ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой патологией и лидируют по показателям инвалидизации и смертности населения. При этом среди ССЗ наиболее широко встречается ишемическая болезнь сердца1.
Доказано, что для профилактики острых сердечно-сосудистых событий и летальных исходов на фоне ишемической болезни сердца эффективно длительное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в кардиопротективных дозах2. Эффективность АСК подтверждена многочисленными исследованиями[1], и на сегодняшний день она является «золотым стандартом» профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Применение АСК как антиагреганта включено в рекомендации профессиональных сообществ кардиологов, неврологов и врачей других специальностей (в частности, Американской коллегии кардиологов, Американской кардиологической ассоциации, Европейского общества по артериальной гипертонии, Американской диабетологической ассоциации, Европейского общества кардиологов, Американской коллегии торакальных хирургов, Российского кардиологического общества). Однако клинической проблемой являются побочные эффекты, возникающие на фоне неопределенно долгого приема АСК, в первую очередь эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения[2].
Патогенез поражений слизистой оболочки ЖКТ при приеме АСК до конца не изучен. Главным механизмом их возникновения считается блокирование конституционального фермента циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1). ЦОГ-1 отвечает за выработку защитных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, которые, в свою очередь, стимулируют выработку слизи, поддерживают нормальную микроциркуляцию, нейтрализуют действие пепсина, желчных кислот и соляной кислоты.
Кроме того, АСК оказывает прямое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка и кишечника, проявляющееся во время всасывания: происходит обратная диффузия ионов водорода, проникновение натрия и инфекционных агентов в подслизистый слой ЖКТ, а также местное подавление выработки простагландинов[3].
Изучается также третий, иммунологический механизм неблагоприятного влияния АСК на слизистую оболочку ЖКТ. Блокируя фермент ЦОГ-1, АСК переключает метаболический путь арахидоновой кислоты с простагландинового на липоксигеназный. При этом повышается выработка провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6. По некоторым данным, на патогенез ульцерогенеза может влиять взаимодействие и каскадная активация этих цитокинов3.
На сегодняшний день ведется активный поиск путей защиты слизистой оболочки ЖКТ от негативного воздействия АСК и других НПВП. Чаще всего для профилактики аспирининдуцированных гастроэнтеропатий (АиГЭП) используются различные блокаторы желудочной секреции[4].
В лечении любых эрозивных и язвенных поражений желудка и кишечника, включающих НПВП-гастропатии, лидирующие позиции в настоящий момент занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП)[4]. ИПП признаны наиболее эффективными препаратами в лечении поражений ЖКТ, ассоциированных с НПВП. Однако положительный эффект ИПП при индуцированных НПВП энтероколопатиях вызывает дискуссию. Клинические исследования не подтвердили их эффективность в отношении данной патологии[5].
Перспективным направлением профилактики и лечения НПВП-гастроэнтеропатий является применение лекарственных средств, стимулирующих выработку эндогенных простагландинов. Например, ребамипид обладает весьма многоплановым фармакологическим влиянием, определяющим его эффективность в качестве гастро- и энтеропротектора. Наиболее ценным свойством этого препарата является стимуляция выработки эндогенных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ[6]. Ребамипид повышает образование макромолекулярного гликопротеинового комплекса (обусловливающего защитные свойства поверхностной слизи), связывает активные формы кислорода и тормозит перекисное окисление липидов, стимулирует экспрессию факторов роста[7]. Кроме того, имеются единичные зарубежные исследования, свидетельствующие о том, что препарат уменьшает воспалительную реакцию, связанную с повышенной выработкой провоспалительных цитокинов[8].
Цель исследования: оценить эффективность ребамипида в лечении аспирининдуцированных гастроэнтеропатий у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (ХИБС).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование одобрено локальным этическим комитетом Нижегородской государственной медицинской академии Минздрава России (протокол № 10 от 25.12.2017) и проведено на базе кардиологического и гастроэнтерологического отделений Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко в период с 2017 по 2019 год.
В него включались лица с подтвержденным диагнозом ХИБС, получавшие терапию АСК не менее 12 месяцев и подписавшие информированное согласие на участие. Диагноз ХИБС подтверждался с помощью клинико-инструментальных методов: всем пациентам были проведены электрокардиограмма, холтеровское мониторирование, эхокардиография и селективная коронарография. Не включались курящие, больные с язвенным анамнезом, тяжелой соматической патологией, тяжелым ожирением, а также пациенты, получавшие двойную антиагрегантную терапию, сопутствующую терапию НПВП, лечение антикоагулянтами, глюкокортикостероидами и цитостатиками.
