, пациентки основной группы имели в 1,6 раза (на 37%) более низкие оценки по шкале «Жизненная активность», в 1,4 раза (на 30%) более низкие оценки по шкале «Функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием», и в 1,3 раза (23%) более низкие оценки по шкале оценки психического здоровья, чем у здоровых сверстниц из группы контроля[41]. Следует подчеркнуть, что данные результаты у женщин с ПНЯ были зарегистрированы, несмотря на принимаемую ими ЗГТ.
ГУМС, проявлениями которого являются сухость, зуд, жжение во влагалище, диспареуния, нарушения мочеиспускания, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и ряд других симптомов, развивается у женщин с ПНЯ на фоне дефицита половых гормонов[42].
Симптомы ГУМС и сексуальных нарушений входят в показания к назначению ЗГТ женщинам с естественной менопаузой, при этом с преимущественным использованием локальных форм[1, 43]. Женщинам с ПНЯ, столкнувшимся с дефицитом половых гормонов еще в молодом возрасте и имеющим повышенные риски отдаленных негативных последствий, вероятно, целесообразно рассматривать системную ЗГТ как терапию первой линии с возможностью добавления к ней местных гормональных и негормональных препаратов.
C.L. Bonetti-Pinto и соавт. показали, что стандартная ЗГТ (2 мг 17β-эстрадиола или 0,625 мг конъюгированных эстрогенов + прогестины в циклическом режиме) у женщин с ПНЯ достаточна для восстановления и дальнейшего поддержания нормального состояния клеток эпителия, микрофлоры и кислотности влагалища. Однако значение индекса вагинального здоровья было выше в контрольной группе здоровых женщин, что, возможно, свидетельствует о недостаточно адекватной дозе ЗГТ для молодых женщин с ПНЯ[44].
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Связь между длительным гипоэстрогенным состоянием и когнитивными нарушениями была впервые описана W.A. Rocca и соавт. на основании проведенного ими исследования процессов старения после овариоэктомии[45]. Проанализировав данные более чем 3000 участниц, ученые выявили, что женщины, перенесшие овариоэктомию до среднего возраста естественной менопаузы, имели более высокие риски когнитивных нарушений и деменции по сравнению с контрольной группой (ОР 1,46; 95% ДИ 1,13–1,90; p < 0,0001). Последующие исследования подтвердили данные выводы: более ранний возраст менопаузы был связан со снижением познавательной способности (p = 0,0007), эпизодической и семантической памяти (p = 0,0003; p = 0,002) и повышением риска развития болезни Альцгеймера (p = 0,038)[46]. По мнению исследователей, своевременный старт ЗГТ благоприятно влияет на когнитивное здоровье пациенток с ПНЯ и обладает профилактическим потенциалом в отношении болезни Альцгеймера[2].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Учитывая разнообразие симптомов, многофакторность заболевания и повышенные риски негативных отдаленных последствий, женщинам с ПНЯ необходим междисциплинарный подход в лечении и профилактике осложнений, связанных с дефицитом эстрогенов. Новые стратегии в ведении данных пациенток могут включать стратифицированное назначение ЗГТ с выбором адекватных состава и дозы терапии, возможность назначения андрогенов и динамическое наблюдение различными специалистами (гинекологами, эндокринологами, терапевтами, кардиологами). Необходимо уделить особое внимание разработке индивидуальных и в то же время интегрированных подходов в лечении данной нозологии.
Поступила: 14.06.2023
Принята к публикации: 09.08.2023