На первом этапе в исследование вошли 340 больных ХИБС. Всем им проводили фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС) и быстрый уреазный тест с целью диагностики инфекции Helicobacter pylori (H. p.). Наличие эндоскопических признаков эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ и отсутствие инфекции H. p. указывали на АиГЭП.
В дальнейшем отобранных пациентов с ХИБС и АиГЭП методом рандомизации разделили на две группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности ХИБС и продолжительности терапии АСК. В основной группе (n = 26) для лечения АиГЭП назначали пантопразол и стимулятор выработки эндогенных простагландинов ребамипид в суточной дозе 300 мг, в группе сравнения (n = 25) применяли только пантопразол в суточной дозе 40 мг. Лечение и наблюдение продолжались в течение двух месяцев.
По окончании терапии больным обеих исследуемых групп проводили контрольную ФЭГДС. У всех пациентов с ХИБС и АиГЭП до начала лечения и после его завершения определяли уровень простагландина Е2 (ПГЕ2) в сыворотке венозной крови (иммуноферментным методом с использованием наборов RID Systems, Inc., США) и концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 (иммуноферментным методом с использованием наборов компании «Вектор-Бест», Россия). Группу контроля составили 26 больных ХИБС, у которых отсутствовали патологические изменения слизистой оболочки ЖКТ.
Статистическая обработка данных выполнена в программе Statistica 10.0. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. Проверка распределения на нормальность проводилась с применением критериев Колмогорова — Смирнова и Шапиро — Уилка. Количественные признаки сравнивались при помощи знакового рангового теста Вилкоксона, U-критерия Манна — Уитни и t-критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При обследовании 340 больных ХИБС у 51 пациента (15,0%) были выявлены АиГЭП. Среди пациентов с АиГЭП преобладали лица мужского пола: мужчин было 58,8% (n = 30), женщин — 41,2% (n = 21).
Эндоскопическая характеристика АиГЭП: в 43,1% случаев обнаружены эрозии тела и антрума желудка, в 21,6% — эрозии двенадцатиперстной кишки (ДПК), в 15,7% случаев установлено одновременное наличие эрозий желудка и ДПК, у 11,8% пациентов констатирована геморрагическая гастропатия и у 7,8% — язвенная болезнь желудка и/или ДПК.
Через два месяца терапии при применении только пантопразола у 6 из 25 пациентов (24,0%) оставались эндоскопические признаки АиГЭП, а при лечении пантопразолом с ребамипидом у всех пациентов определялась слизистая оболочка без патологических изменений.
Согласно использовавшейся методике, в норме содержание ПГЕ2 сыворотки крови составляло 409 пг/мл, ФНО-α — 0,5 пг/мл, ИЛ-1β — 1,6 пг/мл, ИЛ-6 — 2,0 пг/мл. У пациентов с ХИБС без признаков эрозивно-язвенных поражений ЖКТ данные лабораторные показатели практически не отличались от нормальных значений. У больных ХИБС с АиГЭП до начала терапии уровень ПГЕ2 был значительно снижен, а содержание провоспалительных цитокинов повышено (табл. 1).
Таблица 1. Значения ПГЕ2 и провоспалительных цитокинов у больных ХИБС с АиГЭП и в группе контроля (до начала терапии), пг/мл
Примечания. * Пациенты с ХИБС без АиГЭП.
В таблицах 1, 2: АиГЭП — аспирининдуцированные гастроэнтеропатии; ПГЕ2 — простагландин Е2; ХИБС — хроническая ишемическая болезнь сердца.
В результате лечения пациентов с ХИБС и АиГЭП, проводившегося только с помощью ИПП (группа сравнения), была получена положительная динамика лабораторных показателей, однако различия с данными до начала терапии не достигали статистической значимости. В основной группе, где к лечению был добавлен ребамипид, лабораторные показатели принимали практически нормальные значения (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей ПГЕ2 и провоспалительных цитокинов у больных ХИБС с АиГЭП в ходе лечения, пг/мл
Примечание. ИПП — ингибитор протонной помпы.
Стоит отметить, что среди пациентов с ХИБС и АиГЭП только 18 (35,3%) больных до начала лечения предъявляли какие-либо гастроэнтерологические жалобы. После лечения в обеих группах жалобы со стороны ЖКТ отсутствовали.
ОБСУЖДЕНИЕ
В представленном исследовании у 15,0% больных ХИБС, длительно получавших АСК, были выявлены эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, не связанные с инфекцией H. p., которые были расценены как АиГЭП. Встречающиеся в литературе исследования в основном посвящены изучению НПВП-гастроэнтеропатий в целом. Показано, что на фоне регулярной терапии НПВП поражения ЖКТ выявляются в 15–40% случаев4. Исследований, посвященных только АиГЭП, до настоящего времени описано недостаточно. По имеющимся сведениям, по частоте они не уступают другим НПВП-гастроэнтеропатиям[9].
В ходе работы среди нозологических форм АиГЭП чаще всего встречались поражения желудка. По данным литературы, преобладание именно таких форм АиГЭП является характерной особенностью НПВП-гастроэнтеропатий[10].
По нашим наблюдениям, 64,7% пациентов с АиГЭП не предъявляли жалоб со стороны ЖКТ. Некоторые авторы объясняют отсутствие гастроэнтерологической симптоматики при терапии АСК и другими НПВП формированием более высоких сенсорных порогов, связанных с основным заболеванием, и наличием противовоспалительного и обезболивающего эффекта у данного класса лекарственных средств[11]. Кроме того, замечен дисбаланс между жалобами и выраженностью эндоскопической картины: часто у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ отсутствует какая-либо симптоматика и, напротив, у больных, предъявляющих жалобы на диспепсию и боли в эпигастрии, при ФЭГДС не выявляются патологические изменения слизистой оболочки[12]. Это подтверждает сложность диагностики НПВП-гастропатий. Между тем осложнения в виде желудочно-кишечных кровотечений чаще встречаются при имеющемся эрозивно-язвенном поражении слизистой оболочки ЖКТ, что показывает важность раннего выявления и лечения такой патологии[13].
Главным механизмом повреждающего действия АСК на слизистую оболочку ЖКТ является снижение выработки защитных простагландинов вследствие блокирования фермента ЦОГ-1. Однако в целом патогенез поражений слизистой оболочки ЖКТ под влиянием АСК до конца не изучен. Известно, что, помимо блокирования выработки простагландинов, АСК изменяет метаболический путь арахидоновой кислоты, переключая его с простагландинового на липоксигеназный. Под действием липоксигеназы происходит стимуляция NF-каппа-В, в результате повышается выработка провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), которые, в свою очередь, токсически воздействуют на слизистую оболочку ЖКТ[13].
На основе данных настоящего исследования можно констатировать, что повышение уровня провоспалительных цитокинов играет роль в развитии АиГЭП у пациентов с ХИБС. А терапия АиГЭП с использованием ребамипида в комплексе с ИПП является патогенетически оправданной и более эффективной, чем лечение только ИПП.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сердечно-сосудистая смертность в России в значительной степени обусловлена ишемической болезнью сердца. Для профилактики сердечно-сосудистых событий на фоне хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) на сегодняшний день необходим длительный прием ацетилсалициловой кислоты (АСК), однако при этом нередко возникают аспирининдуцированные гастроэнтеропатии (АиГЭП). В настоящем исследовании АиГЭП у пациентов с ХИБС выявлены в 15,0% случаев. В их структуре превалировали эрозивные процессы тела и антрума желудка, тогда как язвенные дефекты слизистой оболочки ЖКТ встречались реже. В большинстве случаев пациенты с АиГЭП не предъявляли жалоб со стороны ЖКТ.
По данным исследования, у пациентов с ХИБС и АиГЭП снижается уровень простагландина Е2 и повышаются показатели провоспалительных цитокинов сыворотки крови. По всей видимости, это может играть роль в развитии поражений слизистой оболочки ЖКТ на фоне приема АСК.
Стимулятор выработки эндогенных простагландинов ребамипид в комплексной терапии с ингибитором протонной помпы показал хорошую эффективность при лечении АиГЭП у больных ХИБС.
Поступила: 19.12.2022
Принята к публикации: 27.02.2023
________
1 Карпов Ю.А., Барбараш О.Л., Бощенко А.А., Кашталап В.В. и др. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению стабильной ишемической болезни сердца (2020–2021). Евразийский Кардиологический Журнал. 2021;3:54–93. DOI: 10.38109/2225-1685-2021-3-54-93
2 Там же.
3 Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И. и др.; Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил. 1):1–29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29
4 Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И. и др.; Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации.
